乙醛脫氫酶2在射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭中影響作用的研究進(jìn)展

李萍 吳勇軍(通信作者)

421001南華大學(xué)1，湖南衡陽

411101南華大學(xué)附屬湘潭醫(yī)院2，湖南湘潭

心力衰竭是所有心臟疾病的末期階段，臨床表現(xiàn)為心室充盈或射血能力受損。根據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)情況，心力衰竭可分為射血分?jǐn)?shù)(EF)降低心力衰竭(HFrEF，EF＜40%)、射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭(HFmrEF，40%≤EF≤49%)和保留射血分?jǐn)?shù)心力衰竭(HFpEF，EF≥50%)，HFpEF 約占總心力衰竭的50%。目前心力衰竭的藥物治療在不斷更新，但對HFpEF 患者治療效果不明顯。乙醛脫氫酶2(ALDH2)主要參與乙醇代謝，同時(shí)具有還原酶活性和酯酶活性，能夠清除內(nèi)源性毒性醛類物質(zhì)。ALDH2 基因具有單核苷酸多態(tài)性，ALDH2 Glu504Lys(Rs671)基因多態(tài)性已被證實(shí)與亞洲人群中冠心病、高血壓、心律失常發(fā)病密切相關(guān)，越來越多的證據(jù)支持其在心力衰竭中的潛在作用。在HFpEF 多種合并證共同作用下，ALDH2 參與HFpEF 的發(fā)生、發(fā)展，并影響其預(yù)后。越來越多的關(guān)于ADLH2 對HFpEF 發(fā)病機(jī)制影響的研究證明其可能成為心力衰竭的治療靶點(diǎn)。本文主要就ALDH2 在HFpEF 中影響作用的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

ALDH2基因多態(tài)性參與HFpEF的發(fā)生、發(fā)展

HFpEF 是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)綜合征，高血壓、冠心病、心律失常等合并證是導(dǎo)致HFpEF的原因[1]。

ALDH2 基因多態(tài)性與冠心?。汗谛牟∈荋FpEF患者常見的病因之一，根據(jù)一項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果，HFpEF患者中冠心病的患病率最高[1]。長期慢性缺血可使心肌細(xì)胞受損致心肌冬眠和心肌重塑，從而引起心肌收縮和舒張功能不全，早期以舒張功能不全為主。楊美艷等[2]的研究表明，ALDH2 基因型多態(tài)性與早發(fā)冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度密切相關(guān),ALDH2 基因突變型患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度更重。MY 等[3]通過對248 例冠心病患者臨床研究，發(fā)現(xiàn)突變型ALDH2 基因型是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ALDH2 基因多態(tài)性與動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈狹窄程度密切相關(guān)，同時(shí)利用動(dòng)脈粥樣硬化的體外模型，證明了ALDH2 激活劑Alda-1 可顯著減輕血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激和凋亡，這可能有助于抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。

ALDH2 基因多態(tài)性與高血壓：HFpEF 患者中，高血壓患病率＞50%，長期的血壓高導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)改變，心室肌順應(yīng)性減退及充盈障礙，逐漸出現(xiàn)左室舒張功能障礙及最后出現(xiàn)收縮功能障礙。Yinyin Wu等[4]的病例對照研究和Meta 分析結(jié)果表明，ALDH2 rs671基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓病(EH)易感性顯著相關(guān)。此外，按性別細(xì)分的結(jié)果表明，ALDH2 rs671 多態(tài)性與EH 之間存在男性特有的關(guān)聯(lián)。最近Xiao-Fei Mei等[5]的研究表明，ALDH2 rs671 G＞A 多態(tài)性可降低EH 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，且rs671 突變與EH 風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)在男性組中明顯高于女性組，可能與雌激素通過增加磷酸化和ALDH2 活性，可以解毒更多活性氧(ROS)產(chǎn)生的醛加合物。

ALDH2 基因多態(tài)性與房顫：房顫是心力衰竭的常見病因，可引起左心房容積及壓力增加、肺循環(huán)壓力增大，房顫的發(fā)生使心房喪失有效收縮功能，可使心排血量減少25%左右，最終導(dǎo)致左心房功能明顯降低。左心房功能障礙是HFpEF 患者因心力衰竭再住院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Yu-Feng Hu 等[6]采用多種方法評估了ALDH2*2 突變對房顫易感性的影響，結(jié)果表明，ALDH2*2 雜合突變小鼠與野生型小鼠相比，房顫發(fā)生率增加。Lung-An Hsu 等[7]的研究中可見ALDH2 激動(dòng)劑Alda-1 可降低心房中轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)的表達(dá)和膠原沉積，降低房顫誘導(dǎo)率。ALDH2 缺乏可能通過4-HNE 的積累和增加ROS 的產(chǎn)生增加快速性心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)。

ALDH2在HFpEF發(fā)病機(jī)制中的影響

左心室舒張期心肌主動(dòng)脈松弛能力受損和心肌順應(yīng)性降低是HFpEF 的主要原因，繼而出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和細(xì)胞改變，包括心肌細(xì)胞肥厚、纖維化和炎癥反應(yīng)，逐漸導(dǎo)致左心室舒張異常[8]。

