生物靶向制劑治療兒童嚴重哮喘的研究進展▲

魏 露 趙晨陽 肖 衡 唐相君 羅明薇

(四川省攀枝花市中心醫(yī)院骨科，攀枝花市 617000，電子郵箱：wl314279405@163.com)

【提要】 哮喘是一種異質(zhì)性的、復(fù)雜的慢性疾病。患有嚴重哮喘的兒童經(jīng)常出現(xiàn)哮喘急性加重，最終導(dǎo)致肺功能受損，生活質(zhì)量低下。最近的研究表明，每個哮喘表型都有特定的細胞內(nèi)分子途徑，基于此目前已經(jīng)開發(fā)了幾種創(chuàng)新的生物制劑。生物制劑能夠精確地靶向特定的炎癥性介質(zhì)，對兒童和成人慢性過敏性疾病的治療產(chǎn)生了重要影響。本文主要針對幾種治療兒童嚴重哮喘的生物制劑的適應(yīng)證、療效和安全性的研究進展進行綜述。

哮喘是最常見的慢性非傳染性疾病之一[1]。各國兒童哮喘患病率差異較大，全球患病率為5%～10%[2]。一些指南指出，哮喘管理應(yīng)基于哮喘控制水平的評估[3]。而哮喘控制水平通過觀察經(jīng)治療后癥狀減輕或消除的情況來評估[4]。在大多數(shù)情況下，中低劑量的吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids,ICS)可以較好地控制哮喘；然而，有5%～10%的患者盡管使用了大劑量的ICS，哮喘癥狀仍然頻繁發(fā)作，最終導(dǎo)致肺功能下降[5-6]。嚴重哮喘是指盡管運用大劑量ICS-長效β2受體激動劑(long-acting β2agonist，LABA)和避免接觸誘發(fā)因素，但仍然難以控制的哮喘。相關(guān)研究表明，嚴重哮喘在12～15歲男性兒童中最為常見[6-7]?；加袊乐叵膬和?jīng)常出現(xiàn)哮喘急性加重，最終導(dǎo)致肺功能受損，生活質(zhì)量低下，而且發(fā)生藥物相關(guān)副作用的風(fēng)險很高[8-9]。本文針對用于治療兒童嚴重哮喘的新型生物制劑作一綜述，旨在為臨床醫(yī)師選擇藥物提供參考。

1 奧馬珠單抗

1.1 作用機制和適用范圍 奧馬珠單抗是一種人源化的抗IgE單克隆抗體，它是第一個具有兒科適應(yīng)證的單克隆抗體。奧馬珠單抗與IgE Fcε3段結(jié)合，阻止它們與肥大細胞和嗜堿性粒細胞上的受體FcεR1結(jié)合，這種抗體通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)被快速清除，細胞表面的FcεR1表達也隨之減少，從而使得過敏反應(yīng)減弱[10-11]。奧馬珠單抗被美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準用于至少6歲的中度至重度頑固性哮喘、ICS無法控制癥狀、體外空氣過敏原致敏陽性和血清總IgE水平升高(IgE>30 IU/mL但<1 500 IU/mL)的兒童[12]。 雖然不建議血清總IgE水平超過1 500 IU/mL的患兒使用奧馬珠單抗，但一些研究顯示，部分哮喘和IgE水平高于該上限值的患兒仍可受益[12-13]。

