外陰鱗狀細胞癌的診治進展

秦昭娟，鄭艾

外陰鱗狀細胞癌（vulval squamous cell carcinoma，VSCC）在所有外陰惡性腫瘤中占絕大多數(shù)[1]。2018年全球范圍內有44 235 例新發(fā)病例和15 222 例死亡病例[2]。全球報道的數(shù)據(jù)顯示，VSCC 的發(fā)病率逐年增加，且年輕女性發(fā)病率有增高趨勢。VSCC 的整體預后較好，局部復發(fā)多見，且多發(fā)生在初始治療后的2 年內。雖然腫瘤的診治水平在不斷進步，但晚期VSCC 的復發(fā)和死亡率沒有顯著降低，嚴重影響患者的生存質量。VSCC 的治療強調以手術為主的個體化治療，晚期患者輔以放化療[3]。由于VSCC 罕見，對VSCC 及其癌前病變的研究具有挑戰(zhàn)性，目前國內的研究均為小樣本量的回顧性研究，尚無前瞻性隨機臨床試驗充分比較各種治療方式的優(yōu)劣[4]。

1 發(fā)病機制

VSCC 的具體病因不清，目前國內外研究結果顯示其病因包括人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）、單純皰疹病毒、淋病奈瑟菌和梅毒螺旋體等性傳播病原體感染。目前有研究表明40%～60%的VSCC 及90%外陰癌前病變與HPV 感染有關[5]，其中以HPV16、HPV33、HPV6、HPV18 和HPV31 等感染較多見。新西蘭的一項研究發(fā)現(xiàn)，當前HPV 依賴性VSCC 的發(fā)生率顯著增加，目前占VSCC 的一半，且50 歲以上的女性發(fā)病率顯著增加[6]。鑒于HPV 感染與VSCC 的相關性，Singh 等[7]認為在病理診斷中準確區(qū)分HPV 相關和不相關的VSCC 及其癌前病變有助于判斷腫瘤的預后，在疾病的三級預防策略中，部分研究認為HPV 疫苗可預防與HPV 感染相關的VSCC[8]。此外，一項對中國西南地區(qū)婦女外陰疾病的流行病學調查發(fā)現(xiàn)，年齡在50 周歲以上、初次性交年齡早、吸煙史、陰道萎縮史、病變部位在外陰上段及病理組織類型為慢性單純性苔癬是外陰癌的易感因素[9]。VSCC 的確切發(fā)病機制仍不明確，精準的個體化治療難以實現(xiàn)。

2 診斷

VSCC 最常見的癥狀是外陰瘙癢、新生物、潰瘍或疼痛。如腫瘤鄰近尿道或晚期病例腫瘤侵犯尿道,可出現(xiàn)泌尿道相關癥狀如尿頻、尿痛和排尿不適等癥狀。VSCC 病灶表淺，位于皮膚表層，本應早發(fā)現(xiàn)早診治，但早期臨床癥狀易與良性病變相混淆，仍有相當數(shù)量的病例至腫瘤中晚期才確診[10]。外陰非腫瘤性上皮性疾病的早期診斷和干預是非常重要的，因為約5%的外陰非腫瘤性上皮疾病患者可能發(fā)展為VSCC，從外陰非腫瘤性上皮疾病診斷到VSCC 發(fā)病，可能需要6.2～10.6 年。由于不確定外陰非腫瘤性上皮性疾病最終是否會導致VSCC，初始治療時間往往會延遲。而且與年輕患者相比，年齡較大的VSCC患者在首次診斷時腫瘤分期較晚，復發(fā)風險較高[11]。病理組織學檢查是確診VSCC 的金標準。因此婦科腫瘤醫(yī)生應非常熟悉外陰的解剖結構，根據(jù)患者的年齡和激素狀況評估外陰病變，必要時對可疑的外陰色素變化、潰瘍或贅生物取活檢，任何可疑的外陰病變都應活檢以排除腫瘤，陰道鏡下對可疑病灶活檢提高陽性率。盆腔磁共振成像（MRI）、CT 或正電子發(fā)射體層成像（PET）等檢查有助于判斷腹股溝及盆腔淋巴結的狀態(tài)，膀胱鏡、直腸鏡等檢查可協(xié)助判斷腫瘤擴散的范圍。

