子宮內膜息肉的期待和藥物治療研究進展

史嘉樂 侯淑萍

上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院(200233)

子宮內膜息肉(EP)是婦科常見病 ，患病率為40%，是導致不孕、異常子宮出血和惡變的因素之一。隨著陰道超聲結合宮腔鏡的檢查，EP的檢出率越來越高。宮腔鏡下子宮內膜息肉切除術(TCRP)是推薦的手術治療。手術風險很小，但一些女性仍會拒絕TCRP。盡管EP惡變的風險極低，但由于患者的焦慮，時常導致過度治療，并帶來高昂的醫(yī)療費用，TCRP后的復發(fā)又給患者帶來巨大的心理困擾。對于無癥狀的圍絕經婦女，期待或保守治療仍然是一種選擇。EP的治療管理應根據患者癥狀、惡性腫瘤風險和生育問題，選擇期待、保守以及TCRP后預防息肉復發(fā)的藥物治療方法。

1 期待治療

臨床上子宮內膜息肉的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，44.4%的育齡期女性和36.1% 的絕經后女性無任何臨床表現(xiàn)。大多數息肉是良性的，因此若處于非育齡期或無生育意愿，僅在體檢時發(fā)現(xiàn)EP且無其他癥狀的患者可暫不予藥物或手術處理，定期超聲及醫(yī)療機構隨訪。通過保守治療，大約25% 的息肉會自然消退，特別是直徑<10 mm的息肉[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，在患有不孕癥的女性中，5.0～9.9mm的小息肉在TCRP前等待期(2～3個月)中自發(fā)性退變率最高(16.5%)，如術前使用炔諾酮和地諾孕素等孕激素藥物，息肉消退的發(fā)生率顯著增加[2]。

根據英國一項回顧性隊列研究，112名EP患者(60%為絕經后女性，至少2次超聲)平均隨訪22.5個月，子宮內膜息肉的年生長率中位數為1.0%；6.25%婦女在中位隨訪期28個月內，未經治療的息肉完全消退；息肉的生長速度與子宮異常出血的發(fā)生無相關性，因而常規(guī)超聲監(jiān)測無癥狀息肉是無益的，鼓勵婦女報告臨床癥狀更有用，可以決定是否需要治療[3]。另一研究認為，絕經后無癥狀的患者，切除<2cm的息肉對成本效益或生存率沒有影響。而對有癥狀的患者尤其是絕經后婦女，不建議進行期待治療[4]。

2 激素藥物治療

子宮內膜息肉的病因與激素紊亂、炎癥、細胞增殖凋亡失衡等有關。Taylor等[5]研究發(fā)現(xiàn)子宮內膜增生期EP中孕激素受體(PR)低表達，分泌期EP中雌激素受體(ER)高表達，故阻止息肉基質發(fā)生蛻膜樣變，導致在經期無法像正常子宮內膜脫落。因此，臨床上較多的研究針對抗子宮內膜高雌激素狀態(tài)治療，以抑制息肉發(fā)生。常見的有孕激素、雌孕激素聯(lián)合避孕藥、左炔諾孕酮宮內節(jié)育系統(tǒng)、甾體激素(孕三烯酮和米非司酮等)、促性腺激素釋放激素衍生物和芳香化酶抑制劑等。

2.1 孕激素

孕激素除了對抗雌激素對子宮內膜的促增殖作用，抑制息肉生長，其還有抗炎以及在子宮內膜組織中的凋亡誘導作用，即通過調節(jié)信號傳導促進細胞凋亡而改善EP[6]。孕激素的生物活性受組織藥物濃度及受體結合力的影響。當口服孕激素時子宮內膜的厚度隨著治療時間的延長而逐漸變薄。地屈孕酮、甲羥孕酮和炔諾酮均屬于臨床常用孕激素,其中地屈孕酮最接近天然孕酮。Chen等[7]對育齡期EP患者進行單中心、前瞻性、單臂臨床治療實驗，患者口服地屈孕酮10mg/次，2次/d，每個周期10d，為期3個月，60例患者中31例的癥狀和超聲表現(xiàn)均有所改善，有效率為51.67%；與基線相比，子宮內膜厚度變薄[(1.17±0.33) cm 比(0.90±0.35) cm，P<0.001)]，息肉縮小[(1.10±0.34) cm 比(0.74±0.65)cm，P=0.001]，48例有臨床癥狀的患者中31例息肉縮小(其中15例完全消退)。地屈孕酮對于TCRP后有臨床癥狀的患者，同樣有良好臨床效果，子宮內膜厚度變薄，血紅蛋白明顯改善，息肉復發(fā)率顯著降低[8]。