1.2 療效和安全性 奧馬珠單抗每2～4周進行一次皮下注射，用藥劑量基于患兒的體重和治療前血清總IgE水平來制定，范圍為75～375 mg[14]。奧馬珠單抗在中重度頑固性哮喘兒童中的療效和安全性在10多年前的幾項臨床試驗中已得到證實。第一項研究是由Milgrom等[15]開展的雙盲、隨機、安慰劑對照研究，334例6～12歲的中重度頑固性哮喘患兒被隨機分配到安慰劑組或奧馬珠單抗組，結(jié)果顯示與安慰劑組相比，奧馬珠單抗組二丙酸倍氯米松的使用劑量及使用率均降低，哮喘惡化發(fā)生率也更低。此外，幾項兒科研究顯示，奧馬珠單抗通過減少病情惡化、住院、急診科就診、每日ICS用量、呼吸道病毒引發(fā)的季節(jié)性惡化，使患兒肺功能得到改善，哮喘控制效果更好[14,16-18]。然而，34%的嚴重哮喘患兒在接受奧馬珠單抗治療后，病性仍可能控制不佳，其原因尚不清楚[13]。最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，年齡>12歲，過去6個月內(nèi)哮喘加重和住院，給予支氣管擴張治療前1 s用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)<預(yù)測值的90%，以及存在合并癥(如肥胖、胃食管反流、慢性鼻炎、鼻息肉和心理障礙)是奧馬珠單抗治療反應(yīng)不佳的臨床預(yù)判因素[13]。另外，多種過敏史、總IgE水平高、呼出一氧化氮分數(shù)(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)升高和血液嗜酸細胞增多被認為是對奧馬珠單抗治療反應(yīng)較好的預(yù)測因素[13]。目前為止，還沒有強有力的證據(jù)表明奧馬珠單抗真的能改變哮喘的自然進程，其最佳的治療時間和持續(xù)效果仍不清楚，需要更多的研究來評估其在嚴重哮喘兒童中的用藥效果和耐受性。然而，對于沒有臨床改善的患兒，建議在治療16～24周后對患兒進行復(fù)查，以確定是否繼續(xù)接受奧馬珠單抗治療[12,10]。奧馬珠單抗在臨床應(yīng)用中的安全性高，只有0.1%～0.2%的患兒出現(xiàn)奧馬珠單抗相關(guān)的過敏性休克，輕微的局部副反應(yīng)更為常見，如注射部位的疼痛和皮膚反應(yīng)。

2 美泊利珠單抗

美泊利珠單抗是一種小鼠人源化IgG1單克隆抗體，其可靶向循環(huán)中的白細胞介素(interleukin,IL)-5并阻止IL-5與IL-5受體的相互作用。它被美國FDA和歐洲藥品管理局批準作為附加的維持治療方案，用于治療6歲以上患兒的嚴重嗜酸細胞性哮喘[19]。根據(jù)用藥對象的年齡，推薦的劑量和給藥時間不同：成人和12歲以上兒童皮下注射100 mg/4周，6～11歲兒童皮下注射40 mg/4周[19-20]。目前尚缺乏標準化的療效評估標準，而臨床表現(xiàn)和實驗室參數(shù)常常被用作評估療效的工具。血液中的嗜酸細胞計數(shù)和肺功能的改善情況被認為是評估需要定期使用ICS的嗜酸細胞性哮喘患兒對美泊利珠單抗反應(yīng)的可能參數(shù)[21]。目前還沒有關(guān)于停用美泊利珠單抗的權(quán)威建議。國家健康與護理優(yōu)化研究所的指南建議，如果患兒在使用美泊利珠單抗12個月后顯示哮喘惡化減少50%以上，則繼續(xù)該單抗治療[22]。然而，也有一些研究顯示，中斷美泊利珠單抗治療3～6個月可導(dǎo)致哮喘惡化，以及外周嗜酸性粒細胞增加[23]。

該單抗最常見的不良反應(yīng)包括注射部位過敏反應(yīng)、哮喘惡化、呼吸道感染、背痛、頭疼和疲勞[24]。其對嚴重嗜酸細胞性哮喘患者的長期安全性和有效性還需要進一步研究。

