復(fù) 發(fā) 鼻 咽 癌 的 診 治 現(xiàn) 狀 及 研 究 進(jìn) 展▲

翁敬錦 瞿申紅

(廣西醫(yī)學(xué)科學(xué)院，廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸科，南寧市 530021，電子郵箱：wengjingjin@163.com)

【提要】 隨著近年來手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步、調(diào)強(qiáng)放療的推廣、化療方案的優(yōu)化、免疫治療的興起，復(fù)發(fā)鼻咽癌的療效獲得顯著提高。然而，部分治療手段的效果及并發(fā)癥仍有爭議，特別是首選的治療方式的選擇。因此，尋找一種有效、嚴(yán)重并發(fā)癥少的復(fù)發(fā)鼻咽癌治療手段是目前迫切需要解決的難題之一。本文就復(fù)發(fā)鼻咽癌的診療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，旨在為復(fù)發(fā)鼻咽癌的綜合治療提供參考。

鼻咽癌是我國兩廣地區(qū)常見的惡性腫瘤之一。由于初治鼻咽癌對放療敏感，因此首選放射治療。放療技術(shù)的發(fā)展使得初治鼻咽癌的生存率明顯提高，但即便是調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)，治療后仍約有14%的鼻咽癌患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和殘留[1]。由于首程放療后患者鼻咽部多呈纖維化增生，局部血管閉塞導(dǎo)致血供較差，且腫瘤細(xì)胞對放射線的抗拒導(dǎo)致再程放療效果較差，不良反應(yīng)嚴(yán)重且發(fā)生率較高。因此，尋找一種有效、嚴(yán)重并發(fā)癥少的復(fù)發(fā)鼻咽癌治療手段是目前迫切需要解決的難題之一。本文就復(fù)發(fā)鼻咽癌的診療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，旨在為后續(xù)研究及復(fù)發(fā)鼻咽癌的綜合治療提供參考。

1 復(fù)發(fā)鼻咽癌的診斷

研究表明，大部分復(fù)發(fā)鼻咽癌發(fā)生在首程放療后的3年內(nèi)[2]，因此目前的臨床共識多推薦鼻咽癌患者出院后3年內(nèi)定期返院復(fù)查。對于鼻咽腔內(nèi)的復(fù)發(fā)病灶，仍推薦通過病理活檢診斷是否為復(fù)發(fā)鼻咽癌。與初治鼻咽癌不同，復(fù)發(fā)鼻咽癌患者放療后鼻咽部黏膜出現(xiàn)的瘢痕及黏膜慢性炎癥，往往難以與復(fù)發(fā)腫瘤相鑒別，導(dǎo)致細(xì)小復(fù)發(fā)灶容易漏診。Lin等[3]率先報告使用窄帶成像內(nèi)鏡可發(fā)現(xiàn)早期復(fù)發(fā)鼻咽癌，隨后Wang等[4]報告窄帶成像內(nèi)鏡可以提高復(fù)發(fā)性鼻咽癌的診斷率，司晉源等[5]針對鼻咽癌高發(fā)區(qū)的研究也得出類似的結(jié)果，即窄帶成像內(nèi)鏡對復(fù)發(fā)鼻咽癌癥的早期診斷率明顯高于白光模式內(nèi)鏡。也有學(xué)者持不同的觀點，他們認(rèn)為窄帶成像內(nèi)鏡對復(fù)發(fā)鼻咽癌的診斷效能并不優(yōu)于白光模式內(nèi)鏡[6]。對于鼻咽腔外的復(fù)發(fā)病灶，較多學(xué)者認(rèn)為MRI對軟組織的顯示效果優(yōu)于CT，因此MRI對于復(fù)發(fā)鼻咽癌的診斷效能優(yōu)于CT[7]。有學(xué)者對復(fù)發(fā)鼻咽癌患者進(jìn)行MRI檢查，并對患者壞死的鼻咽黏膜進(jìn)行病理檢查，發(fā)現(xiàn)MRI的診斷準(zhǔn)確率較高[8]。對于骨質(zhì)病變，PET/CT可以較好地顯示腫瘤的代謝活性，因此在骨質(zhì)病變的診斷中具有一定的優(yōu)勢。Yen等[9]研究表明，PET/CT與MRI診斷鼻咽癌局部復(fù)發(fā)的敏感度分別為100%和62%，特異度分別為 93%和44%；一項薈萃分析也發(fā)現(xiàn)PET/CT對復(fù)發(fā)鼻咽癌的診斷效能優(yōu)于MRI[10]，不過該項檢查的設(shè)備昂貴，目前難以普及。有學(xué)者通過CT定位穿刺活檢診斷放療后復(fù)發(fā)鼻咽癌，診斷結(jié)果與病理組織檢查結(jié)果具有較高的一致性[11]；李敏等[12]應(yīng)用粗針穿刺切割活檢成功診斷了7例黏膜下型復(fù)發(fā)鼻咽癌，且無明顯并發(fā)癥發(fā)生。因此，對于影像學(xué)提示腔外復(fù)發(fā)的鼻咽癌患者可考慮CT定位穿刺活檢。鼻咽癌最常見的病理類型為未分化型非角化性癌，而這一類型患者的發(fā)病與EB病毒感染有關(guān)，并且EB病毒DNA載量與初治鼻咽癌腫瘤的臨床分期、病灶體積及預(yù)后均有關(guān)[13]。已有研究證實，鼻咽癌治療結(jié)束時，如果患者血液中仍檢測到EB病毒DNA，通常提示腫瘤殘留[14]，因此檢測血清中EB病毒的DNA載量有助于發(fā)現(xiàn)早期復(fù)發(fā)鼻咽癌。然而也有研究發(fā)現(xiàn)，50%的局部復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的血清中未檢測到EB病毒的DNA[15]，因此臨床上亟須尋找能有效診斷鼻咽癌復(fù)發(fā)的分子標(biāo)志物。