3 治療

VSCC 分期現(xiàn)采用國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）2009年制定的手術病理分期，強調個體化診治。對于VSCC 早期患者，在不影響其預后的前提下，盡可能縮小手術范圍；局部晚期VSCC 手術結合放射治療（放療）；晚期、轉移VSCC 的治療應重視放療、化學藥物治療（化療）相結合，采用姑息、對癥及支持治療的綜合治療。

3.1 手術治療VSCC 的治療方法近年來發(fā)生了變化，主要是手術范圍和手術切口的改變，發(fā)展方向大致為盡可能縮小手術范圍。有研究認為，2～3 mm 的手術切緣與廣泛使用的8 mm 范圍相比，似乎并沒有更高的局部復發(fā)率[12]。當考慮治療方案時，外陰原發(fā)病灶與腹股溝淋巴結應相互獨立考慮，因此正確理解預防腫瘤復發(fā)和預防術后并發(fā)癥和外陰形態(tài)改變之間的平衡是很重要的。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南2020 最新版中將VSCC 的2 種主要手術方式歸納為單純部分外陰切除術和根治性部分外陰切除術[8]，前者切緣距腫瘤邊緣至少達1 cm，切除深度超過皮下1 cm，適用于ⅠA 期患者；后者的皮膚切緣需2～3 cm，切除深度達泌尿生殖隔或恥骨筋膜，適用于Ⅰb～Ⅱ期患者。對于外陰腫瘤浸潤范圍超過外陰或（和）腹股溝淋巴結陽性的晚期VSCC 患者，腹股溝淋巴結和外陰病灶分步處理，即原發(fā)病灶的處理應在腹股溝淋巴結切除后進行。針對臨床檢查淋巴結陽性的患者行穿刺活檢確認腹股溝淋巴結轉移后補充放化療。如果術前估計不會損傷括約肌而造成大小便失禁，可以考慮手術，創(chuàng)面大者需植皮或皮瓣轉移。如果手術需行人工肛或尿路改道為代價，最好先放療和（或）化療縮小腫瘤后再手術。腫瘤侵犯膀胱或直腸黏膜、上2/3 尿道或陰道等時手術無法根治腫瘤，同步放化療是一種很好的治療選擇，并且有長期完全緩解的報道。

傳統(tǒng)的VSCC 手術采用巨大的蝶形切口連續(xù)切除外陰病灶及雙側腹股溝淋巴結，該手術方式破壞淋巴引流的正常結構，切除較大的皮膚范圍，術后淋巴囊腫、下肢淋巴水腫、切口愈合不良和切口感染等發(fā)生率也相應增加。為了減少VSCC 患者手術并發(fā)癥，經(jīng)過一系列的臨床探索，2017 年Pouwer 等[13]的綜述總結了關于減少腹股溝淋巴結切除術（inguinofemoral lymphadenectomy，IFLN）的術后并發(fā)癥，使用單獨切口可以減少傷口破裂、淋巴水腫發(fā)生率；早期、單側病灶的VSCC 應用單側IFLN 以及在IFLN 中保留隱靜脈結構及闊筋膜可減少術后并發(fā)癥[13]。現(xiàn)在臨床廣泛應用的是外陰病灶和腹股溝淋巴結清掃分開的三切口術式，也是VSCC 治療的標準手術方法，可安全地切除腹股溝淋巴結，比連續(xù)單切口的手術方式降低了術后切口相關的并發(fā)癥且手術效果相當。

