妊娠期母體腸道菌群與子代疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

王瑜，詹佳梅，羅曉紅

腸道菌群對(duì)于人體穩(wěn)態(tài)及健康有著重要意義，其代表性衍生代謝物短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA，如醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽）是多種炎癥和代謝過程的調(diào)節(jié)者[1-2]。近年研究表明，腸道菌群的失調(diào)在人類的疾病發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵的作用[3]。孕婦是特殊人群，研究顯示腸道菌群對(duì)子代的一些疾病具有重要影響，而腸道菌群的改變與飲食、抗生素、環(huán)境和益生菌等有著密切聯(lián)系。因此，重視孕婦的健康管理、維持孕婦腸道菌群的平衡是妊娠期保健中值得關(guān)注的課題?，F(xiàn)對(duì)妊娠期母體腸道菌群與子代疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 妊娠期母體腸道菌群的變化

妊娠是胚胎和胎兒在母體內(nèi)生長(zhǎng)的過程，在妊娠過程中母體腸道菌群維持著動(dòng)態(tài)平衡，這種狀態(tài)是正常微生物群落與母體在妊娠的不同階段相互作用的結(jié)果，參與營養(yǎng)、代謝和免疫等一系列生理性變化，進(jìn)而滿足母體隨孕周增加的代謝需求及胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育需要[4]。妊娠早期的腸道菌群較妊娠前幾乎沒變化，優(yōu)勢(shì)菌群大部分為厚壁菌門的梭菌目。然而，在妊娠晚期孕婦的腸道菌群組成表現(xiàn)出細(xì)菌的低度多樣性，以及具有抗炎作用的糞桿菌的豐度降低，而與機(jī)體慢性低度炎癥相關(guān)的放線桿菌和蛋白質(zhì)桿菌的豐度卻增加。此外，有研究表明，孕酮會(huì)影響腸道菌群，且在妊娠晚期可促進(jìn)雙歧桿菌的生長(zhǎng)。因此，妊娠晚期母體腸道菌群可表現(xiàn)出雙歧桿菌的相對(duì)豐度增加[5]。

2 妊娠期母體腸道菌群與子代疾病的相關(guān)性

2.1 子代肥胖孕婦高脂/低纖維的飲食結(jié)構(gòu)、孕婦肥胖等因素可導(dǎo)致腸道菌群紊亂，而腸道菌群紊亂與子代肥胖的發(fā)生關(guān)系密切。孕婦高脂飲食可導(dǎo)致妊娠晚期母體腸道中產(chǎn)SCFA 細(xì)菌屬的相對(duì)豐度降低[6]。Guo 等[7]對(duì)雌鼠的研究中，觀察到高脂飲食組雌鼠腸道菌群中擬桿菌門相對(duì)豐度低于正常飲食組雌鼠，且高脂飲食組雌鼠子代血清中總膽固醇、低密度脂蛋白水平高于正常飲食組的子代，而用益生菌干預(yù)高脂飲食組雌鼠的子代脂質(zhì)水平降低。Gohir 等[8]對(duì)小鼠的研究顯示，高脂飲食的小鼠腸道菌群和腸道適應(yīng)發(fā)生了顯著的變化，其中高脂飲食組小鼠的子代發(fā)生肥胖的風(fēng)險(xiǎn)增加。其可能的機(jī)制是高脂飲食改變了母體腸道菌群的組成，損害腸道屏障的完整性，導(dǎo)致母體循環(huán)脂多糖增加，最終可能導(dǎo)致胎盤血管化和胎兒腸道發(fā)育的改變[7]，從而導(dǎo)致子代肥胖的發(fā)生。

