CT評估和預(yù)測局部進(jìn)展期胰腺癌綜合治療療效的研究進(jìn)展

蔡偉 馬霄虹趙心明

根據(jù)2020年全球最新流行病學(xué)統(tǒng)計，胰腺癌全年新發(fā)病人495 773例，居所有新發(fā)腫瘤第14位（2.6%），死亡466 003例，居所有腫瘤死亡的第4位（4.7%）[1]。我國最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，胰腺癌居我國惡性腫瘤的發(fā)病率第9位，死亡率的第6位[2]。根據(jù)胰腺癌的部位、周圍的動脈和靜脈（腹腔干、腸系膜上血管等）受累程度及是否轉(zhuǎn)移將其分為可切除胰腺癌、交界可切除胰腺癌、局部進(jìn)展期胰腺癌（locally advanced pancreatic cancer,LAPC）及合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌4類[3]，其中LAPC與合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌統(tǒng)稱為不可切除胰腺癌。根治性手術(shù)切緣陰性（R0）切除術(shù)是胰腺癌的唯一根治手段，但僅有20%的病人經(jīng)影像評估為可切除胰腺癌，30%～40%為LAPC。LAPC定義為腫瘤局限在胰腺內(nèi)生長，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，與腹腔干、腸系膜動脈及肝總動脈接觸，或腸系膜上靜脈及脾靜脈因腫瘤侵犯或閉塞而無法重建。LAPC預(yù)后較差，中位生存期11～14個月，5年生存率0～7%。多學(xué)科治療（multidisciplinary treatment,MDT）為基礎(chǔ)的綜合治療，能夠改善LAPC病人的預(yù)后和生存結(jié)局，提高5年生存率和中位生存期，將治療后可進(jìn)行R0切除者的總生存期（overall survival,OS）提高至35～60個月[4]。綜合治療后存在反應(yīng)者及無反應(yīng)者預(yù)后差別顯著，但有時在形態(tài)學(xué)上難以準(zhǔn)確區(qū)分，因此精準(zhǔn)評估LAPC病人綜合治療后療效至關(guān)重要。對于治療后轉(zhuǎn)化為可切除者來說，及時指導(dǎo)臨床進(jìn)行R0切除可延長病人OS及無病生存期（disease-free survival,DFS）；對于無法進(jìn)行R0切除者，精準(zhǔn)評估則可提示治療的有效性，及時調(diào)整治療方案以延長病人的無進(jìn)展生存期（progressionfree survival,PFS），提高其生活質(zhì)量，減少治療相關(guān)的不良反應(yīng)，減輕病人經(jīng)濟負(fù)擔(dān)等。

影像學(xué)檢查是重要的療效評估和預(yù)測手段，CT成像是常用的方法之一，現(xiàn)已有較多研究應(yīng)用多種CT技術(shù)對LAPC綜合治療的療效進(jìn)行評估和預(yù)測，有助于更精準(zhǔn)地指導(dǎo)個體化臨床診治。本文就多種CT技術(shù)對LAPC綜合治療療效評估和預(yù)測的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，總結(jié)技術(shù)應(yīng)用的可能性，并對其應(yīng)用限度進(jìn)行討論，為CT技術(shù)用于臨床綜合治療LAPC提供科學(xué)依據(jù)，從而使更多病人受益。

1 LAPC的診治現(xiàn)狀

1.1 LAPC綜合治療現(xiàn)狀 近年來，MDT模式作為LAPC病人的主要治療方式，研究者們已達(dá)成共識，綜合治療（化療、放療、靶向治療、免疫治療等）可以使病人生存獲益，控制微轉(zhuǎn)移灶，延長病人OS，提高生活質(zhì)量[5-7]。部分LAPC病人治療后轉(zhuǎn)化為可切除者，可進(jìn)行R0切除并且延長DFS，降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率；對于治療后仍評估為不可切除者，其OS及PFS得以延長[8]。國內(nèi)外多個指南和共識也圍繞胰腺癌綜合治療提出了規(guī)范和推薦[3，8-9]，為臨床診治工作提供了更加精準(zhǔn)、有效的方案。