2.2 短效避孕藥

短效避孕藥為雌孕激素的聯(lián)合制劑，通過調節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸反饋機制抑制排卵、局部孕激素抵抗高雌激素狀態(tài)下子宮內膜局部的過度增生，降低子宮內膜厚度，減少患者的出血量及出血時間[9]。常用避孕藥有去氧孕烯炔雌醇片、炔雌醇環(huán)丙孕酮片、屈螺酮炔雌醇。其中雌激素均為炔雌醇，孕激素則來源于去氧孕烯、環(huán)丙孕酮和屈螺酮，它們決定了藥效學和藥代動力學的不同。但是對圍絕經期患者治療時需慎重，偶有血栓發(fā)生的風險。一項大規(guī)模的人口研究顯示，絕經前婦女的息肉總患病率為5.8%，而口服雌孕激素復方避孕藥的婦女總息肉患病率為2.1%[10]。國內研究報道，TCRP后與無治療的對照組比較，給予患者炔雌醇環(huán)丙孕酮口服3個周期，6個月后，服藥組EP復發(fā)率為3.3%，對照組為21.7%(P<0.05)，治療后月經恢復正常率(93.3%比71.7%,P<0.05)以及子宮內膜厚度[(4.7±0.4)mm 比(7.6±1.3)mm,P<0.05]均明顯改善[11]。

2.3 左炔諾孕酮宮內節(jié)育系統(tǒng)(LNG-IUS)

LNG-IUS含有高效孕激素左炔諾孕酮，放置宮腔后局部緩釋，可下調雌激素和孕酮受體及細胞增殖因子的表達、增加細胞凋亡因子的表達，抑制子宮內膜生長，均有利于預防EP的復發(fā)[12]。同時促使子宮頸黏液變稠，降低宮腔炎癥發(fā)生風險，可控制子宮內膜增生和癌變，并降低他莫昔芬使用者的EP發(fā)生率。

2.3.1預防EP復發(fā)與口服孕激素相比，LNG-IUS治療EP的全身副作用較輕，療效較高。一回顧性隊列研究評估451例絕經前患者行TCRP后3年，EP復發(fā)率3.47%，未使用組15.96%。放置LNG-IUS后復發(fā)率呈強負相關(RR=0.218，95%CI 0.089～0.535)[13]。楚光華等[14]評估TCRP后分別采用口服屈螺酮炔雌醇1年、放置LNG-IUS、口服甲羥孕酮每月14d且持續(xù)1年，以及無任何治療對照組息肉復發(fā)情況，結果術后12月息肉復發(fā)率分別為2.86%、1.08%、3.85%，明顯低于對照組的10%，但是術后24月由于避孕藥和孕激素均停藥1年，兩組息肉復發(fā)率分別為6.67%，8.65%，與LNG-IUS組的1.08%有明顯差異(P<0.001)，因此得出結論：應用LNG-IUS患者依從性高，術后遠期月經量顯著減少，更適用于無生育要求的患者，而孕激素、避孕藥則具有短期預防子宮內膜息肉復發(fā)的作用。