隨著生活水平的日益提高以及對(duì)妊娠期營養(yǎng)不足的認(rèn)識(shí)，妊娠期體質(zhì)量增長(zhǎng)過度的孕婦日益增多。王穎等[9]采用Shannon 多樣性指數(shù)和Simpson 多樣性指數(shù)估算孕婦腸道中微生物多樣性（Shannon 值越大群落多樣性越高，Simpson 值越大群落多樣性越低），結(jié)果顯示，與妊娠期體質(zhì)量正常增長(zhǎng)孕婦相比，妊娠期體質(zhì)量增長(zhǎng)過度孕婦的腸道菌群多樣性顯著降低（Shannon 多樣性指數(shù)，3.44 vs.3.16；Simpson 多樣性指數(shù)，0.09 vs.0.11，P＜0.05）。Gomez-Arango 等[10]利用16S rRNA 測(cè)序?qū)θ焉锲诔豙體質(zhì)量指數(shù)（BMI）25～30 kg/m2]和肥胖（BMI＞30 kg/m2）孕婦進(jìn)行糞便菌群評(píng)估，發(fā)現(xiàn)超重孕婦與肥胖孕婦的腸道菌群組成不同，超重孕婦的微生物豐度和均勻度往往高于肥胖孕婦，其中超重孕婦柔壁菌（Tenericutes）的相對(duì)豐度較高，而肥胖孕婦放線菌門（Actinobacteria，主要是雙歧桿菌科和紅蝽菌科）、厚壁菌門（Firmicutes，主要是瘤胃球菌科）的相對(duì)豐度較高。該研究還發(fā)現(xiàn)胰島素水平升高和存在胰島素抵抗的孕婦其腸道放線菌門的相對(duì)豐度較高，而柔壁菌的相對(duì)豐度較低。Tun 等[11]研究了935 對(duì)母嬰，發(fā)現(xiàn)超重或肥胖母親生產(chǎn)的嬰兒在1 歲時(shí)超重的可能性是正常體質(zhì)量母親生產(chǎn)嬰兒的3 倍。由此可見，孕婦肥胖增加子代肥胖風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制是孕婦肥胖者腸道菌群發(fā)生紊亂，腸道菌群多樣性降低，優(yōu)勢(shì)菌群豐度降低，其代謝產(chǎn)物SCFA 異常，進(jìn)而促進(jìn)炎性因子釋放、表觀修飾和增加腸道營養(yǎng)吸收能力等，導(dǎo)致其子代腸道菌群失調(diào)而發(fā)生肥胖[12]。

Kimura 等[13]對(duì)小鼠的研究中，讓孕鼠分別在無特定病原體和無菌條件下繁殖，出生后的小鼠由母鼠在常規(guī)條件下喂養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在無菌條件下繁殖的小鼠的子代易出現(xiàn)肥胖和糖耐量異常加重的現(xiàn)象。但用SCFA 治療無菌條件下孕鼠后，可以觀察到其子代對(duì)肥胖有抵抗力。該實(shí)驗(yàn)還表明SCFA 能夠從非無菌的母體穿過胎盤進(jìn)入發(fā)育中的胚胎。這些研究結(jié)果揭示了母體腸道菌群紊亂導(dǎo)致子代肥胖發(fā)生的可能機(jī)制是：①丙酸鹽刺激G 蛋白耦聯(lián)受體41（G protein-coupled receptor 41，GPR41）可激活交感神經(jīng)元，調(diào)節(jié)能量消耗，但腸道菌群紊亂的孕婦其腸道產(chǎn)生的丙酸鹽較少，導(dǎo)致此神經(jīng)通路作用減弱，從而出現(xiàn)能量消耗障礙，使子代發(fā)生肥胖。②在胚胎中，SCFA 不僅通過GPR41 信號(hào)調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，還通過GPR43 信號(hào)調(diào)節(jié)胰島素水平，SCFA-GPR41 和SCFA-GPR43 信號(hào)促進(jìn)胰腺β 細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和表達(dá)胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的腸內(nèi)分泌細(xì)胞的發(fā)育，從而形成胚胎能量代謝，這個(gè)發(fā)育過程有助于維持子代出生后的能量平衡[13]，若母體腸道菌群發(fā)生紊亂則腸道產(chǎn)生的SCFA 水平不足，SCFA-GPR41 和SCFAGPR43 信號(hào)通路受阻，導(dǎo)致能量代謝不平衡，使子代發(fā)生肥胖。

2.2 子代過敏性疾病過敏性疾病包括特應(yīng)性皮炎、食物過敏和過敏性哮喘等，其發(fā)生往往與免疫系統(tǒng)有關(guān)，研究表明妊娠期母體腸道菌群在促進(jìn)胎兒免疫發(fā)育中起著重要作用[14-16]，孕婦腸道菌群失調(diào)可能會(huì)導(dǎo)致胎兒免疫系統(tǒng)發(fā)育障礙，使其在出生后易發(fā)生過敏性疾病。

