TKI聯(lián)合化療治療卵巢癌術(shù)后伴發(fā)副腫瘤性小腦變性1例報(bào)告

黨會芬 王玉鳳 羅旭 王千千 田迎霞

甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

副腫瘤綜合征（paraneoplasticneurologicalsyndrome，PNS）發(fā)病率較低，是指在惡性腫瘤體內(nèi)由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的抗體或介導(dǎo)的細(xì)胞免疫作用于遠(yuǎn)離腫瘤原發(fā)部位的器官導(dǎo)致的一系列神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的疾病。早期癥狀不典型，多見于成年女性，可以并發(fā)多種實(shí)體瘤，如乳腺腫瘤、小細(xì)胞肺癌及婦科生殖系統(tǒng)腫瘤，早明確診斷、及時(shí)接受治療可以改善患者神經(jīng)癥狀和臨床預(yù)后［1-2］。本報(bào)道1例卵巢癌術(shù)后綜合治療兩年后出現(xiàn)以“頭暈、步態(tài)不穩(wěn)”神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀，結(jié)合患者病史及PET-CT及頭顱核磁檢查，最終確診為副腫瘤性小腦變性。

1 病歷資料

1.1 病史及查體 患者女性，50歲，主因“間斷頭暈1月，加重伴步態(tài)不穩(wěn)1月”于2019年11月入院。2017年2月3日患者行卵巢惡性腫瘤減滅術(shù)（全子宮＋左側(cè)附件切除術(shù)＋大網(wǎng)膜切術(shù)后），術(shù)后病檢回報(bào)：高級別漿液性癌。術(shù)后完成6周期TP方案化療。2019年10月下旬患者無明顯誘因頭暈、惡心不適，并步態(tài)不穩(wěn)，后癥狀進(jìn)行性加重，不能獨(dú)立行走，就診外院查腫瘤標(biāo)記物示：CA125 31.2U/mL，免疫球蛋白IgA 3.6mmol/L。頭部MR提示：雙側(cè)額葉皮層下散在缺血性腦白質(zhì)改變，鼻中隔向左側(cè)偏曲，雙側(cè)小腦球小葉未見異常信號影，PET-CT檢查示：卵巢癌根治術(shù)后治療后，慢性咽炎，雙側(cè)頸部深部多發(fā)小淋巴結(jié)代謝輕度增高，慢性淋巴結(jié)炎，雙肺門及縱隔內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)代謝輕度增高，考慮淋巴結(jié)炎。左側(cè)閉孔內(nèi)肌結(jié)節(jié)狀FDG代謝輕度增高，建議密切隨訪，除外轉(zhuǎn)移可能，痔瘡，第三胸椎血管瘤，頸椎及腰椎多發(fā)椎體骨質(zhì)增生?；颊哳^暈呈進(jìn)行性加重，并出現(xiàn)言語不利、眼球震顫，惡心、嘔吐、全身無力，為行進(jìn)一步檢查，于2019年11月2日就診我院。既往無特殊，婚育史、家族史無特殊。入院查體：體溫36.9℃，呼吸18次/分，脈搏90次/分，血壓120/76mmHg?；颊呗圆∪?，營養(yǎng)中等，神志清楚，語言欠流利，高級皮層功能未見異常，雙側(cè)瞳孔等大同圓直徑為3.0mm，對光反射存在，雙側(cè)眼球持續(xù)垂直粗大眼震，雙側(cè)咽反射消失，余顱神經(jīng)檢查未見異常，四肢肌力4級，肌張力正常，四肢腱反射減弱，病理反射未引出，雙下肢針刺覺減退，振動覺減弱至消失。雙側(cè)指鼻、輪替、跟膝脛欠穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征不合作。獨(dú)立行走不能，腦膜刺激征陰性。

1.2 輔助檢查 入院后查生化全項(xiàng)示：ALT 84.6U/L，r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶83.0U/L，總鐵結(jié)合力44.10μmol/L。乳酸脫氫酶245.0U/L，a-羥丁酸脫氫酶199.9U/L，血清鉀3.35mmol/L，降鈣素及白介素6正常。凝血示：活化部分凝血酶原時(shí)間19.3s。腫瘤標(biāo)記物示：CA125323.0U/mL，HE-4 17.2pmol/L，JJH 66.48%，JJQ 82.27%，CEA、AFP、CA724均在正常范圍。