1.2 現(xiàn)有的評估標(biāo)準(zhǔn)及其不足 目前臨床評估LAPC的綜合治療療效以影像學(xué)檢查為主，同時結(jié)合病人的臨床特征及腫瘤標(biāo)志物。影像學(xué)最常用的評估手段是CT動態(tài)增強掃描，主要參考以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)的實體腫瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST）1.1版，通過腫瘤的形態(tài)學(xué)、與周圍血管關(guān)系及受累淋巴結(jié)的變化狀況進(jìn)行療效評估[10]，但其存在一定局限性，原因包括：①目前的CT成像不能區(qū)分治療后的纖維化和殘存腫物中的纖維間質(zhì)；②綜合治療后局部水腫及炎癥反應(yīng)造成的假性進(jìn)展；③肉眼可能無法識別真實的病變大小變化而將其歸類為不可切除等?；谏鲜鲈?，僅憑動態(tài)增強CT的形態(tài)學(xué)特征無法準(zhǔn)確地進(jìn)行療效的評估和預(yù)測，相關(guān)研究[11]也已表明其高估了腫瘤的不可切除性，因此新的影像學(xué)評估方法尚待發(fā)展。

2 多種CT技術(shù)對LAPC綜合治療療效的評估和預(yù)測

目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)評估及預(yù)測LAPC病人綜合治療的療效，因此近些年有大量研究試圖應(yīng)用多種CT技術(shù)改善影像學(xué)對療效評估的局限性，提高早期、精準(zhǔn)及個體化預(yù)測的可能性。

2.1 CT影像組學(xué) 影像組學(xué)在胰腺癌中的應(yīng)用包括診斷、鑒別診斷、療效評估、預(yù)后預(yù)測等方面，也可對LAPC綜合治療后的療效進(jìn)行評估和預(yù)測。影像組學(xué)根據(jù)分析圖像中像素強度的分布，識別這些像素之間的關(guān)系，得出相關(guān)的定量參數(shù)，如偏度、峰度、均勻性、熵等，從而準(zhǔn)確、全面地表征腫瘤異質(zhì)性。胰腺癌具有較高的異質(zhì)性，在傳統(tǒng)CT影像上僅表現(xiàn)為形狀及像素的成像差異，而影像組學(xué)能夠反映定量特征，揭示肉眼無法識別的細(xì)微差別，確定診斷或預(yù)后特征，如腫瘤分級、可切除性、腫瘤對綜合治療的反應(yīng)和OS等，是LAPC綜合治療療效評估和預(yù)測中的有利工具[12-13]。

目前臨床最為關(guān)心的問題是LAPC綜合治療后的反應(yīng)程度及生存狀況，傳統(tǒng)CT影像對此無法精準(zhǔn)反映，而多項回顧性研究證實影像組學(xué)具有一定的應(yīng)用優(yōu)勢和潛力，如有研究[14]發(fā)現(xiàn)，相比治療反應(yīng)較差者，較好者在放化療期間的CT影像組學(xué)特征值（如平均CT值、偏度、峰度等）的變化顯著，表明影像組學(xué)可用于評估早期治療反應(yīng)及病人分層，有利于實現(xiàn)精準(zhǔn)治療。Nasief等[15]通過術(shù)后病理區(qū)分放化療后的反應(yīng)程度，探究影像組學(xué)特征值的變化值與治療的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)歸一化熵、標(biāo)準(zhǔn)偏差、峰值和粗糙度能區(qū)分反應(yīng)程度，表明上述4個參數(shù)值可用于評估早期治療反應(yīng)。另有研究[16]發(fā)現(xiàn)DRF和CA19-9的聯(lián)合可以更早地預(yù)測病人的放化療效果，根據(jù)治療后反應(yīng)及時調(diào)整治療方案。Sandrasegaran等[17]研究發(fā)現(xiàn)，紋理分析可預(yù)測LAPC病人放化療后的預(yù)后，紋理參數(shù)（如正像素平均值、峰度值）可預(yù)示較差的OS。Ciaravino等[18]的研究結(jié)果表明，新輔助治療前后峰度值的變化可用于評估癌灶是否屬于可切除期，為判斷治療后大小無明顯變化的LAPC以及交界可切除胰腺癌病人的病理組織變化和分期提供了依據(jù)。另有研究[13]比較了LAPC腫瘤治療前、治療后紋理參數(shù)（腫瘤標(biāo)準(zhǔn)差和偏度）及治療前后的參數(shù)差，發(fā)現(xiàn)治療前紋理參數(shù)可提供更多的腫瘤生物學(xué)信息，用于預(yù)測LAPC病人生存情況更為準(zhǔn)確可靠，結(jié)合腫瘤大小能提高預(yù)測效能。

