潰瘍性結(jié)腸炎復(fù)發(fā)相關(guān)組織學(xué)研究進(jìn)展

賀 濤, 潘 鵬, 王秋野, 李 蕾, 邱世琳, 曲紅梅

(1. 濰坊醫(yī)學(xué)院, 山東 濰坊, 261000; 2. 濰坊醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科, 山東 濰坊, 261000)

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種慢性復(fù)發(fā)性的炎癥性腸病。目前, UC的診斷仍依據(jù)臨床表現(xiàn)及內(nèi)鏡檢查。組織學(xué)評估主要用于確定炎癥性腸病(IBD)的診斷和評估異型增生的發(fā)展。新證據(jù)表明，隨著生物學(xué)制劑的發(fā)展，組織學(xué)緩解(HR)成為UC治療的新前沿，越來越多的患者可以達(dá)到癥狀緩解和內(nèi)鏡下黏膜愈合的治療目標(biāo)。本文就HR 在UC治療中的進(jìn)展、評價體系和臨床意義進(jìn)行綜述，為探討UC的治療目標(biāo)提供依據(jù)。

1 UC組織學(xué)評估

目前，通過對臨床緩解UC患者腸道黏膜進(jìn)行連續(xù)活檢，一半以上的活檢組織學(xué)結(jié)果提示疾病處于活動期，而內(nèi)鏡下觀察從正常黏膜所取活檢組織中，37%仍顯示輕度至中度活動性[1]。此外，長期隨訪研究[2]也證實(shí)了絕大多數(shù)無癥狀患者黏膜中持續(xù)存在組織學(xué)異常。RILEY S A等[3]研究發(fā)現(xiàn)在臨床緩解和內(nèi)鏡緩解，但組織學(xué)活動的美沙拉嗪治療患者12個月的隨訪期內(nèi)，患者復(fù)發(fā)率顯著高于無組織學(xué)活動患者，證明了組織學(xué)活動對于疾病預(yù)后有不可忽視的作用。BITTON A等[4]對UC臨床緩解患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)基底漿細(xì)胞增多癥與臨床復(fù)發(fā)的風(fēng)險獨(dú)立相關(guān)。從臨床角度而言，將HR納入UC治療規(guī)范在未來是可行的。

2 UC組織學(xué)評分體系

近年來，不同的組織學(xué)評分系統(tǒng)被用來評估UC的疾病活動性。評估指標(biāo)理想情況下是可重復(fù)的，對疾病活動性變化有積極的臨床反應(yīng)，甚至能夠預(yù)測疾病的預(yù)后。因此，目前開發(fā)了幾種旨在評估UC患者疾病活動性的組織學(xué)評分系統(tǒng)，包括Nancy指數(shù)(NI)、Geboes評分(GS)和Robart組織病理學(xué)指數(shù)(RHI)[5]等。

GS根據(jù)7個特征，結(jié)構(gòu)改變、慢性炎癥浸潤、固有層中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞、上皮中性粒細(xì)胞、隱窩破壞和糜爛或潰瘍的不同等級，并依賴于6級分類系統(tǒng)，是UC中最常用的組織學(xué)指標(biāo)[6]。該評分系統(tǒng)已轉(zhuǎn)換為連續(xù)標(biāo)度，得到0～22的值[7]。RHI和NI是近年來開發(fā)，其中RHI范圍為0～33[8], NI由3個組織項(xiàng)目組成，定義了5個疾病活動級別[9]。事實(shí)上，研究人員至少已經(jīng)開發(fā)了17個新指數(shù)[10]。最先采用的GS，因其復(fù)雜程度多應(yīng)用于科研，相關(guān)研究[11]證實(shí)NI和GS之間存在一定程度的一致性，且NI具有較高的適用性，推薦使用NI來評估UC患者的組織學(xué)活動。簡單實(shí)用的組織學(xué)評分系統(tǒng)能夠有效監(jiān)測疾病活動，從而更好地結(jié)合臨床實(shí)際，達(dá)到更好的治療目的。

3 UC治療目標(biāo)

隨著研究的深入，治療方法不斷改進(jìn), UC治療要求不斷升級，已經(jīng)不再是簡單地改善臨床癥狀，而是轉(zhuǎn)向黏膜愈合，進(jìn)而要求組織學(xué)愈合。研究[12-13]表明，臨床癥狀緩解的患者通常仍有活動性疾病的內(nèi)鏡和組織學(xué)證據(jù)。此外，即便是黏膜愈合的UC患者，仍有1/4存在組織學(xué)活動[14]。2015年STRIDE共識強(qiáng)調(diào)臨床緩解及內(nèi)鏡愈合，患者除直腸出血消失、排便正常外, Mayo內(nèi)鏡評分≤1分, 即深度緩解[15]。HR是UC的治療目標(biāo)，內(nèi)鏡緩解的UC患者存在炎癥活動會增加并發(fā)癥風(fēng)險，若患者實(shí)現(xiàn)組織學(xué)愈合，可降低臨床復(fù)發(fā)、結(jié)腸切除和異型增生風(fēng)險，對改變UC患者遠(yuǎn)期病程，干預(yù)疾病進(jìn)展具有重要意義。HR逐漸成為衡量治療效果的標(biāo)準(zhǔn)。