飲食結(jié)構(gòu)會(huì)影響腸道菌群的組成，腸道微生物的組成和功能多樣性的減少可能與膳食纖維攝入量的減少有關(guān)[17]。高脂/低纖維的飲食結(jié)構(gòu)會(huì)導(dǎo)致腸道厚壁菌門/擬桿菌門（Bacteroidetes）的比例增加，腸道產(chǎn)SCFA 的濃度降低，而高纖維飲食則會(huì)使腸道SCFA 的濃度增加。SCFA 具有很強(qiáng)的抗炎作用，有研究表明腸道微生物產(chǎn)生的乙酸鹽可以穿過胎盤，減輕子代的過敏反應(yīng)[18]。此外，Thorburn 等[18]以高纖維/醋酸纖維食物喂養(yǎng)懷孕小鼠，發(fā)現(xiàn)可以抑制與人類哮喘和實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性呼吸道疾病相關(guān)的基因在子代中的表達(dá)。膳食纖維還會(huì)影響腸道普雷沃菌的豐度。Vuillermin 等[19]研究顯示，孕婦腸道攜帶普雷沃菌與子代發(fā)生食物過敏的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，且在高纖維飲食孕婦中，腸道攜帶普雷沃菌豐度高的孕婦其子代發(fā)生過敏性疾病的風(fēng)險(xiǎn)最低。Mahdavinia 等[20]對(duì)83 例南非兒童的研究亦發(fā)現(xiàn)，腸道普雷沃菌相對(duì)豐度低的兒童特應(yīng)性皮炎的發(fā)生率較高。目前的研究指出，妊娠期母體腸道攜帶普雷沃菌可降低子代過敏性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制是：普雷沃菌能夠發(fā)酵膳食纖維而產(chǎn)生SCFA 和內(nèi)毒素，這兩種物質(zhì)均可促進(jìn)胎兒免疫耐受的形成，而影響以后的過敏結(jié)局[21-22]。

妊娠期母體使用抗生素治療會(huì)影響其腸道菌群的組成，Alhasan 等[23]的研究指出母親在妊娠期服用萬古霉素會(huì)導(dǎo)致其腸道微生物組分的顯著改變，其中以梭狀芽胞桿菌減少為特征，腸道SCFA 濃度降低，其中以丁酸鹽濃度降低最為顯著。該研究表明孕婦服用萬古霉素可增加子代哮喘的嚴(yán)重程度，并呈劑量依賴性。另有研究表明，自出生以來接受萬古霉素治療的小鼠補(bǔ)充丁酸鹽及在成年小鼠哮喘致敏過程中補(bǔ)充丁酸鹽均可預(yù)防氣道炎癥反應(yīng)[24]以及嚴(yán)重哮喘的發(fā)生[25]。相關(guān)的機(jī)制可能是：丁酸鹽起炎癥調(diào)節(jié)劑的作用，通過叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子3（forkhead box protein 3，F(xiàn)oxp3）對(duì)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的誘導(dǎo)來抑制炎性輔助性T 細(xì)胞9（Th9），從而預(yù)防哮喘的發(fā)生[24]。因此對(duì)于妊娠期母體使用抗生素治療要嚴(yán)格掌握指征。

目前關(guān)于子代過敏性疾病的發(fā)生與妊娠期母體腸道菌群關(guān)系的研究還比較少，相關(guān)機(jī)制尚不清楚，因此今后仍需大量相關(guān)的研究，以便進(jìn)行健康宣教和制定干預(yù)措施來減少子代過敏性疾病的發(fā)生。

2.3 子代神經(jīng)系統(tǒng)疾病哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)迅速發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期是胎兒期和出生后早期，這兩個(gè)階段要求遺傳與環(huán)境達(dá)到平衡。健康孕婦的腸道菌群為優(yōu)勢(shì)菌，腸道屏障具有完整性，可以防止機(jī)會(huì)致病菌定植，同時(shí)腸道菌群正常生理功能可支持中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能與腸道菌群之間的共生關(guān)系。孕婦腸道菌群失調(diào)則可激活炎癥和免疫反應(yīng)，致使炎性因子釋放，影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育，引起胎兒出生后神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生。妊娠期母體為了應(yīng)對(duì)環(huán)境變化，如飲食、壓力和感染等，其腸道菌群會(huì)發(fā)生一定的變化，相關(guān)研究還表明，母體腸道菌群的變化與子代神經(jīng)系統(tǒng)功能及行為有關(guān)[26-27]。但是目前尚不清楚母體腸道菌群是否會(huì)在關(guān)鍵產(chǎn)前期和在不受環(huán)境影響的情況下影響子代的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。