1.3 治療與隨訪 患者卵巢癌術(shù)后2年余，結(jié)合目前癥狀與體征，完善檢查，排除顱內(nèi)轉(zhuǎn)移、腦卒中、中樞感染及遺傳性共濟(jì)失調(diào)等，臨床診斷考慮為卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)合并亞急性小腦變性。治療經(jīng)過：2019年11月4日給予丙種球蛋白0.4g/kg，治療5天，患者頭暈癥狀未見改善，且處于臥床狀態(tài)，遂于2019年11月9日開始口服鹽酸安羅替尼膠囊靶向治療控制腫瘤進(jìn)展，具體藥物及劑量：鹽酸安羅替尼膠囊8mgpoqd d1-14（空腹）；查無明顯化療禁忌，于2019年11月9日開始給予TP方案化療，根據(jù)體表面積，計(jì)算劑量為：TXT 120mg ivd d1+DDP 30mg ivd d1-d3 q3w；并給予抑酸、止吐等對癥支持治療?？偣餐瓿?周期化療聯(lián)合靶向治療，胃腸道反應(yīng)Ⅱ度，未見明顯骨髓抑制，肝腎功正常，治療后患者精神較前好轉(zhuǎn)，頭暈減輕，言語不利較前改善，可以良好溝通，惡心、嘔吐好轉(zhuǎn)，飲食尚可，短期內(nèi)體重增加5kg，患者可下地由家屬攙扶活動。后因新冠疫情原因，患者未及時(shí)返院治療，隨訪3月后因腫瘤進(jìn)展去世。

2 討論

2.1 卵巢癌化療藥物進(jìn)展 卵巢癌作為女性生殖器官常見的腫瘤之一，其發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌而列居第三位，其死亡率在三者中居首位，5年生存率僅為20%～30%，早期癥狀無明顯特異性，70%患者在初診時(shí)已是晚期，2年復(fù)發(fā)率高達(dá)70%，嚴(yán)重威脅女性健康。因此對于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的治療策略的選擇，成為急需探討的問題。一項(xiàng)發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的Ⅲ期隨機(jī)對照研究（GOG－0213）［3］，該研究旨在比較鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌二次減瘤術(shù)后再化療與直接化療對生存的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者中位OS與中位PFS均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。并且預(yù)估不能R0切除患者，應(yīng)該直接選擇化療。根據(jù)多項(xiàng)歐洲6國的前瞻性研究表明，TP方案被證實(shí)為可提高生存期，以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是NCCN推薦的一線方案。

2.2 分子靶向治療進(jìn)展 近年來，隨著卵巢癌發(fā)病機(jī)制研究的深入，分子靶向治療卵巢癌已進(jìn)入一個(gè)全新的時(shí)代，抗血管生成藥物在卵巢癌的治療中顯示出較好的抗腫瘤效果［4-5］。安羅替尼是一種小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI），通過抑制（VEGFR）1－3、（PDGFR）α/β、FGFR、c-Kit和Ret等激酶活性［6］，影響腫瘤細(xì)胞增殖、腫瘤血管生成和腫瘤微環(huán)境等。在多個(gè)瘤種初步臨床試驗(yàn)顯示出良好的有效性與安全性。2015年獲得FDA卵巢癌孤兒藥的認(rèn)定。2019年ESMO大會報(bào)道一項(xiàng)安羅替尼聯(lián)合含鉑化療治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性婦科腫瘤的II期臨床研究，結(jié)果顯示患者可獲益于安羅替尼聯(lián)合化療的治療方案。一項(xiàng)由閆濤教授牽頭的二期臨床實(shí)驗(yàn)研究在2020年入選了美國婦科腫瘤學(xué)會（SGO），該研究采取安羅替尼與化療聯(lián)合治療卵巢癌，旨在改善療效，延長患者無進(jìn)展生存期，提高患者預(yù)后。結(jié)果顯示有效率為58.8%，疾病控制率在82.4%，總體安全性可控，有望成為晚期一線治療標(biāo)準(zhǔn)［7］。

2.3 PNS的治療現(xiàn)狀 PNS是繼發(fā)于免疫介導(dǎo)的神經(jīng)元功能障礙或惡性腫瘤非轉(zhuǎn)移性并發(fā)癥，目前發(fā)病率和流行程度尚不清楚［8］，其特征是亞急性步態(tài)不穩(wěn)定，可能發(fā)展為泛小腦綜合征，伴有眩暈、復(fù)視、關(guān)節(jié)炎、四肢和共濟(jì)失調(diào)［9］，隨著疾病的發(fā)展，小腦缺陷的嚴(yán)重程度往往遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他大多數(shù)小腦綜合征，使患者無法坐立，甚至無法說話［10］。PNS這種臨床癥狀被認(rèn)為是免疫介導(dǎo)的神經(jīng)元功能障礙或死亡的結(jié)果。PNS可發(fā)生在腫瘤發(fā)現(xiàn)之前、之后或與腫瘤同時(shí)發(fā)生，有些病例甚至包括惡性腫瘤的首發(fā)癥狀，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能是抗神經(jīng)細(xì)胞抗體與細(xì)胞表面結(jié)合導(dǎo)致靶蛋白功能障礙，也可能是抗體與細(xì)胞內(nèi)抗原結(jié)合最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡一種交叉免疫反應(yīng)（即抗腫瘤抗體交叉神經(jīng)抗原）。副腫瘤性小腦變性常見的抗體，其中最常見的包括與乳腺及婦科腫瘤密切相關(guān)的anti-Yo（PCA-1），PCA-2與肺部惡性腫瘤相關(guān)，以及anti-Hu（ANNA-1）、anti-Ri（ANNA-2）和anti-Tr52［11］。目前亞急性小腦變性的治療暫無高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)，現(xiàn)有的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道顯示PNS的治療依賴于對原始腫瘤的治療，糖皮質(zhì)激素、血漿置換、IVIG、利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺均未顯著改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

