妊娠期阻塞性睡眠呼吸暫停發(fā)病機制的研究進展

鄧 佳 陸 丹 王欣宇 楊林瀛 龐桂芬

(承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，河北省承德市 067000,電子郵箱:1294206610@qq.com)

【提要】 妊娠期阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是孕婦常見的疾病之一，其患病率隨著妊娠進展而顯著增加。妊娠期OSA可對孕婦及胎兒產(chǎn)生諸多不良且深遠的影響。妊娠期OSA的發(fā)病機制復(fù)雜，目前尚未完全明確，本文就妊娠期OSA發(fā)病機制的研究進展進行綜述。

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是指患者在睡眠過程中反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停和低通氣[1]，其中睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index，AHI)是評價OSA嚴重程度的最常見指標。妊娠期婦女由于生理及病理的特殊性，OSA的患病率高于非妊娠期育齡女性，并隨著妊娠期的進展逐漸上升，可由孕早期的10.5%上升到孕晚期的26.7%[2]。但是由于孕婦及家屬對于OSA的認識及重視程度不足，OSA的患病率可能被嚴重低估。合并OSA的孕婦由于夜間反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停和低通氣，反復(fù)發(fā)生慢性間歇性缺氧后再充氧，這可引起機體出現(xiàn)氧化應(yīng)激、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、大量炎癥因子分泌、內(nèi)皮細胞功能障礙、內(nèi)分泌紊亂等變化，進而可導(dǎo)致或促進妊娠期高血壓、先兆子癇、妊娠期糖尿病、早產(chǎn)、擇期和緊急剖宮產(chǎn)、胎兒生長受限、新生兒低出生體重、新生兒出生后5 min Apgar評分<7分、新生兒入住重癥監(jiān)護室、死產(chǎn)、新生兒的先天性異常、胎兒永久性神經(jīng)損傷、嬰兒遠期發(fā)育受損等不良母嬰結(jié)局的發(fā)生[3-6]。有研究表明，成人OSA患者的DNA端粒長度明顯縮短[7]。而端粒長度具有可遺傳性，已有學者發(fā)現(xiàn)從患OSA風險較高的婦女的新生兒臍帶血中提取的DNA端粒長度較短，且這種變化與胎兒娩出后所患的年齡相關(guān)疾病有關(guān)[8]。因此，我們推測OSA對人體健康的危害可能始于妊娠期。目前妊娠期OSA的發(fā)病機制尚未完全明確，本文對此進行系統(tǒng)闡述。

1 超重或肥胖

一項針對肥胖孕婦的前瞻性研究表明，肥胖孕婦的OSA患病率為15.4%，遠高于正常體重育齡婦女，同時OSA孕婦的體質(zhì)指數(shù)高于無OSA的孕婦[9]。Rice等[10]分析1 032名孕前超重或肥胖孕婦的OSA患病風險，發(fā)現(xiàn)超重的孕婦(體質(zhì)指數(shù)為25～29.9 kg/m2)患OSA的風險是體重正常(體質(zhì)指數(shù)<25 kg/m2)的孕婦的3.69倍。此外，肥胖的孕婦血清脂聯(lián)素水平降低，而脂聯(lián)素可通過調(diào)控ADIPOQ 基因顯著增加AHI 和最低血氧飽和度，是判斷OSA患者疾病嚴重程度的獨立指標[11-12]。由此可見，超重/肥胖與妊娠期OSA密切相關(guān)。

孕期飲食結(jié)構(gòu)的變化、運動量的減少、內(nèi)分泌水平的變化、下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活和脂肪因子分布的改變，均可導(dǎo)致孕婦的脂肪堆積和體重增加[11,13]。而肥胖或超重可通過不同機制共同促進孕婦發(fā)生OSA，且對孕婦的睡眠具有極強的破壞性。肥胖的孕婦可能需要增強呼吸做功和調(diào)節(jié)呼吸中樞驅(qū)動力以維持通氣穩(wěn)態(tài)，故易導(dǎo)致上呼吸道呼吸肌疲勞和神經(jīng)肌肉調(diào)節(jié)紊亂；同時，肥胖可能導(dǎo)致肺擴張受限、肺容積減小、呼氣流量受限、小氣道閉合、換氣不足，夜間仰臥位時甚至出現(xiàn)睡眠呼吸暫停和低氧血癥[14]。此外，肥胖還可導(dǎo)致舌體及軟腭體積增大、上呼吸道腔內(nèi)狹窄[15]：隨著妊娠期進展及體重增加，孕婦頸部脂肪堆積過多及舌體、咽喉軟組織負荷加重，限制下頦反射，導(dǎo)致頦舌肌運動受限，當孕婦夜間處于仰臥位時，上呼吸道塌陷、狹窄或閉塞明顯，易誘發(fā)OSA[16]。上述機制可能最終導(dǎo)致孕婦上呼吸道解剖結(jié)構(gòu)狹窄和通氣阻力增加等，同時亦可增加上呼吸道的可坍塌性及睡眠呼吸暫停敏感性，促進OSA的發(fā)生。