4 HR在UC治療中的臨床意義

目前多數(shù)患者以控制癥狀為目標(biāo)，但自然進(jìn)程無法顯著緩解疾病[16]。研究[17-19]表明，正常腸黏膜中14%～40%有持續(xù)性的組織學(xué)炎癥。此外，約10%黏膜存在疾病活動的患者在活檢時沒有組織學(xué)活動[20]。LEMMENS B等[21]研究表明, 14%黏膜愈合患者活檢時顯微鏡下仍存在組織學(xué)炎癥。這些結(jié)果說明UC患者內(nèi)鏡下黏膜是正常的，但仍存在組織學(xué)活動，僅通過內(nèi)鏡判斷黏膜是否存在炎癥是不可靠的。LOBATN T等[22]前瞻性多中心研究中, 96例無癥狀內(nèi)鏡緩解患者中，有23%組織學(xué)活動患者1年后臨床復(fù)發(fā)，多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)活動性組織學(xué)病變是1年后臨床復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素。這說明組織學(xué)在檢測疾病活動性方面更敏感，組織學(xué)活動能夠更好地預(yù)測UC的臨床結(jié)局。其他病理學(xué)特征中，關(guān)于嗜酸性粒細(xì)胞對于UC臨床結(jié)局影響的研究較少。ALHMOUD T等[23]選取142例IBD患者結(jié)腸黏膜活檢并隨訪3年后發(fā)現(xiàn)，以中性粒細(xì)胞為主的炎癥患者有更高的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險，但結(jié)腸黏膜中富含嗜酸性粒細(xì)胞患者疾病發(fā)作和住院的風(fēng)險降低。這表明嗜酸性粒細(xì)胞可能減少了疾病發(fā)作和住院風(fēng)險，有必要進(jìn)行更大規(guī)模前瞻性研究來評估嗜酸性粒細(xì)胞與臨床結(jié)局的相關(guān)性。

盡管研究[24]表示UC在內(nèi)鏡、臨床和組織學(xué)評估方面存在差異，但都表明HR與較低的臨床復(fù)發(fā)率相關(guān)。疾病的組織學(xué)活動也與UC的不典型增生和結(jié)直腸癌的發(fā)生有關(guān)。同時，與臨床及內(nèi)鏡緩解相比，HR能更好地反映UC炎癥活動，預(yù)測疾病復(fù)發(fā)。

5 UC患者臨床癥狀、內(nèi)鏡與組織學(xué)之間的聯(lián)系

5.1 HR與UC臨床緩解及黏膜愈合的相關(guān)性

UC疾病活動性通常由臨床癥狀、內(nèi)鏡及生化指標(biāo)評估，然而這些指標(biāo)并不是完全相關(guān)聯(lián)的，持續(xù)性直腸出血和大便頻率增加在內(nèi)鏡緩解的患者中并不少見[25]。隨機(jī)對照試驗(yàn)[26]發(fā)現(xiàn)直腸出血患者內(nèi)鏡下經(jīng)常沒有結(jié)腸潰瘍，而在黏膜愈合(MH)存在的情況下，大便頻率通常仍然很高，即便在早期和持續(xù)的MH患者中，也有59%的患者報告大便頻率異常。事實(shí)證明，內(nèi)鏡下的表現(xiàn)與臨床癥狀相關(guān)程度低。

BRYANT R V等[27]對91例UC患者的臨床緩解、內(nèi)鏡緩解和HR之間的一致性進(jìn)行了評估，發(fā)現(xiàn)在HR組中，臨床緩解率為64%, 內(nèi)鏡緩解率為89%。內(nèi)鏡緩解組中，臨床緩解率為54%, 組織學(xué)緩解率為75%。這表明組織學(xué)是疾病活動性更敏感的衡量標(biāo)準(zhǔn)。

5.2 組織學(xué)愈合與糞便生物標(biāo)志物的相關(guān)性

糞便生物標(biāo)志物能夠有效區(qū)分UC患者黏膜愈合與輕度疾病活動性之間的差別，與內(nèi)鏡檢查結(jié)果有顯著相關(guān)性，可預(yù)測病情發(fā)展[28]。但即便是黏膜愈合的UC患者，仍然存在組織學(xué)活動[29]。研究[30]表明，選取185名臨床緩解患者接受內(nèi)鏡檢查并活檢，在腸道準(zhǔn)備前收集糞鈣衛(wèi)蛋白(FC), 并在結(jié)腸鏡檢查中進(jìn)行Mayo內(nèi)鏡評分、Geboes評分檢測。結(jié)果顯示, FC水平≥170 μg/g可預(yù)測UC內(nèi)鏡下疾病活動, FC水平≥135 μg/g可預(yù)測UC組織學(xué)疾病活動。在臨床實(shí)踐中，可以選擇較低的FC閾值，能夠更好地識別UC患者的內(nèi)鏡和組織學(xué)疾病活動。