高脂飲食、妊娠期缺鐵可導(dǎo)致妊娠期母體腸道菌群的改變，進(jìn)而增加子代神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[28-29]。口服腸堿性磷酸酶（IAP）是一種內(nèi)源性酶，可通過促進(jìn)腸道優(yōu)勢(shì)菌群的生長(zhǎng)、減輕炎癥介質(zhì)，加強(qiáng)腸道屏障來促進(jìn)胃腸道穩(wěn)態(tài)。Furlan Freguia 等[28]研究IAP 對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的母體肥胖的子代自閉癥譜系障礙樣綜合征的作用發(fā)現(xiàn)，高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖母親的子代會(huì)出現(xiàn)社交缺陷，但是通過口服IAP 可以緩解其子代的這些癥狀。此外，有些肥胖小鼠的后代出現(xiàn)了異常的跳躍行為，但予以IAP 治療后這些癥狀得以消失。可見妊娠期母體高脂飲食會(huì)導(dǎo)致其腸道菌群失調(diào)，使其子代易出現(xiàn)神經(jīng)行為異常，但通過予以IAP 調(diào)節(jié)腸道菌群促使優(yōu)勢(shì)菌群的生長(zhǎng)，可減少子代出現(xiàn)神經(jīng)行為異常的風(fēng)險(xiǎn)。Hsieh 等[29]建立缺鐵孕鼠模型研究其子代的認(rèn)知行為，結(jié)果顯示妊娠期缺鐵小鼠腸道擬桿菌屬和毛螺菌科的豐度較高，血漿乙酸鹽濃度降低，其子代出現(xiàn)視空間障礙。因此妊娠期健康合理飲食對(duì)優(yōu)化母體腸道菌群有重要的意義。

目前相關(guān)文獻(xiàn)指出，孕婦腸道菌群失調(diào)影響子代神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生的主要機(jī)制是：①母體腸道菌群可能通過微生物學(xué)調(diào)控的代謝產(chǎn)物向發(fā)育中的大腦神經(jīng)元傳遞信號(hào)，從而促進(jìn)胎兒丘腦皮質(zhì)軸突的發(fā)生[30]，若母體腸道菌群失調(diào)則產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物不平衡，會(huì)導(dǎo)致胎兒丘腦皮質(zhì)軸突發(fā)生異常，使胎兒出生后易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)疾病。②母體腸道菌群衍生的代謝物可能通過促進(jìn)線粒體產(chǎn)生能量、染色質(zhì)重塑、G 蛋白耦聯(lián)受體發(fā)出信號(hào)等各種過程影響大腦發(fā)育，母體腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致的代謝物產(chǎn)生異常則可能影響胎兒大腦的發(fā)育，從而使其出生后易發(fā)生神經(jīng)行為異常等疾病。③妊娠期母體免疫激活，母體血漿中白細(xì)胞介素17α（IL-17α）升高，而IL-17α 的升高增加了子代行為異常和神經(jīng)發(fā)育異常的發(fā)生[26，31]。IL-17α 水平的增加取決于腸道中Th17 的增殖以及分段絲狀菌（segmented filamentous bacteria，SFB）的存在。

母體腸道菌群與子代神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系是目前的研究熱點(diǎn)，盡管目前大多數(shù)研究已證明了腸道菌群失調(diào)與子代行為等異常有密切關(guān)系，但其具體機(jī)制和干預(yù)措施還需要進(jìn)一步探索。

3 結(jié)語

妊娠期母體的腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可能對(duì)子代疾病的發(fā)生發(fā)展起著至關(guān)重要的作用。妊娠期母體高脂/低纖維飲食、肥胖、缺鐵、抗生素使用和環(huán)境改變等因素將導(dǎo)致母體腸道菌群的失調(diào)，這將增加子代肥胖、過敏性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此在未來的科研及臨床工作中，應(yīng)重視妊娠期母體腸道菌群的健康檢測(cè)，適時(shí)干預(yù)調(diào)控，同時(shí)重視妊娠期對(duì)母體的健康宣教，指導(dǎo)孕婦健康飲食優(yōu)化母體腸道菌群，以實(shí)現(xiàn)子代相關(guān)疾病的“初始干預(yù)”。