上述研究表明，影像組學(xué)能夠在綜合治療前及治療后預(yù)測LAPC病人的生存情況，能夠在治療后評估治療反應(yīng)，及時提示R0切除，并且在判斷病人治療敏感性，選擇治療應(yīng)答率更高的藥物，避免過多的治療不良反應(yīng)方面具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。但目前研究仍存在一些不足：①研究中相關(guān)的參數(shù)指標(biāo)與組織病理學(xué)的確切關(guān)系有待進(jìn)一步的證據(jù)支持；②部分研究入組人群混雜了LAPC與其他類型胰腺癌，結(jié)果是否與單獨LAPC組一致尚且未知，未來可分析單獨LAPC組的結(jié)果；③機器學(xué)習(xí)及深度學(xué)習(xí)應(yīng)用于LAPC綜合治療后反應(yīng)評估和預(yù)測較少，應(yīng)用價值尚需探究。

2.2 能譜CT能譜CT可進(jìn)行物質(zhì)分離和CT定量分析，獲得虛擬單能量影像和定量參數(shù)，如碘濃度（iodine concentration，IC）值、有效原子序數(shù)值、能譜曲線斜率等，反映腫瘤異質(zhì)性；也可通過區(qū)分正常組織與腫瘤成像中碘對比劑的分布及含量不同，得到組織微循環(huán)狀態(tài)及組織灌注水平的相關(guān)信息，反映腫瘤血管化或血液供應(yīng)的程度以及物質(zhì)運輸特性[19]，間接判斷治療情況，因此能譜CT可用于監(jiān)測LAPC病人的治療效果并能夠作為治療反應(yīng)的標(biāo)志物。

能譜CT已用于評估肺癌化療及肝癌介入治療后的反應(yīng)，其在LAPC綜合治療方面也有一些初步應(yīng)用。Amer等[20]探索了能譜CT在預(yù)測胰腺癌病人（包含LAPC）生存上的價值，發(fā)現(xiàn)腫瘤邊界清晰（腫瘤與正常組織之間CT值的差值≥40 HU）與更高的侵襲性和更短的OS相關(guān)。能譜CT不僅可以反映生存情況，也能監(jiān)測治療反應(yīng)，這是由于IC可以量化碘的攝取程度，可能與血液供應(yīng)相關(guān)，且血管生成及缺氧與化療顯著相關(guān)。Noda等[21]提出IC可用于評估胰腺癌化療反應(yīng)，判斷治療情況。同時Noid等[22]研究發(fā)現(xiàn)能譜CT紋理特征直方圖的變化幅度（包括平均CT值、熵、峰度）在單獨放療病人中增大，表明這些紋理特征可以用于監(jiān)測早期放療反應(yīng)，改進(jìn)放療計劃。但也有研究得出相反結(jié)論，認(rèn)為能譜CT難以準(zhǔn)確監(jiān)測治療反應(yīng)，如Kawamoto等[23]試圖通過測定胰腺癌（包含LAPC）治療后的碘攝取來評估治療效果，但由于胰腺癌乏血供，腫瘤對碘的攝取少、化療后碘攝取的變化小，因此很難區(qū)分測量誤差和真正的治療效果。