2 性激素水平變化

妊娠期雌激素、孕酮水平增高，可引起鼻毛細血管和鼻黏膜上皮細胞組胺受體表達增加而觸發(fā)鼻黏膜的超敏反應(yīng)，并引起神經(jīng)遞質(zhì)P的水平升高和/或神經(jīng)肽Y所介導(dǎo)的血管收縮作用減弱等，從而導(dǎo)致鼻黏膜水腫、腺體分泌增多[13,17-18]。同時雌激素、孕酮水平增高還可導(dǎo)致外周血管舒張、全身血管阻力下降及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，引起水鈉潴留，因此孕婦的血容量于孕8周時開始增加，至孕32～34周可達高峰(較孕前增加40%～50%)，這可引起鼻咽喉黏膜血管舒張及水腫[19]。以上這兩方面因素均可導(dǎo)致鼻咽喉部直徑減小、通氣阻力增加，是夜間打鼾和OSA發(fā)生的直接原因。

雌激素還可誘導(dǎo)白細胞介素、Ⅰ型干擾素、腫瘤壞死因子α等炎癥因子的表達，這可引起上氣道炎癥反應(yīng)，甚至造成上呼吸道通暢性受損[20-22]。另外，孕酮具有松弛支氣管平滑肌的作用，可增加通氣[23]，同時還可作為一種呼吸刺激劑[24]，刺激呼吸中樞及外周感受器調(diào)節(jié)呼吸頻率、節(jié)律，增大最大呼氣流速。這在一定程度上滿足了孕婦的供氧需求，但卻可導(dǎo)致孕婦夜間睡眠呼吸不穩(wěn)定、上呼吸道易塌陷。隨著妊娠期的進展，孕婦上呼吸道周徑進一步狹窄，導(dǎo)致夜間睡眠時氣道阻塞的發(fā)生或進一步加重，使得OSA發(fā)生率明顯增加。

3 肺功能的變化

孕婦子宮擴大可引起膈肌抬高、肋骨活動受限、胸腔體積減小、氣管對應(yīng)性縮短、肺擴張受限，使得功能殘氣量減少6%～27%，殘氣量減少8%～26%，肺活量減少1%～14%，導(dǎo)致孕婦在正常的潮式呼吸期間即發(fā)生小氣道關(guān)閉[25-26]，而妊娠期血容量相對增加，故可引起通氣/血流比例失調(diào)、肺換氣減少，易發(fā)生低氧血癥；孕婦功能殘氣量、肺活量下降的同時，其氧耗量和每分通氣量卻同時分別增加了20%和30%～50%[15]，導(dǎo)致孕婦通氣驅(qū)動力增大，促使膈肌張力和吸氣負壓增大，可能誘發(fā)睡眠時上呼吸道塌陷、氣道閉合，促使OSA發(fā)生。

4 睡眠特征的變化

4.1 睡眠連續(xù)性的變化 孕期腎血流量和腎小球濾過率的增加，妊娠期子宮壓迫膀胱所致的夜尿增多，合并不寧腿綜合征及周期性肢體運動，胃腸道反應(yīng)、失眠癥、胎動、軀體疼痛等妊娠相關(guān)的不適，以及孕酮水平的增高[24]等因素，均可導(dǎo)致孕婦出現(xiàn)睡眠連續(xù)性中斷及睡眠質(zhì)量下降，頻繁覺醒及覺醒時間延長，隨著孕周數(shù)的增大，孕婦逐漸出現(xiàn)睡眠不足及睡眠剝奪[5]。妊娠晚期，睡眠連續(xù)性中斷的發(fā)生率甚至可達100%[5]。

頻繁的覺醒一方面可使孕婦頻繁處于清醒和睡眠之間的過渡期[26]，大腦狀態(tài)出現(xiàn)α波和θ波交替變化，肺容量、通氣輸出突然減少及氣道的關(guān)閉，導(dǎo)致通氣不穩(wěn)定，使機體易處于非快速眼動睡眠及出現(xiàn)呼吸暫停、周期性呼吸，還可增加氣道可塌陷性；同時頻繁的覺醒可導(dǎo)致睡眠期間上呼吸道阻力異常增加，甚至出現(xiàn)上呼吸道解剖結(jié)構(gòu)的輕度異常。另一方面，頻繁覺醒導(dǎo)致的睡眠不足也會增加喚醒閾值，引起低碳酸血癥，損害上呼吸道擴張肌而使得通氣驅(qū)動下降[24]，導(dǎo)致上呼吸道坍塌。由此可見，孕婦夜間頻繁覺醒可引起上呼吸道坍塌且通氣阻力增加，導(dǎo)致孕婦夜間睡眠呼吸不穩(wěn)定性增加，直接促使OSA的發(fā)生。