此外，對于VSCC 患者在處理腹股溝淋巴結手術方式上，顯微外科技術的發(fā)展使VSCC 腹腔鏡下腹股溝淋巴結切除（video endoscopic inguinal lymphadenectomy，VEIL）技術逐步成熟，進一步降低VSCC 患者術后并發(fā)癥，改善了患者生活質量。VEIL可有效減少術后傷口并發(fā)癥，提高患者的美容滿意度和生活質量，且不影響治療效果[14]。

目前前哨淋巴結活檢術（sentinel lymph node biopsy，SLNB）的應用也更加廣泛。VSCC 最初的轉移通常發(fā)生在腹股溝淋巴結，一旦浸潤深度超過1 mm就可能出現(xiàn)腹股溝淋巴結轉移[15]。如果VSCC 發(fā)生淋巴轉移，理論上前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）最先受累，SLN 可反映整個引流區(qū)域淋巴結的受累狀態(tài)。早期VSCC 患者發(fā)生腹股溝淋巴結轉移率為10%～30%，約70%的患者可能接受了不必要的淋巴結清掃術。早期VSCC 患者淋巴結轉移的概率較低，選擇淋巴結切除術仍被認為是標準的治療方法。由于VSCC 具有位置表淺、淋巴引流路徑較明確的特點，SLNB 在婦科腫瘤領域的應用最早始于外陰腫瘤。SLNB 作為微創(chuàng)性技術，檢測腹股溝轉移假陰性率低。在SLN 檢測后進行IFLN，提示SLN 檢查的陰性預測值接近100%。根據(jù)2009 年的FIGO 分期，ⅠA 期VSCC 腫瘤最大徑≤2 cm，浸潤深度＜1 mm，發(fā)生腹股溝淋巴結轉移可能性小于1%，不建議行IFLN 或SLNB。ⅠB～Ⅱ期患者淋巴結轉移率＞8%，需要行IFLN。局限于外陰的單灶性腫瘤、腫瘤直徑＜4 cm、基質浸潤超過1 mm、臨床檢查陰性的腹股溝淋巴結需行SLNB。2020 年NCCN 的VSCC 臨床實踐指南將SLNB 推薦作為早期VSCC 的標準手術步驟[8]。越來越多的證據(jù)表明，對部分VSCC 患者而言，SLNB 可代替系統(tǒng)性淋巴結切除術。一項納入1 583 例VSCC 的回顧性研究中，304 例患者接受SLNB，結果發(fā)現(xiàn)與單純淋巴結切除術相比，SLNB 可減少住院時間和降低計劃外住院率，但不影響患者的總生存率[16]。由于VSCC 的發(fā)病率低，當前研究的樣本量小，其SLNB 的標準還需進一步規(guī)范[17]。嚴格掌握VSCC 的SLNB 應用指征，可精確判定腹股溝淋巴結狀態(tài)，指導手術治療。

3.2 放療放療是治療晚期、轉移VSCC 的重要治療方式。為降低VSCC 患者的術后復發(fā)率，需對合并高危因素的患者采用放療。大部分患者的體外放射治療（external beam radiotherapy，EBRT）放射野應包括腹股溝和髂內外淋巴結。為了確保足夠的腫瘤覆蓋范圍，在進行三維規(guī)劃時應考慮臨床檢查、影像學表現(xiàn)（CT 或MRI）和淋巴結大小以確定目標體積。VSCC 雖對放射線敏感，但因顧及外陰正常組織對放射線耐受性差，導致原發(fā)灶接受劑量難以達到最佳放射劑量。三維調強適形放射治療（intensity modulated radiation therapy）等新技術可明顯降低急性輻射對皮膚和軟組織的負面影響，減輕放射治療的不良反應[18]。腹股溝淋巴結陽性的VSCC 患者接受手術并聯(lián)合放療，發(fā)現(xiàn)與單純手術組相比，補充放療可以降低腫瘤相關死亡率及腫瘤復發(fā)率。Mahner等[19]回顧分析1 249 例VSCC 患者的臨床資料顯示，接受輔助放療（adjuvant radiotherapy）可以改善已有淋巴結轉移患者的預后。根治性外陰切除術和IFLN后放療可顯著減少局部復發(fā)和癌癥相關死亡。