2.4 治療心得和體會 本例患者為中年女性，卵巢癌術(shù)后2年余，亞急性起病，以頭暈為首發(fā)癥狀，呈進(jìn)行性加重，主要表現(xiàn)為小腦受損的癥狀與體征，惡心、嘔吐、雙眼眼震、共濟(jì)失調(diào)，同時(shí)伴有構(gòu)音障礙，體格檢查時(shí)患者慢性病容，營養(yǎng)中等，神志清楚，語言欠流利肌腱反射減少，雙側(cè)眼球持續(xù)垂直粗大眼震，雙下肢針刺覺減退，振動覺減弱至消失。雙側(cè)指鼻、輪替、跟膝脛欠穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征不合作，獨(dú)立行走不能。入院完善行頭部CT、MR，及PET－CT等檢查排除小腦卒中、小腦腫瘤、感染、顱內(nèi)壓增高、中毒性小腦病變，排除營養(yǎng)障礙、變性、感染、內(nèi)分泌腺體、遺傳、外傷、中毒、卒中等因素，雖未見明顯轉(zhuǎn)移灶，綜合腫瘤標(biāo)記物考慮卵巢癌復(fù)發(fā)，結(jié)合患者目前癥狀及體征，考慮為亞急性小腦變性，出現(xiàn)于腫瘤發(fā)生之后，符合其診斷?；颊咦罱K的臨床診斷卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)合并亞急性小腦變性。治療方案選擇：①患者為鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌，骨髓儲備良好，基于患者病情復(fù)發(fā)并無二次減瘤指征、PNS治療依賴于對原始腫瘤治療的原則，化療方案繼續(xù)選擇一線方案紫杉醇聯(lián)合順鉑；②抗血管生成治療聯(lián)合化療獲益明顯，總體安全性可控。安羅替尼靶區(qū)聚焦，能透過血腦屏障，對抗血管生成相關(guān)激酶選擇性強(qiáng)，安羅替尼的IC50值更低，藥物分子活性更強(qiáng)，給藥劑量低。另外安羅替尼采取服用2周停藥1周的給藥方案，患者機(jī)體狀態(tài)能夠更好恢復(fù)，毒性的累積更少?？傮w副作用小，患者依從性更好。經(jīng)靶向聯(lián)合化療治療3周期，患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有所改善，患者生活質(zhì)量得到提高。本例患者的治療提示我們在臨床接診此類病人時(shí)，應(yīng)該注意追溯病史；排除生理結(jié)構(gòu)缺陷；充分了解患者小腦性共濟(jì)失調(diào)的發(fā)病和進(jìn)展速度以及既往治療是否有效，是挖掘其病因的關(guān)鍵線索；完善影像學(xué)檢查，排除中風(fēng)、出血和小腦腫瘤；臨床仍需與感染、炎癥、毒性、營養(yǎng)和副腫瘤原因等疾病相鑒別；診斷副腫瘤性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腫瘤陰性患者，腦脊液評估對這些患者至關(guān)重要，同時(shí)篩查抗神經(jīng)細(xì)胞抗體，如乳腺或生殖器官腫瘤抗yo，小細(xì)胞肺癌抗hu抗體，乳腺或肺部抗ri，睪丸抗ma2等；建立腫瘤患者全程規(guī)范化管理，盡可能早期開始治療，避免不可逆的神經(jīng)元隨著時(shí)間推移發(fā)生丟失；副腫瘤綜合征的治療目前仍以針對原發(fā)腫瘤治療為主，小分子TKI入腦能力強(qiáng)，對于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀似有改善，需要更多循證依據(jù)驗(yàn)證；副腫瘤神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療需要MDT介入，包括腫瘤科、神經(jīng)內(nèi)科和外科醫(yī)生，針對惡性腫瘤的及時(shí)治療對病人的整體預(yù)后很重要。