雖然以上研究提示組織學(xué)與內(nèi)鏡或血清學(xué)指標(biāo)之間的相關(guān)性很弱，但證明了顯微鏡下的組織學(xué)活動確實(shí)能夠最有效地反映疾病活動性。

6 UC患者藥物與組織學(xué)的關(guān)系

6.1 UC生物制劑

目前，UC治療性藥物包括免疫調(diào)節(jié)劑、抗TNF阻滯劑、IL-12/IL-23阻滯劑、整合素拮抗劑、鞘氨醇-1-磷酸受體調(diào)節(jié)劑和Janus激酶(JAK)抑制劑[31]。與其他免疫相關(guān)疾病相比，關(guān)于不同藥物類別對UC患者HR誘導(dǎo)作用的研究是有限的，針對UC的研究主要集中在如何優(yōu)化現(xiàn)有藥物和治療策略方面。為患者選擇最正確的藥物，要求既能保證經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，又能取得理想的治療效果，以個性化、預(yù)測性為用藥標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到醫(yī)患雙方滿意的程度。因此，在大量隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)中直接比較現(xiàn)有的生物制劑和較新的IBD藥物療效已成為當(dāng)前IBD研究的熱點(diǎn)。

6.2 生物制劑及傳統(tǒng)藥物與組織學(xué)的相關(guān)性

現(xiàn)階段，臨床常規(guī)的診治方法采用5-ASA口服治療，然而一項(xiàng)針對380名初治UC患者進(jìn)行的隨機(jī)多中心研究[32]顯示，與每天1次的美沙拉嗪劑量相比，總劑量為3 g的UC患者每天分成3次1 g劑量的HR率更高。這說明5-ASA衍生物的給藥策略可能對組織學(xué)愈合有不同的影響。SHERLOCK M E等[33]研究表明, 117例輕中度UC患者接受口服布地奈德治療后，使用Riley評分評估(緩解定義為Riley評分<1分)組織學(xué)活動, 48%患者達(dá)到組織學(xué)緩解。這表明傳統(tǒng)的激素治療也可以達(dá)到HR，對比傳統(tǒng)藥物和新型生物制劑療效成為未來的研究重點(diǎn)。

6.3 藥物濃度閾值與UC患者組織學(xué)的相關(guān)性

生物制劑藥物濃度與HR有關(guān)。維得利珠單抗是一種腸道選擇性的整合素拮抗劑，有研究[34]對35例UC患者給予維得利珠單抗治療并對結(jié)腸黏膜組標(biāo)本進(jìn)行了組織病理學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，組織學(xué)愈合患者人數(shù)遠(yuǎn)高于未愈合患者。維得利珠單抗的藥物濃度越高，組織學(xué)愈合率就越高，計(jì)算出藥物濃度的閾值可指導(dǎo)治療，但未來需要在更大的前瞻性研究中進(jìn)行確認(rèn)。

7 總結(jié)與展望

隨著新的UC治療方法的出現(xiàn)，探索提高UC治療效果的各種方式，需要進(jìn)一步闡明HR在疾病活動中的潛在作用。組織學(xué)愈合與UC臨床結(jié)果有關(guān)，包括臨床復(fù)發(fā)、皮質(zhì)類固醇使用、住院和異型增生的發(fā)生率，這為將來臨床試驗(yàn)和日常實(shí)踐提供了理論依據(jù)。組織學(xué)疾病活動性的評估可能比內(nèi)窺鏡疾病活動性的評估更可靠。不過UC的臨床癥狀與內(nèi)鏡下黏膜情況和顯微鏡下黏膜活動之間的關(guān)系還不明確。內(nèi)鏡下評估黏膜狀態(tài)具有較強(qiáng)的主觀性，且內(nèi)鏡下表現(xiàn)與組織學(xué)炎癥活動之間的相關(guān)性差，造成即便黏膜在內(nèi)鏡下是正常的，也需要多次活檢來證明UC患者的組織學(xué)活動。

HR現(xiàn)階段仍存在問題，組織學(xué)評估需要多次和重復(fù)的活檢，包括侵入性手術(shù)，以及沒有針對UC的有效活檢及評估方案。隨著診療水平及對于組織學(xué)認(rèn)識的不斷提高，組織學(xué)評估必將在臨床試驗(yàn)和實(shí)踐中，尤其在臨床緩解患者的標(biāo)準(zhǔn)化管理中起到重要作用。