2 復(fù)發(fā)鼻咽癌的臨床病理特點及預(yù)后

2.1 復(fù)發(fā)鼻咽癌的臨床病理特點 復(fù)發(fā)鼻咽癌分為局部復(fù)發(fā)和區(qū)域復(fù)發(fā)，其中單純局部復(fù)發(fā)的患者約占70%[16]，同時存在局部和區(qū)域復(fù)發(fā)的患者約占8%[17]。最常見的復(fù)發(fā)位置是顱底部[18]，模式以放射野內(nèi)的復(fù)發(fā)為主[19]。由于器官位置和照射技術(shù)的限制，亞臨床病灶甚至原發(fā)灶被照射覆蓋的范圍或劑量不足，易造成靶區(qū)的“邊緣復(fù)發(fā)”，如常規(guī)放療中采用面頸分野治療導(dǎo)致頸動脈鞘區(qū)復(fù)發(fā)[20]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，部分復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的首診治療照射劑量已經(jīng)足夠，由此認(rèn)為復(fù)發(fā)可能源于腫瘤對放療抵抗[21]。復(fù)發(fā)性鼻咽癌的病理類型可發(fā)生轉(zhuǎn)化，與初治鼻咽癌相比，角化性鱗狀細(xì)胞癌在局部復(fù)發(fā)性鼻咽癌中所占的比例，以及分化型非角化性癌在非角化性癌中所占的比例均顯著增高[22]。最近有研究發(fā)現(xiàn)，局部復(fù)發(fā)性鼻咽癌中p63和CK5/6的強(qiáng)陽性表達(dá)率均高于原發(fā)性鼻咽癌，組織壞死、炎性滲出和間質(zhì)促纖維增生明顯，且癌細(xì)胞鱗狀分化程度更高[23]。由此推斷，由于病理類型的改變，復(fù)發(fā)鼻咽癌較初治鼻咽癌對放化療的敏感性下降，從而導(dǎo)致再次放化療的效果欠佳。