3 瑞替珠單抗

瑞替珠單抗是一種結(jié)合循環(huán)IL-5的IgG4 κ單克隆抗體，它在2016年被批準作為附加療法用于18歲以上的嚴重嗜酸細胞性哮喘患者[25]。瑞替珠單抗推薦使用劑量為每4周靜脈注射3.0 mg/kg[26]。一個多中心研究Ⅲ期試驗表明，在12～75歲的哮喘控制不佳且嗜酸細胞計數(shù)大于400個/mL的患者中，與使用安慰劑的患者相比，使用瑞替珠單抗的患者哮喘惡化的情況明顯減少，肺功能和生活質(zhì)量評分得到改善[25-26]。最近的一項研究表明，所有這些有益的影響似乎可以持續(xù)24個月[26]。鼻咽炎、上呼吸道感染、鼻竇炎、泌尿系統(tǒng)感染、哮喘惡化和頭痛是在成人嗜酸細胞性哮喘患者接受瑞替珠單抗治療過程中普遍報告的不良反應(yīng)[27]。而瑞替珠單抗在兒童群體中具有良好的長期安全性，只有一個非嚴重的副作用(嗜酸性食管炎)和一個嚴重事件(慢性膽囊炎)。未來還需要進一步研究以確定其在嚴重哮喘兒童中的臨床療效和安全性。

4 貝納利珠單抗

貝納利珠單抗是最新獲準用于人體的單克隆抗IL-5 R抗體，已于2017年被FDA和歐洲藥品管理局批準使用。貝納利珠單抗與人類IL-5受體的α亞基結(jié)構(gòu)域內(nèi)的異亮氨酸-61結(jié)合而發(fā)揮治療作用。其適應(yīng)證是用于12歲以上的嚴重嗜酸細胞性哮喘患者的附加治療。劑量為每4周皮下注射30 mg(前3次)，然后每8周皮下注射30 mg[28]。3項大型多中心Ⅲ期臨床試驗對來自26個不同國家的2 730多例患者(包括成人和青少年)進行了貝納利珠單抗的療效和安全性調(diào)查。其中，在SIROCCO研究[29]和CALIMA研究[30]中，與對照組相比，嗜酸細胞計數(shù)>300個/mL的嚴重過敏性哮喘患者的哮喘惡化次數(shù)明顯減少，哮喘癥狀得到改善。貝納利珠單抗的每8周方案的安全性和有效性與每4周方案相似，甚至在治療成功的數(shù)量上優(yōu)于每4周方案，該藥物可作為嚴重嗜酸細胞性哮喘患兒治療方案的選擇之一。

5 度普利尤單抗

度普利尤單抗是一種完全人源化的單克隆抗體，于2017年在美國和歐洲被批準作為中度-重度哮喘和/或中度-重度特應(yīng)性皮炎的成人和青少年的附加維持療法。度普利尤單抗與IL-4受體a的α亞基結(jié)合，阻斷由IL-4和IL-13介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，從而發(fā)揮治療作用。Castro等[31]發(fā)現(xiàn)，在接受200 mg、300 mg度普利尤單抗治療的12歲及以上哮喘控制不佳的患者中，分別有48%、46%的患者在52周后年度嚴重哮喘惡化的次數(shù)明顯減少，且FEV1得到改善，其效果與治療開始時的外周血嗜酸性粒細胞水平明顯相關(guān)。

關(guān)于度普利尤單抗的安全性，最常報告的不良反應(yīng)包括注射部位過敏反應(yīng)、上呼吸道感染和頭痛。開始治療后，在4.1%～14.0%的患者中觀察到嗜酸性粒細胞計數(shù)暫時性升高[32]。 度普利尤單抗抑制IL-4和IL-13信號傳導(dǎo)，從而抑制嗜酸細胞趨化因子(即eotaxin)的產(chǎn)生，阻斷了嗜酸細胞向外周組織的遷移，但不影響嗜酸性粒細胞在髓質(zhì)中的產(chǎn)生，因此循環(huán)中嗜酸細胞的數(shù)量隨之短暫增加[31-32]。