綜上，能譜CT應(yīng)用于LAPC綜合治療療效方面具有潛在的有效性，有望用于評估LAPC及病人治療后的生存情況，也可能用于評估治療反應(yīng)。但其目前存在以下不足：①能譜CT評估胰腺癌治療后效果的研究較少，并且以小樣本、回顧性分析為主，需要進(jìn)一步開展多中心、大樣本的前瞻性隨機對照實驗，尤其是對單獨LAPC病人的研究；②相同研究中入組人群存在個體化差異（如心輸出量不同等），需要制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；③目前的研究中興趣區(qū)均采取手動勾畫，存在誤差，自動勾畫方式需進(jìn)一步開發(fā)；并且勾畫層面僅為腫瘤的2D層面的圖像，精準(zhǔn)程度有限，不能全面反映腫瘤內(nèi)部信息，將來需要增加腫瘤3D影像數(shù)據(jù)。因此，能譜CT在胰腺癌治療后評估的有效性仍需要開展大量研究，也需對LAPC治療效果進(jìn)行單獨評估。

2.3 CT灌注成像（computed tomography perfusion,CTP）CTP是通過觀察碘對比劑注射后腫瘤和血管的強化程度的動態(tài)變化，得出腫瘤灌注、血容量和微循環(huán)的定性和定量參數(shù)，這些參數(shù)可隨治療而變化；此外放化療最終可改變腫瘤的血液供應(yīng)及代謝，因此CTP可以監(jiān)測腫瘤放化療后的反應(yīng)[24]。目前，CTP在LAPC綜合治療中的應(yīng)用主要是提示治療的敏感性及預(yù)測OS。Park等[25]采用CTP研究同步放化療后LAPC病灶有無反應(yīng)的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LAPC同步放化療后有反應(yīng)者的容積轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）值較無反應(yīng)者更高。Ktrans可以反映單位體積血漿流量，值越高表明藥物輸送效果可能更好，Ktrans、血流量（blood flow,BF）等參數(shù)有望用于評估治療的反應(yīng)程度。因此，CTP可能通過反映腫瘤組織的灌注水平，評估和預(yù)測LAPC病人對放化療的敏感性，有助于個體化治療方案的實施。Hamdy等[28]通過使用BF值判斷組織成分變化，研究結(jié)果顯示，放化療后術(shù)后病理有反應(yīng)者的BF值[44 mL/（100 g·min）]較無反應(yīng)者治療前的BF值[28 mL/（100 g·min）]更高，表明治療前的CTP有助于預(yù)測腫瘤治療后的組織病理學(xué)反應(yīng)，從而可指導(dǎo)臨床治療。另外，OS預(yù)測也一直是胰腺癌治療后的研究重點，Nishikawa等[27]發(fā)現(xiàn)LAPC瘤周10 mm以內(nèi)表現(xiàn)為較高的瘤周BF而非腫瘤的血流，提示治療后較短的OS?？傊緾TP應(yīng)用于胰腺癌已顯示出潛在益處，可作為治療評估的工具。

綜上，CTP可為常規(guī)影像學(xué)評估胰腺癌（包括LAPC）綜合治療后的效果提供輔助信息，有助于臨床選擇合理的治療方案，判斷治療不敏感者并且及時終止方案，避免不必要的化學(xué)毒性。但是這方面的研究仍存在以下局限性：①關(guān)于CTP灌注參數(shù)與治療后療效關(guān)系的臨床實驗數(shù)量較少，未來需要開展更多的研究；②數(shù)據(jù)未進(jìn)行薈萃分析，定量測量的數(shù)據(jù)、閾值尚未達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，需要制定相關(guān)協(xié)議和指南來指導(dǎo)研究的開展；③評估灌注參數(shù)與病理學(xué)關(guān)系的實驗較少，其是否可以準(zhǔn)確反映病變的病理變化尚且未知，因此需要進(jìn)一步探究該結(jié)果與腫瘤標(biāo)本的病理相關(guān)性來證實這些假設(shè)；④CTP存在額外的輻射暴露。因此，CTP在LAPC的應(yīng)用仍需進(jìn)一步探究。