4.2 睡眠模式和結(jié)構(gòu)的變化 一項調(diào)查顯示，孕婦在妊娠早期即開始出現(xiàn)睡眠模式和結(jié)構(gòu)的變化，在整個妊娠期間，幾乎100%的孕婦存在睡眠模式和結(jié)構(gòu)的變化，這可影響孕婦甚至是嬰兒的睡眠狀況[5]。該調(diào)查表明，在妊娠早期孕婦即存在入睡困難、不寧腿綜合征、夜間短暫睡眠、失眠等問題，雖然總睡眠時間增加，但睡眠效率及質(zhì)量差，并隨著孕周的增加進一步惡化；妊娠中晚期，孕婦出現(xiàn)睡眠潛伏期延長、睡眠碎片化程度加重、夜間清醒時間延長、總睡眠時間減少，與妊娠相關(guān)的身體不適癥狀干擾睡眠的現(xiàn)象更為普遍，呼吸暫停的發(fā)生率增加，睡眠質(zhì)量及效率進一步下降；在孕晚期，幾乎所有孕婦均存在嚴重的睡眠連續(xù)性中斷，部分孕婦存在夜間睡眠不足和日間嗜睡。

目前已經(jīng)明確的是，在睡眠周期中，快速眼動睡眠期上呼吸道擴張肌的張力減低，易發(fā)生呼吸暫停和低通氣事件[27]；非快速眼動睡眠N1、N2期為淺睡眠，由于此時腦電波交替變化[26]，易發(fā)生周期性呼吸及呼吸暫停；而非快速眼動睡眠N3期以慢波活動為主，是睡眠穩(wěn)態(tài)的可靠標志，不易發(fā)生OSA[27]。研究表明，在懷孕期間，皮層喚醒發(fā)生率更高，特別是對呼吸事件和四肢運動的反應(yīng)，導(dǎo)致睡眠碎片化嚴重，輕度及深度睡眠時間減少，促使孕婦長期處于淺睡眠狀態(tài)，腦電波頻繁交替[26]。Wilson等[24]對孕早、中期婦女及未懷孕婦女進行夜間多導(dǎo)睡眠監(jiān)測， 客觀地評估了其睡眠結(jié)構(gòu)并調(diào)查其主觀睡眠質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)與未懷孕婦女相比，妊娠中期婦女的睡眠效率較差、覺醒次數(shù)增加、快速眼動睡眠及N3期睡眠占總睡眠時間的比例降低、N1期睡眠增多，從而增加周期性呼吸及呼吸暫停的發(fā)生概率；妊娠早期孕婦的睡眠受到的影響相對較小，入睡后的喚醒時間更長，但N3期睡眠減少更明顯。Izci-Balserak等[28]對123名妊娠早期(8～14周)婦女和97名妊娠晚期(27～39周)婦女進行夜間多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)與妊娠早期孕婦相比，妊娠晚期孕婦的總睡眠時間減少，睡眠效率減低，覺醒次數(shù)增多，覺醒時間延長，快速眼動睡眠和N3期睡眠的百分比降低，而N2期睡眠的百分比增加，并伴隨著AHI及肢體周期性活動指數(shù)增高，其中OSA患病率由14%升至26%。以上研究表明，妊娠期間睡眠效率差、頻繁覺醒等睡眠模式的改變，以及N1和N2期睡眠增多、N3期睡眠減少等睡眠結(jié)構(gòu)的改變，均可導(dǎo)致孕婦夜間睡眠時易處于呼吸不穩(wěn)定狀態(tài)，易發(fā)生周期性呼吸及呼吸暫停，促進OSA的發(fā)生及加重。

5 精神心理狀態(tài)