2.3.2治療他莫昔芬所致的子宮內膜息肉他莫昔芬是一種用于治療乳腺癌的子宮雌激素激動劑，其對子宮具有雌激素作用，刺激子宮內膜發(fā)生息肉、內膜增生和子宮內膜癌的發(fā)生率高于未用藥的子宮內膜息肉。據報道，服用他莫昔芬的婦女使用LNG-IUS會導致明顯的子宮內膜抑制,可減少EP和子宮內膜增生的發(fā)生。然而，其用于息肉治療目前僅限于研究。Romero 等[15]在他莫昔芬使用者的系統(tǒng)分析中發(fā)現(xiàn)，治療組為緩釋量20μg/d的LNG-IUS加子宮內膜監(jiān)測,與對照組(僅子宮內膜監(jiān)測)相比，在12個月和24～60個月長期隨訪中均降低EP的發(fā)生率；長期隨訪中對照組EP發(fā)生率為23.5%，應用LNG-IUS后為3.8%～10.7%(P<0.001)，與對照組相比，LNG-IUS 可能略微降低子宮內膜增生的發(fā)生率。然而研究缺乏關于LNG-IUS是否能預防這些女性子宮內膜癌的數據?，F(xiàn)有的隨機對照研究中無明確的證據表明LNG-IUS會影響乳腺癌復發(fā)或乳腺癌相關死亡的風險。

2.3.3治療子宮內膜增生性息肉(EHP)如果不進行治療，EHP可能發(fā)展為子宮內膜癌(EC)。一項前瞻性觀察研究評估低劑量LNG-IUS治療具有惡性潛能的EHP的療效(指子宮內膜活檢中完全清除增生腺體)，37例EHP患者接受了含13.5mg左炔諾孕酮的LNG-IUS治療，療程為6個月或4～10周，具體取決于EHP是否為低-中風險(n=33)或高風險(n=4)并存或未來發(fā)生EC，結果所有低-中風險的EHP患者治療有效，而只有1/4的高危EHP患者治療有效[16]。在研究期間，無一例被診斷為EC，也沒有發(fā)生嚴重的不良事件。因此，研究者認為低劑量LNG-IUS是一種有前途的治療EHP方法。另一研究也表明，LNG-IUS可有效減少EHP的發(fā)生，效果優(yōu)于口服孕激素。59例EHP患者分別接受 LNG-IUS、口服10mg醋酸甲羥孕酮，每月10d治療或僅觀察 6個月，結果LNG-IUS治療組100%，醋酸甲羥孕酮組25%和接受觀察的9%子宮內膜正常，無息肉(P<0.05)[17]。

2.4 其他

2.4.1孕三烯酮孕三烯酮屬于甾體類孕激素,其主要通過抑制下丘腦、垂體促性腺激素合成與釋放而發(fā)揮抗孕激素和雌激素活性的作用，可以預防EP復發(fā)。有研究在TCRP術后給一組患者口服2.5mg孕三烯酮觀察組，每周2次，共3月，另一組術后無治療(對照組)，術后6個月觀察組復發(fā)率明顯低于對照組(6.67%比37.78%，P<0.05)[18]。但鄧鬧[19]研究比較患者TCRP后，放置LNG-IUS(A組)或接受孕三烯酮治療(B組)3月，以及無治療(對照組)，隨訪6個月，A、B組和對照組EP復發(fā)率分別為0.0%、18.8%、45.2%(P<0.05)。在考慮服藥時間和藥物副作用的基礎上，如患者無生育要求，更多的會選擇放置LNG-IUS。

2.4.2促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)GnRHa同樣通過抑制下丘腦-垂體-卵巢軸的功能抑制FSH的分泌，降低患者雌激素水平，降低EP復發(fā)。常用GnRHa有戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林等藥物。有研究比較TCRP后戈舍瑞林(觀察組)與屈螺酮炔雌醇片(對照組)分別治療6個療程，與對照組比較，觀察組子宮內膜厚度、月經量和FSH、E2及LH水平明顯降低；EP復發(fā)率觀察組為6.25%，對照組17.02%(P>0.05),治療期間觀察組不良反應發(fā)生率較對照組明顯更低(18.75%比38.30%，P<0.05)，但考慮到藥物成本差異及副作用的不平衡，無明確數據支持使用GnRHa，且停藥后兩組復發(fā)均是常見的[20]。