3.3 藥物治療藥物化療常與放療聯(lián)合使用作為VSCC 術后的補充治療，常用藥物包括順鉑、氟尿嘧啶、絲裂霉素C、長春瑞濱和紫杉醇等。其次，免疫檢查點的發(fā)現(xiàn)及其抑制劑在抗腫瘤治療中的運用是近年來腫瘤領域取得的重大突破，但在VSCC 總人群中，免疫治療的有效率并不太高，且具有自身免疫毒性[8]。例如納武單抗可用于HPV 感染相關的晚期或復發(fā)或轉移性VSCC，帕姆單抗可用于存在高腫瘤突變負荷、高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和錯配修復功能缺陷腫瘤。雖然免疫檢查點抑制劑單藥療法目前并沒有取得顯著的效果，但與其他藥物聯(lián)合使用可能對VSCC的治療有好處，這些治療方案的長期影響還需進一步評價[20]。另外，通過對微血管密度、免疫組織化學血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）染色和血清VEGF 濃度的評估，目前已有足夠的臨床前數(shù)據(jù)支持抗血管生成靶向治療的臨床試驗，使用以上免疫治療藥物的同時可選用抗血管生成藥物。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）免疫組織化學過表達/基因擴增可代表VSCC 的早期事件，與較差的預后相關，因此厄洛替尼被納入腫瘤治療指南[21]。Olawaiye 等[22]對2 例表現(xiàn)為局部晚期外陰癌的老年患者采用厄洛替尼治療，觀察到顯著的治療反應，延緩了疾病的進展。以EGFR 為靶點的治療可能是治療局部晚期外陰癌的有效方法，這種新的治療方法需要進一步評價。

4 預后

總的來說，VSCC 的預后較好。VSCC 的預后與癌灶大小、部位、臨床分期、組織學分化、是否有腹股溝淋巴結轉移及治療方法有關[23]。其中存在淋巴結轉移是預后不良最主要的危險因素，部分研究認為VSCC 手術切除的淋巴結數(shù)目是影響VSCC 預后的重要因素[24]。國內有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑是外陰癌患者發(fā)生腹股溝淋巴結轉移的獨立影響因素[25]，國外一項納入194 例VSCC 患者的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑＞6 cm 的患者預后明顯更差[26]。但是腫瘤最大徑可能并非是影響VSCC 患者發(fā)生腹股溝淋巴結轉移的主要因素，而是由于腫瘤越大，其浸潤深度越深，從而增加淋巴結轉移的風險。VSCC 浸潤深度＜1 mm者術后5 年生存率接近100%，但浸潤深度＞5 mm者的復發(fā)風險明顯增加[27]。切緣陽性導致術后腫瘤細胞殘留是VSCC 術后復發(fā)的獨立危險因素。

5 結語與展望

VSCC 作為一種罕見的婦科腫瘤，近年來有發(fā)病率增加和年輕化的趨勢。VSCC 早期癥狀明顯，臨床診治中需對可疑病例早期活檢以贏得治療時機。近年來對于VSCC 的手術治療進展主要在于手術范圍和手術切口的改變，發(fā)展方向大致為盡可能縮小手術范圍，最近的一篇綜述指出，2～3 mm 的手術切除切緣與廣泛使用的8 mm 范圍相比，并沒有更高的局部復發(fā)率[28]，因此不再強調術后＞8 mm 的病理手術切緣。VSCC 的手術治療強調個體化制定方案，以盡可能小的手術創(chuàng)面獲得治療最大的獲益，減少因為手術破壞正常的外陰結構導致的一系列并發(fā)癥，減輕患者術后心理負擔。在淋巴結處理方面，VEIL和SLNB 的地位日益突出。晚期和復發(fā)病例采用放化療結合手術的綜合治療。隨著對VSCC 的進一步研究，大樣本的臨床研究和隨機對照研究的出現(xiàn)，有助于規(guī)范VSCC 的診治，改善患者生存質量。