心肌細(xì)胞肥厚：研究表明，在心肌梗死、冠心病和高血壓等引起的心臟重構(gòu)中，ALDH2 通過抑制心肌細(xì)胞肥厚發(fā)揮改善心臟重構(gòu)的作用[9]。近期研究結(jié)果表明，Alpha-lipoic acid 可顯著降低橫斷性主動(dòng)脈縮窄誘導(dǎo)的野生型小鼠左心室肥厚和功能障礙的程度，而ALDH2 基因敲除小鼠則沒有改變，說明ALDH2在心肌肥厚中發(fā)揮作用[10]。在Endong Ji等[11]的研究中，HSF1 是ALDH2 的上游調(diào)節(jié)因子，PKC 是其中的一個(gè)調(diào)節(jié)因子，HSF1通過PKC 上調(diào)ALDH2活性對壓力刺激引起的心肌肥厚損傷起到保護(hù)作用。

心肌纖維化：心臟纖維化是心力衰竭患者的共同病理特征。近期的研究發(fā)現(xiàn)，低濃度的乙醇激活A(yù)LDH2 后可減輕糖尿病所致的心肌損傷及纖維化，其機(jī)制可能與其調(diào)節(jié)雙孔鉀離子通道TASK-1 蛋白表達(dá)和TASK-1 電流有關(guān)[12]。激活A(yù)LDH2 酶活性通過TGF-β1/Smad 信號通路抑制心肌成纖維細(xì)胞分化，可緩解心肌纖維化。在ALDH2 缺乏對橫斷性主動(dòng)脈縮窄誘導(dǎo)的壓力超負(fù)荷小鼠心肌纖維化的影響研究中，證實(shí)了ALDH2 缺乏可促進(jìn)壓力超負(fù)荷小鼠BM-FPC 的心肌募集，這一過程可能與心肌纖維化增強(qiáng)有關(guān)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，激活A(yù)LDH2 可防止高糖誘導(dǎo)的原發(fā)性心肌細(xì)胞損傷模型發(fā)生纖維化、凋亡和壞死，其保護(hù)作用與抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)有關(guān)[13]。

炎癥反應(yīng)：促炎性共存疾病，如高血壓增加了氧化應(yīng)激，促進(jìn)了心肌肥厚和心肌僵硬度，而冠脈微血管炎癥導(dǎo)致了微血管功能障礙，降低了冠脈血流儲備。在Chun-Lei Xia 等[14]的研究中，促炎代謝基因ALDH2*2 變異與亞洲心血管病患者發(fā)生HFpEF 的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，研究結(jié)果支持全身炎癥增加是HFpEF 發(fā)生的主要機(jī)制之一。cGAS-STING 信號通路是巨噬細(xì)胞中參與DNA 損傷應(yīng)答的重要信號通路，在韓子琦[15]的研究中發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)ALDH2 活性可以抑制cGAS-STING 信號通路，從而減輕巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)。

線粒體功能障礙：線粒體是醛類物質(zhì)如4-羥基壬烯醛(4HNE)的主要來源，4HNE 可引起蛋白質(zhì)失活、DNA 損傷、線粒體損傷，甚至細(xì)胞死亡等，而ALDH2 對醛類物質(zhì)有很強(qiáng)的解毒能力，過表達(dá)或激活A(yù)LDH2 可減少4HNE，從而減輕線粒體的醛負(fù)荷。在最近的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，4HNE 減少冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞遷移，而ALDH2 可增強(qiáng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞遷移促進(jìn)冠脈血管生成，改善心肌缺血從而減緩心室重構(gòu)所致的心力衰竭[16]。慢性心力衰竭的心肌細(xì)胞通常會出現(xiàn)能量代謝障礙，造成心肌能量缺乏并且會促進(jìn)心室肌的重構(gòu)，衰竭心肌發(fā)生能量代謝紊亂的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是線粒體的功能障礙[17]。4-HNE是線粒體功能障礙的重要介質(zhì)，MAO-A 是兒茶酚胺代謝的副產(chǎn)物，在Yohan Santin[18]的研究中發(fā)現(xiàn)，MAO-A 來源的4-HNE促進(jìn)線粒體鈣超載導(dǎo)致線粒體能量衰竭和心室重構(gòu)，從而引起心力衰竭。

總結(jié)和展望

ALDH2 在急性或慢性氧化應(yīng)激下產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化衍生反應(yīng)醛的代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其與冠心病、高血壓、心律失常、糖尿病等疾病的發(fā)病率密切相關(guān)，上述疾病是HFpEF 的常見病因。同時(shí)ALDH2 在心力衰竭的病理生理中有重要作用，用于治療HFrEF 患者的心力衰竭藥物未能改善HFpEF 患者的預(yù)后。根據(jù)ALDH2 在HFpEF 發(fā)病機(jī)制中的作用需進(jìn)一步探索新的藥物，如ALDH2 激活劑。關(guān)于心力衰竭的治療，未來的研究應(yīng)該解決由血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶1 型受體阻滯劑)、β 受體阻滯劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑和中性內(nèi)肽酶抑制劑以及ALDH2 激動(dòng)劑組成的聯(lián)合治療是否會對血流動(dòng)力學(xué)、臨床病程和預(yù)后提供額外的影響。