2.4 其他CT評估和預(yù)測方法 除了上述幾種CT技術(shù)之外，近年來還有一些基于CT值等表現(xiàn)評估和/或預(yù)測LAPC療效的方法。Jang等[28]通過回顧性探究LAPC新輔助化療后動脈周圍軟組織的強化方式與術(shù)后病理的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)治療后的低強化（CT值≤46.4 HU）提示病灶可進(jìn)行R0切除，可能由于低強化的軟組織中治療后改變占比較高（例如纖維化或水腫等），因此動脈周圍的軟組織的強化值可能有助于區(qū)分治療相關(guān)的變化與殘留腫瘤浸潤。Marchegiani等[29]研究發(fā)現(xiàn)僅在R0切除的病例中觀察到化療后腫瘤的CT值較化療前顯著增加，表明FOLFIRINOX（伊立替康、奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶）化療方案治療后的LAPC和交界可切除胰腺癌的CT值增加可能作為R0切除的可靠預(yù)測因子，據(jù)此有望實現(xiàn)R0切除。Kim等[30]研究顯示LAPC治療后有反應(yīng)組較無反應(yīng)組病灶平掃和增強后CT值的差值（分別為36.7±21.6和20.6±0.9）更高，因此其可作為預(yù)測治療療效的潛在標(biāo)志物；但也有研究表明，病灶平掃和增強的CT差值較高會導(dǎo)致腫瘤血行轉(zhuǎn)移及更差的預(yù)后。以上也提示其在胰腺癌中的意義尚未完全闡明，需要更進(jìn)一步研究。

除客觀的CT定量測量值外，生化測量值及CT影像語義特征等均可用于治療療效的評估和預(yù)測。如CA19-9與胰腺癌腫瘤負(fù)荷顯著相關(guān)，可作為胰腺癌的治療反應(yīng)及轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物，但存在假陽性[31]。Nasief等[16]研究發(fā)現(xiàn)，放化療后胰腺癌的DRF與CA19-9聯(lián)合應(yīng)用時的預(yù)測效能更高，有可能更早地預(yù)測治療反應(yīng)。由于LAPC病人半數(shù)以上患有肌肉減少癥且化療毒性也可致肌肉減少，多項研究通過計算骨骼肌肉指數(shù)（skeletal muscle index,SMI）發(fā)現(xiàn)肌肉減少癥與更短的OS相關(guān)[32-33]?？梢姡琒MI可以用于評估治療反應(yīng)。此外，CT影像上腫物-血管關(guān)系的變化（環(huán)向接觸程度、血管形態(tài)、管徑改變等）可用于評估胰腺癌新輔助治療后的療效，但尚無明確定論[34]。

綜上，多種CT評估方式有望應(yīng)用于LAPC綜合治療后的效果評估，既能提示R0切除，又能評估和/或預(yù)測治療反應(yīng)及生存狀況；但是也存在一定的局限性：①不同研究之間結(jié)果存在差異，就其準(zhǔn)確性及有效性仍需要進(jìn)一步討論；②回顧性研究可能存在選擇數(shù)據(jù)偏移的問題，有待開展前瞻性研究；③研究得出的閾值受到多種因素的影響（如心輸出量），因此不具有可重復(fù)性；④CT評估的SMI僅反映肌肉功能狀態(tài)，無法提供力量方面的信息，也未加入其他反映營養(yǎng)和健康狀態(tài)的參數(shù)等，因此未來的研究應(yīng)在上述方面改進(jìn)。

3 小結(jié)

近年來，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，胰腺癌的治療模式由“手術(shù)優(yōu)先”向“MDT”轉(zhuǎn)變，綜合治療已成為目前LAPC的主要治療方式。有效的綜合治療與LAPC病人生存情況密切相關(guān)，同時為R0切除提供了可能，延長了病人的OS及PFS（以月為單位）。基于形態(tài)學(xué)變化的影像學(xué)評估方式已被證明不能準(zhǔn)確反映治療后的病理變化，而影像組學(xué)、能譜CT、CTP等技術(shù)對評估和預(yù)測LAPC綜合治療后療效具有及時性、準(zhǔn)確性及客觀性，因此有望成為評估和預(yù)測的手段。但目前其用于臨床工作中的證據(jù)等級不高，需要進(jìn)一步驗證。多數(shù)研究涉及了放化療治療，但較少涉及免疫、靶向治療研究。因此，今后需要對更多客觀、準(zhǔn)確的影像評估方式進(jìn)行驗證與探索，從而為臨床綜合治療LAPC提供科學(xué)依據(jù)。