相關(guān)研究提示，精神心理異?？赡艽龠MOSA的發(fā)生與發(fā)展，其中女性可能受影響更為明顯[29-31]。而孕期婦女面臨著更大的壓力，精神心理異常發(fā)生率進一步增高：超過1/3的孕婦存在睡眠不適問題，自測焦慮、抑郁評分高[32]；抑郁癥發(fā)生率隨妊娠期進展而增加，由孕初期的5.4%升至10.0%[33]；孕婦普遍存在產(chǎn)前抑郁和焦慮，在第一、第二和第三孕期，孕婦焦慮癥的患病率分別為22.57%、17.41%和21.04%，抑郁癥的患病率分別為35.64%，24.23%和26.24%[34]。由于孕期不適、分娩恐懼及家庭社會關(guān)系等壓力，孕婦易出現(xiàn)煩躁、恐懼、焦慮、抑郁等異常心理狀態(tài)[5-6，32]，這可引起睡眠期間交感神經(jīng)興奮，以及睡眠碎片化導(dǎo)致的睡眠呼吸不穩(wěn)定[26,35]。孕婦長期處于該狀態(tài)下可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮和內(nèi)分泌失調(diào)，最終導(dǎo)致肥胖，以及睡眠期間上呼吸道阻力增加且易于塌陷[15,36-37]，從而引起OSA的發(fā)生。OSA與精神心理異常之間存在明顯相關(guān)性，為雙向聯(lián)系，相互促進發(fā)展，形成惡性循環(huán)。

6 妊娠期并發(fā)癥

常見的妊娠期并發(fā)癥，如妊娠期高血壓疾病(包括妊娠期高血壓、子癇前期等)、妊娠期糖尿病等，可能導(dǎo)致或加重妊娠期OSA。相關(guān)研究表明，與未懷孕的女性和無先兆子癇的孕婦相比，患有先兆子癇的孕婦在坐位和仰臥位時的上呼吸道狹窄發(fā)生率更高(為100%)且狹窄程度更為嚴重；同時子癇前期孕婦仰臥位時口咽交界處橫截面積比坐位時更為狹窄，導(dǎo)致其睡眠期間上呼吸道阻力增大，可能誘導(dǎo)OSA的發(fā)生[25]。Li等[4]納入35項研究(56 751 837名受試者)進行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)OSA與妊娠高血壓綜合征之間存在相關(guān)性。孕婦長期血壓增高，可導(dǎo)致壓力反射敏感性減低[38]、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、夜間腿部液體向頸部轉(zhuǎn)移[39]、睡眠質(zhì)量受損[38]等，進而引起上呼吸道張力減低、口咽交界處橫截面積狹窄，造成上呼吸道阻塞，從而引發(fā)OSA。

一項縱向研究顯示，在調(diào)整了年齡、性別和腰圍因素之后，高胰島素水平、胰島素抵抗與呼吸暫停密切相關(guān)[41]，而這些因素與妊娠期糖尿病密切相關(guān)。目前，有關(guān)妊娠期糖尿病促進OSA發(fā)生或惡化的機制研究較少，我們推測其機制可能為：一方面，糖尿病可導(dǎo)致自主神經(jīng)功能障礙，直接影響上呼吸道的神經(jīng)支配性和可坍塌性，并調(diào)節(jié)呼吸中樞和通氣驅(qū)動[42]，這些均與OSA的發(fā)病機制相關(guān)[43]；另一方面，頸動脈體是人體重要的化學感受器，血液中O2、CO2及葡萄糖的含量變化在頸動脈體球細胞的化學感受性反射中發(fā)揮著重要作用。球細胞中的O2與葡萄糖通過完全不同的效應(yīng)系統(tǒng)傳遞信號，誘發(fā)生理功能。Gao等[44]的研究表明，O2與葡萄糖之間的信號傳導(dǎo)通路存在著增強效應(yīng)，從而推斷葡萄糖水平紊亂可能導(dǎo)致頸動脈體O2和CO2感測失調(diào)，進而影響呼吸，該機制可能與妊娠期糖尿病患者的OSA發(fā)生和發(fā)展相關(guān)，但仍需大量實驗進一步驗證。

7 妊娠年齡

Louis等[45]納入3 705名婦女進行前瞻性研究以建立妊娠期OSA預(yù)測模型，發(fā)現(xiàn)孕早期及孕中期孕婦的OSA患病率分別為3.6%和8.3%，且更高的孕齡、體質(zhì)指數(shù)和頻繁打鼾是妊娠期發(fā)生OSA的良好預(yù)測因子。隨著孕婦年齡的增長，上呼吸道擴張肌的功能及其對通氣需求和通氣控制回路的敏感性降低，為滿足母嬰的供氧需求，孕婦呼吸中樞的驅(qū)動力增加，導(dǎo)致上呼吸道易塌陷，從而直接促進妊娠期OSA的發(fā)生[46]。

8 小 結(jié)

妊娠期OSA對孕婦及胎兒可產(chǎn)生嚴重的不良影響，其發(fā)病機制較為復(fù)雜，多種因素互相影響，共同促進妊娠期OSA的發(fā)生和發(fā)展。目前妊娠期OSA的治療手段有限且治療效果欠佳，對發(fā)病機制的深入研究有助于為該疾病的治療提供一定的線索，從而為妊娠期OSA患者提供更多樣、安全可靠的治療手段，減少母嬰不良結(jié)局的發(fā)生。