2.2 鼻咽癌預(yù)后的影響因素

2.2.1 年齡：年齡是影響復(fù)發(fā)鼻咽癌患者預(yù)后的重要因素，老年患者的預(yù)后通常較差[24]。但也有學(xué)者持不同的意見，認(rèn)為年齡不是影響復(fù)發(fā)鼻咽癌預(yù)后的因素[25]。因此，年齡對復(fù)發(fā)鼻咽癌患者預(yù)后的影響尚需進(jìn)一步研究探討。

2.2.2 復(fù)發(fā)腫瘤的局部分期和瘤體大?。耗壳瓣P(guān)于復(fù)發(fā)腫瘤的局部分期對預(yù)后的影響是明確的，即分期越晚，預(yù)后越差。Lee等[16]的研究結(jié)果顯示，rT3期復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的總生存率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于rT1期。此外，復(fù)發(fā)瘤體的大小也是影響患者預(yù)后的獨立因素。Tian等[26]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)IMRT治療的復(fù)發(fā)鼻咽癌患者中，鼻咽原發(fā)灶腫瘤靶區(qū)(GTV-nx)體積>30 cm3的患者其5年生存率低于鼻咽原發(fā)灶腫瘤靶區(qū)體積<30 cm3的患者。有研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)鼻咽癌腫瘤大小與腫瘤分期呈正相關(guān)，且腫瘤大小是預(yù)測二程IMRT發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和總體生存率的一個重要因素[27]。

3 復(fù)發(fā)鼻咽癌的治療手段

與初治鼻咽癌不同，不同臨床分期的復(fù)發(fā)鼻咽癌的治療方法不同。對于可完全切除病灶，手術(shù)可一次性完全切除腫瘤，無二程放療并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險；由于切緣陽性是影響手術(shù)治療局部復(fù)發(fā)鼻咽癌效果的危險因素，因此對于切緣陽性患者，術(shù)后需加用放化療。有學(xué)者根據(jù)患者的臨床病理特征制定一套預(yù)測預(yù)后的評分系統(tǒng)，評價因素包括年齡、復(fù)發(fā)或殘留病變、局部分期、瘤體大小、治療方式等，認(rèn)為可根據(jù)評分系統(tǒng)制定個體化的治療方案[28]。

3.1 手術(shù)治療

3.1.1 傳統(tǒng)開放手術(shù)：臨床上常根據(jù)鼻咽癌復(fù)發(fā)灶所在的位置和侵犯的范圍選擇不同術(shù)式，手術(shù)原則為充分顯露術(shù)野，整塊切除腫瘤，減少手術(shù)創(chuàng)傷。以往常用的手術(shù)方式有經(jīng)腭入路、經(jīng)鼻側(cè)切開入路、頸側(cè)入路、頸頜腭入路、上頜骨掀翻入路等鼻咽腫瘤切除術(shù)，但術(shù)后軟腭功能障礙、張口困難、吞咽困難等并發(fā)癥的發(fā)生率較高[29-30]。