6 抗胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素

抗胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素是目前最新的人源化單克隆抗體之一。淋巴細胞生成素是一種上皮細胞衍生的細胞因子，表達于2型炎癥級聯(lián)的各種免疫細胞中，在哮喘的發(fā)病機制中起著重要作用，而抗胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素可與淋巴細胞生成素結(jié)合，從而阻止淋巴細胞生成素與其受體結(jié)合[33]。Corren等[33]進行了一項針對哮喘控制不佳的成人患者的Ⅱ期隨機對照試驗(NCT02054130)，發(fā)現(xiàn)與使用安慰劑的患者相比，所有接受任何劑量(70 mg/4周、210 mg/4周、280 mg/2周)抗胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素治療的患者每年哮喘惡化率均明顯下降，且經(jīng)支氣管擴張治療前的FEV1有所改善，提示該藥物對嚴重哮喘有較好的效果；此外，其還發(fā)現(xiàn)患者Th2生物標志物(嗜酸性粒細胞、FeNO和IgE)減少，認為抗胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素也可通過影響IL-4、IL-5和IL-13信號通路而發(fā)揮作用。相關(guān)研究進一步納入了包含嚴重哮喘的青少年以評估抗胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素對兒童的療效，結(jié)果顯示，與使用安慰劑的患者相比，使用抗胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素治療的患者在52周內(nèi)的每年哮喘惡化率有所下降，這與血液嗜酸細胞計數(shù)、過敏狀態(tài)和FeNO水平無關(guān)；然而，嗜酸細胞計數(shù)和FeNO水平較高的哮喘患者也獲得了主要益處[34]。近期的隨機對照試驗結(jié)果顯示，與該藥物相關(guān)的嚴重不良事件包括肺炎和中風(fēng)(在低劑量抗胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素組)、吉蘭-巴雷綜合征(在中劑量抗胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素組)[35]。

7 抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體

腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α是與難治性哮喘相關(guān)的重要因子之一。作為新型靶向藥物，抗TNF-α單克隆抗體能阻斷TNF的生理作用，且沒有細胞毒性，不會引起T淋巴細胞的凋亡。目前該類藥物主要有依那西普、英夫利昔單抗和阿達木單抗?？筎NF-α單克隆抗體可以明顯改善難治性哮喘患兒的臨床癥狀、肺功能，降低哮喘患者氣道高反應(yīng)性，并能提高其生活質(zhì)量[36-37]，耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)是注射部位局部過敏反應(yīng)。盡管上述研究肯定了抗TNF-α單克隆抗體的療效，但也有研究顯示其并不能改善患者的氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性、肺功能及生活質(zhì)量[38-39]。有學(xué)者認為該藥物僅對小部分患者有效，今后需進行更多人群的研究確定其在難治性哮喘中的價值，另外也需要關(guān)注藥物的安全性，尤其是嚴重感染、惡性腫瘤相關(guān)風(fēng)險的問題。

8 小 結(jié)

最近針對過敏性疾病病理生理學(xué)的深入研究，使得兒童嚴重哮喘有了新的治療策略，其旨在積極改變過敏的自然歷史，改善兒童的生活質(zhì)量?？紤]到給藥方法、治療頻率和臨床改善率的不同，Th2型高度過敏性哮喘可選擇奧馬珠單抗，Th2型高度非過敏性嗜酸細胞性哮喘可選擇IL-5阻斷劑或度普利尤單抗。堅持治療是哮喘控制的關(guān)鍵點之一，度普利尤單抗盡管需要更頻繁的給藥(每2周1次)，但它可以在家自行給藥，不失為一種優(yōu)勢。貝納利珠單抗具有一個優(yōu)點，即在頭3次給藥后僅需每8周給藥一次，節(jié)約了大量的時間。然而，到目前為止，還需要進一步行隨機對照試驗來比較不同生物藥物的療效和安全性，以協(xié)助醫(yī)生在臨床中對兒童嚴重哮喘制定最佳的治療方案。