2.4.3來曲唑研究表明子宮內膜息肉中細胞色素芳香化酶呈高表達，在其周圍內膜中相對呈低水平表達，提示芳香化酶引起局部雌激素合成增加，導致子宮內膜局部的增生形成息肉[21]。來曲唑是第三代芳香化酶抑制劑，通過抑制芳香化酶的活性來抑制雌激素的合成，臨床已廣泛用于治療乳腺癌、子宮內膜癌和子宮肌瘤等多種雌激素依賴疾病。有研究比較TCRP后服用來曲唑1片/d，共90d，與6個周期去氧孕烯炔雌醇治療，術后隨訪12和18個月，發(fā)現(xiàn)12月兩組EP復發(fā)率分別0與5%(P<0.05)；18月分別為2.4%與8.3%(P<0.05)[22]。盡管來曲唑服用時間短，其療效仍優(yōu)于去氧孕烯炔雌醇。

2.4.4米非司酮米非司酮為抗孕酮甾體藥物。其構型上與孕酮受體更相配，與PR的親合力高于天然孕激素5倍，因此它競爭性地結合PR從而阻斷孕酮的生物學活性，通過減少垂體促性腺激素分泌，導致排卵抑制，并通過抑制雌激素誘導的子宮內膜增生，使得子宮內膜萎縮，從而預防TCRP后息肉復發(fā)。有研究表明，服用米非司酮顯著降低血清中雌激素、孕激素、卵泡刺激素及黃體生成素的水平(P<0.05)[23]。張海敏等[24]對比TCRP術前30d患者服用米非司酮10mg/d(觀察組),對照組術前無治療，TCRP術后6月EP復發(fā)率，觀察組顯著低于對照組(4.4%比22.2%，P<0.05)，觀察組術后子宮內膜厚度薄于對照組，同時子宮內膜組織中ER、PR表達水平顯著降低。然而有研究發(fā)現(xiàn)，如子宮長期受到米非司酮的刺激，子宮內膜增生的發(fā)生率則顯著提高[25]。

2.4.5替勃龍絕經期激素替代治療常用的替勃龍具有最高的抗雌激素活性。它是一種組織選擇性雌激素活性調節(jié)劑，會在人體不同的部位發(fā)揮不同的激素活性。在子宮內膜處則生成具有孕激素和弱雄激素活性的?-4異構體,避免了雌激素對子宮內膜的刺激[26]，因而可減少子宮內膜息肉的發(fā)展。有研究觀察絕經后婦女口服替勃龍1.25mg/d，共24周，結果發(fā)現(xiàn)在子宮內膜腺上皮中有更高的PR和Bcl-2蛋白的表達，對絕經后子宮內膜具有良好的保護作用，從而在促凋亡和抗凋亡作用之間建立平衡[27]。另一研究不同激素替代療法方案(雌激素+2.5mg甲羥孕酮，雌二醇+1mg炔諾酮，2.5mg替勃龍)對EP形成的醫(yī)源性影響，治療后36個月的宮腔鏡檢查隨訪，各組息肉均很少，故認為替勃龍可減少子宮內膜息肉的發(fā)展[28]。

2.4.6中藥治療目前的中醫(yī)藥治療多以活血化瘀、調和氣血為主，如健膜湯、消癥湯灌腸等。各研究依據其辯證，兼施以不同治法。有系統(tǒng)薈萃分析研究，比較中醫(yī)藥與西藥(孕激素、短效避孕藥等)在TCRP后預防EP復發(fā)和降低子宮內膜厚度的有效性，結果顯示中醫(yī)藥更有效降低子宮內膜厚度(P=0.01)，減少EP復發(fā)率(P<0.01)[29]。雖然對EP認識不斷加深，中藥治療實驗研究不斷增多，但目前仍無足夠證據支持EP術后中醫(yī)藥療法的有效性。

綜上所述，盡管多數研究認為抗雌激素類藥物保守治療或在TCRP術后應用均可以明顯降低EP復發(fā)率。但對于眾多的藥物選擇，一方面需要考慮臨床癥狀、生育需求、圍絕經期階段的不同；另一方面還需根據激素藥物種類不同，可治療周期的長短，以及TCRP術前還是術后用藥等加以綜合考慮，其中孕激素、避孕藥具有短期預防子宮內膜息肉發(fā)生的作用，適用于有生育需求的患者，而LNG-IUS更適用于無生育需求患者的長期應用，其操作簡便，安全性高,抑制EP復發(fā)率最佳。息肉發(fā)病率隨著患者的年齡增加而增多，針對圍絕經期患者選擇何種治療方案需要進一步研究。