3.1.2 鼻內(nèi)鏡手術(shù)：鼻內(nèi)鏡手術(shù)治療復(fù)發(fā)鼻咽癌時先切除鼻中隔后段，然后在鼻內(nèi)鏡下完整切除腫瘤，再使用游離皮片修復(fù)術(shù)腔缺損[31]。Mai等[32]回顧性分析1994～2005年中山大學(xué)腫瘤防治中心采用內(nèi)鏡下微波治療的55例局部復(fù)發(fā)(rT1期)鼻咽癌患者的資料，結(jié)果顯示，術(shù)后局部再復(fù)發(fā)5例，5年無局部進(jìn)展生存率和總生存率分別為90.7%和93.6%，均無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。對于區(qū)域復(fù)發(fā)(頸部)鼻咽癌患者，手術(shù)治療常以頸部淋巴結(jié)清掃為基本術(shù)式，但對于局部復(fù)發(fā)(鼻咽)的患者，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為鼻咽部位置毗鄰重要結(jié)構(gòu)，手術(shù)難以完全切除腫瘤[33]。2018年發(fā)布的復(fù)發(fā)鼻咽癌治療專家共識指出[34]，對于T1～T2期病變可選擇手術(shù)治療或放療，對T3～T4期病變?nèi)酝扑]以放化療為主的綜合治療。有研究顯示，采用鼻內(nèi)鏡切除術(shù)治療的復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的總生存率和無瘤生存率均較再程放療患者明顯提高[35]。一項前瞻性隨機(jī)對照試驗證實，對于復(fù)發(fā)鼻咽癌患者，采用鼻內(nèi)鏡手術(shù)治療者的3年生存率(85.8%)高于采用IMRT者(68.0%)，并且毒副反應(yīng)發(fā)生率明顯低于采用放療治療者[36]。近幾年，隨著機(jī)器人輔助外科手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，微創(chuàng)手術(shù)具有較高靈活性和運動精度，廣泛應(yīng)用于頭頸部腫瘤的治療，在咽腔和顱底手術(shù)中具有良好的發(fā)展前景。研究證實，經(jīng)口機(jī)器人鼻咽切除術(shù)聯(lián)合經(jīng)鼻內(nèi)鏡鼻咽切除術(shù)可提高復(fù)發(fā)鼻咽癌的切除率，并且無明顯手術(shù)并發(fā)癥[37-38]。目前復(fù)發(fā)鼻咽癌的臨床分期仍按照初治鼻咽癌的臨床分期方案執(zhí)行，導(dǎo)致部分T2期患者(如復(fù)發(fā)灶臨近咽旁間隙頸內(nèi)動脈)的手術(shù)難度高于T3期患者。最近，余洪猛團(tuán)隊提出了一個新的復(fù)發(fā)鼻咽癌手術(shù)分期系統(tǒng)，即通過建立頸內(nèi)動脈手術(shù)前的評分量表和分級策略對患者的分期進(jìn)行指導(dǎo)，極大地提高了手術(shù)的安全性[39]。

研究發(fā)現(xiàn)，與T1～T2期相比，T3～T4期復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的腫瘤全切率明顯下降[24]。陳卓等[40]回顧性分析2009～2015年因鼻咽癌殘留或復(fù)發(fā)行鼻內(nèi)鏡挽救手術(shù)治療的96例患者的臨床資料，其中rT3期42例、rT4期16例，內(nèi)鏡下全切術(shù)治療44例、次全切除術(shù)治療52例，結(jié)果顯示患者術(shù)后3年的生存率為63%，中位生存期達(dá)43個月，多因素分析結(jié)果顯示手術(shù)切緣陰性是影響患者預(yù)后的獨立危險因素；此外，單純手術(shù)組患者的生活質(zhì)量高于術(shù)后放化療組。孫希才等[25]回顧性分析2006～2014年復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院行鼻內(nèi)鏡下手術(shù)切除治療的71例復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者的資料，其中rT3期19例、rT4期15例，手術(shù)切緣17例陽性，結(jié)果顯示患者術(shù)后5年的生存率為39.0%。上述研究均納入了大量的rT3期和rT4期患者，雖然有少部分患者手術(shù)切緣為陽性，但通過術(shù)后追加輔助放療或化療，其生存情況明顯改善。近年來，采用鼻內(nèi)鏡下手術(shù)切除治療的晚期復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的生存率明顯提高，5年生存率達(dá)50%[41]。一項薈萃分析結(jié)果顯示，鼻內(nèi)鏡手術(shù)可達(dá)到與開放手術(shù)相當(dāng)甚至更高的生存率，尤其可提高局部中晚期復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的5年生存率[42]。復(fù)發(fā)鼻咽癌患者行鼻內(nèi)鏡手術(shù)獲益明顯提高，一方面得益于顱底解剖培訓(xùn)的推廣、3D內(nèi)鏡技術(shù)的應(yīng)用、手術(shù)器械的發(fā)展，另一方面也得益于人們對復(fù)發(fā)鼻咽癌手術(shù)理解的不斷深入，特別是修復(fù)理念逐漸深入人心，帶蒂顳肌瓣修復(fù)顱底缺損可以很好地避免術(shù)后頸內(nèi)動脈裸露破裂大出血這一嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。雖然鼻內(nèi)鏡手術(shù)取得了良好的腫瘤控制效果，但是其仍不可避免地帶來一些并發(fā)癥，如需切除鼻甲導(dǎo)致鼻腔通氣改變、術(shù)中出血量偏多等[43]，且關(guān)于鼻內(nèi)鏡手術(shù)療效是否能達(dá)到類似于開放手術(shù)的療效仍存在爭議[44]。

3.2 再程放療 雖然復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的病灶中存在放療抵抗的腫瘤細(xì)胞，但對于一些不適合采用手術(shù)治療的患者，再程放射治療仍是其主要的治療手段。但是無論是二維放射治療還是三維放射治療，其對復(fù)發(fā)鼻咽癌的治療效果不佳，并且晚期并發(fā)癥發(fā)生率高。與常規(guī)放療和三維放射治療相比，IMRT能更好地覆蓋靶區(qū)，并避免周圍正常組織的照射。一系列關(guān)于復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的研究均提示IMRT的療效優(yōu)于常規(guī)放療，如Chen等[45]研究結(jié)果顯示，再程接受IMRT的54例局部復(fù)發(fā)鼻咽癌患者(rT3期9例、rT4期34例)的1年及2年總生存率分別為71.7%、44.3%，但晚期嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率達(dá)48.1%；Han等[46]研究報告，239例再程接受IMRT的復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的5年總生存率高達(dá)44.9%，并且只有7.9%的患者發(fā)生了3級早期不良反應(yīng)；Kong等[21]研究報告，77例復(fù)發(fā)鼻咽癌患者接受再程IMRT后，3年的總生存率為51.5%，3年的無進(jìn)展生存率為32.3%，其中53%患者死于抗腫瘤治療的并發(fā)癥。最近，一項探討復(fù)發(fā)鼻咽癌患者接受再程IMRT效果的大樣本量研究(469例)結(jié)果顯示，無合并癥患者的5年總生存率為36.2%，高于有合并癥患者的20%[47]，這提示放療并發(fā)癥是導(dǎo)致其總生存率下降的主要影響因素。目前現(xiàn)有的資料顯示IMRT治療復(fù)發(fā)鼻咽癌的療效差異較大，這可能與治療模式、放療劑量等多種因素有關(guān)[48]，國內(nèi)外專家在靶區(qū)的劑量和減少放療的毒副作用的平衡上仍未達(dá)成共識。2021年，國內(nèi)外放療專家對既往關(guān)于復(fù)發(fā)鼻咽癌的文獻(xiàn)進(jìn)行回顧分析、討論和表決，并詳細(xì)列舉了再程放療的細(xì)節(jié)(包括病人的選擇、放療手段、病灶劑量處方、正常器官的劑量限制等)，為鼻咽癌患者再程放療的標(biāo)準(zhǔn)化提供了很好的參考[49]。最近，一項探討碳離子放射治療復(fù)發(fā)鼻咽癌短期療效的研究結(jié)果顯示，碳離子放射治療復(fù)發(fā)鼻咽癌的2年總生存率為83.7%[50]，高于同時期接受IMRT的患者的2年生存率(44.3%)[45]。雖然碳離子放射治療的療效優(yōu)于IMRT，但其仍存在16%的黏膜壞死率，且鼻咽部壞死是鼻咽部大出血的直接原因，其致死率高達(dá)70%[51]。因此，如何減少二程放療的并發(fā)癥，是未來治療復(fù)發(fā)鼻咽癌中需要優(yōu)先解決的問題之一。

3.3 化療 放療和化療的聯(lián)合應(yīng)用可提高抗腫瘤療效，常用的模式有誘導(dǎo)化療和同步放化療。類似于初治鼻咽癌，誘導(dǎo)化療應(yīng)用于局部晚期(rT3～rT4期)復(fù)發(fā)鼻咽癌患者中可能會縮小復(fù)發(fā)腫瘤的體積[52]。關(guān)于同步放化療，Nakamura等[53]研究結(jié)果顯示，36例行同步放化療治療的復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的3年無進(jìn)展生存率為25.0%，3年總生存率為58.3%。然而一項回顧性分析結(jié)果顯示，同步放化療并未使復(fù)發(fā)鼻咽癌患者獲益[45]。關(guān)于誘導(dǎo)化療在復(fù)發(fā)鼻咽癌中的作用，有研究顯示，吉西他濱與順鉑兩藥聯(lián)合的GP方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合IMRT治療復(fù)發(fā)鼻咽癌，患者1年局部無進(jìn)展生存率、局部無進(jìn)展生存率和總生存率分別為63%、68%和80%[54]。2008年香港開展了一項關(guān)于rT3～4期復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的多中心前瞻性研究，先使用多西紫杉醇、順鉑和氟尿嘧啶(TPF方案)誘導(dǎo)化療，然后采用多西紫杉醇(每周)和西妥昔單抗(每周)與IMRT同步治療，結(jié)果顯示，與既往的研究結(jié)果(3年總生存期為58.3%)[53]相比，該方案取得了較好的治療效果(3年總生存期為64%)，但患者對多西紫杉醇、順鉑和氟尿嘧啶誘導(dǎo)方案(TPF)的耐受差，顳葉壞死率高[55]。關(guān)于化療藥物的選擇，目前認(rèn)為以順鉑為基礎(chǔ)的化療效果相對較好。Zhang等[56]進(jìn)行的Ⅲ期臨床隨機(jī)試驗結(jié)果顯示，吉西他濱+順鉑治療組的總反應(yīng)率為64%、中位無進(jìn)展生存期為 7個月，而5-氟尿嘧啶+順鉑治療組的總反應(yīng)率為42%、中位無進(jìn)展生存期為5.6個月，提示吉西他濱+順鉑的化療方案可以作為晚期復(fù)發(fā)鼻咽癌的一線治療方案。還有研究顯示，采用單藥培美曲塞二線治療的復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的中位生存時間為13.3個月，提示以鉑類為基礎(chǔ)的化療失敗后，可嘗試以培美曲塞單藥作為二線治療藥物[57]。因此，復(fù)發(fā)鼻咽癌患者僅采用單純化療的獲益不大，這可能與化療后鼻咽癌復(fù)發(fā)病灶存在纖維化、局部血運差、藥物無法有效到達(dá)病灶有關(guān)；但是化療聯(lián)合手術(shù)或放療可在一定程度上提高療效，提示化療對亞臨床病灶及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶有效，高效低毒的化療藥的聯(lián)合使用是未來化療發(fā)展的新方向。

3.4 生物治療

3.4.1 靶向治療:鼻咽癌與其他頭頸癌類似，表皮生長因子受體在鼻咽癌中呈高表達(dá)[58]。一項臨床研究結(jié)果顯示，西妥昔單抗聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌的總有效率為58.3%[59]。然而，與放化療相比，放療聯(lián)合尼妥珠單抗似乎不能提高復(fù)發(fā)鼻咽癌的治療效果[60]。血管內(nèi)皮生長因子通過與其受體的相互作用，能夠激活與新血管生成相關(guān)的下游通路[61]。鼻咽癌患者血管內(nèi)皮生長因子與表皮生長因子受體的表達(dá)水平呈正相關(guān)，并與患者的預(yù)后有關(guān)[62]。研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇、卡鉑聯(lián)合貝伐單抗治療并不能延長復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者的無進(jìn)展生存率和總生存率，但可改善腫瘤消退率[63]。上述結(jié)果提示貝伐單抗聯(lián)合化療可能是腫瘤負(fù)荷較重的復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的可選治療方案。但是，臨床上應(yīng)用貝伐單抗可出現(xiàn)瘤體出血和胃腸道等副作用，而鼻咽瘤體出血會給已經(jīng)接受過放療的患者帶來致命的打擊，基于此，目前臨床上不推薦復(fù)發(fā)鼻咽癌患者率先應(yīng)用這一類藥物。

3.4.2 免疫治療：腫瘤免疫治療是利用人體的免疫機(jī)制，通過主動或被動的方法來增強(qiáng)患者的免疫功能，以達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。近年來開發(fā)了幾種免疫治療策略，其共同特點是使細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞具有攻擊腫瘤的能力。目前常見的鼻咽癌免疫治療主要有腫瘤疫苗、細(xì)胞免疫與免疫檢查點抑制劑，臨床上最常用的免疫檢查點抑制劑主要有程序性死亡分子1(programmed death 1，PD-1)和程序性死亡分子1配體(programmed death ligand 1，PD-L1)抑制劑。大多數(shù)鼻咽癌與EB病毒感染密切相關(guān)，EB病毒編碼的蛋白(如潛伏膜蛋白1和潛伏膜蛋白2)在鼻咽癌細(xì)胞中的表達(dá)可以引起鼻咽癌患者的特異性免疫反應(yīng)，并且誘導(dǎo)鼻咽癌細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)，鼻咽腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1相互作用，抑制T細(xì)胞活化，從而保護(hù)腫瘤細(xì)胞不被T細(xì)胞清除，而抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體可阻斷PD-1的作用，進(jìn)一步促進(jìn)T細(xì)胞活化[64]。有研究顯示，大多數(shù)鼻咽癌組織中都有PD-L1的表達(dá)，基于鼻咽癌的病理學(xué)特點，腫瘤細(xì)胞周圍存在大量的淋巴細(xì)胞[65]。上述兩個重要的免疫學(xué)特點提示鼻咽癌可能對PD-1抑制劑敏感。

一項多中心臨床研究探討納武單抗(nivolumab)在一線含鉑化療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者中的療效，結(jié)果顯示，44名患者中完全和部分反應(yīng)者占比20.5%，1年總生存率和1年無進(jìn)展生存率分別為59%和19.3%，進(jìn)一步分析顯示，PD-L1陽性腫瘤患者的應(yīng)答比例高于PD-L1陰性腫瘤患者[66]。最近，一項卡瑞利珠單抗聯(lián)合順鉑和吉西他濱(GP方案)治療局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移鼻咽癌的隨機(jī)、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究(簡稱“CAPTAIN-1st”研究)的結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP方案化療組的中位無進(jìn)展生存期達(dá)到10.8 個月，較安慰劑聯(lián)合GP組延長3.9 個月；此外，卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP方案化療組患者的中位緩解持續(xù)時間達(dá)9.9個月，長于安慰劑聯(lián)合GP組的4.2個月[67]。上述兩項臨床試驗結(jié)果均提示免疫療法對復(fù)發(fā)鼻咽癌具有有效性，然而由于隨訪時間短，其長期療效仍需進(jìn)一步證實；此外，免疫治療的副作用也需要引起重視，開發(fā)長效、低毒的免疫治療方法仍是研究者努力的方向。

4 小結(jié)及展望

近來年復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的局部控制率和生存率得到明顯的提高，特別是鼻內(nèi)鏡技術(shù)的蓬勃發(fā)展為鼻顱底外科開創(chuàng)了新的視角，對于可切除的病灶，鼻內(nèi)鏡治療避免了二程放療引起的并發(fā)癥，可改善患者的預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量；對于不可切除或者不耐受手術(shù)的患者，放療仍是主要的治療手段，但需輔予化療等綜合治療，如何優(yōu)化各種組合模式，仍需進(jìn)一步研究。以患者為中心、多學(xué)科診療模式、分子標(biāo)志物指導(dǎo)下的精準(zhǔn)個體化治療可能是未來治療復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的研究方向。