子宮碰撞瘤的研究進展

安靜，康鶴遙，邢義涓，李紅麗，楊永秀

近年來，婦科腫瘤的發(fā)病率逐年上升，其中，宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌是危害女性健康的三大最常見婦科惡性腫瘤。與此同時，發(fā)生于子宮的碰撞瘤也日益增多。子宮碰撞瘤是指同時存在于子宮體或子宮頸的兩種或兩種以上不同腫瘤形成的一種特殊類型腫瘤[1]，術(shù)前極易誤診或漏診，確診需靠術(shù)后病理學及免疫組織化學檢查[2]，目前尚缺乏對該病的充分認識和規(guī)范的臨床指南?，F(xiàn)對子宮碰撞瘤的研究進展作一綜述。

1 定義及成分

目前尚缺乏對碰撞瘤統(tǒng)一的定義。多數(shù)學者認為，碰撞瘤是指發(fā)生于同一器官同一部位的腫瘤組合，其具有兩種及兩種以上惡性腫瘤成分，且每種惡性腫瘤成分病理組織學不同，彼此位置靠近，無移行和過渡，并排除互為轉(zhuǎn)移[3]。其可發(fā)生于食管、胃腸道、肺、皮膚、甲狀腺、乳腺、卵巢和子宮等部位[4-6]。常見的結(jié)合類型是癌與癌或癌與肉瘤[1,7-8]，也可以是兩種間葉腫瘤的碰撞[9]。仍有少部分學者認為，良性腫瘤成分相互碰撞、良性與惡性腫瘤成分共存甚至良性或惡性腫瘤與轉(zhuǎn)移性腫瘤的組合及碰撞也被歸為碰撞瘤[10-11]。

子宮碰撞瘤實體成分是兩種或兩種以上的腫瘤成分，根據(jù)不同的碰撞組合，可出現(xiàn)多種多樣的成分類型。宮頸碰撞瘤中最常見的碰撞類型為腺癌和鱗癌，其次為腺癌和小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌[1]，此外還可能有腺癌和腺癌，鱗狀細胞癌或腺癌和肉瘤，鱗狀細胞癌或腺癌或腺鱗癌和淋巴瘤等組合類型[12-13]。目前確定子宮體碰撞瘤主要由腺癌（子宮內(nèi)膜樣腺癌或漿液性腺癌）和肉瘤（平滑肌肉瘤或子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤）碰撞組成，而不尋常成分包括肝樣癌、惡性橫紋肌瘤和子宮內(nèi)膜大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌等[8,14]。此外，子宮三源性碰撞瘤更為少見，Jang 等[15]發(fā)現(xiàn)了1 例含有3 種成分的碰撞瘤，即子宮前壁（惡性苗勒管混合瘤）、后壁（子宮內(nèi)膜樣腺癌）和子宮底（乳頭狀漿液性癌）不同組織起源的碰撞瘤；Masuyama 等[16]報道了1 例由絨毛膜癌、子宮內(nèi)膜樣腺癌和未分化癌3 個組織學上不同的腫瘤組成的子宮體碰撞瘤。除此之外，也曾出現(xiàn)過子宮內(nèi)膜癌、平滑肌肉瘤和平滑肌瘤的碰撞。

2 病因及發(fā)病機制

子宮碰撞瘤的發(fā)生原因不清，但其病因可能與所包含腫瘤的病因相關(guān)。根據(jù)子宮解剖位置，子宮腫瘤多分為子宮頸腫瘤（宮頸癌、宮頸肌瘤）和子宮體腫瘤（子宮內(nèi)膜癌、子宮體肌瘤和子宮肉瘤）。發(fā)生于子宮的碰撞瘤可為宮頸碰撞瘤、子宮體碰撞瘤，也可為宮頸癌與子宮內(nèi)膜癌、子宮肌瘤或子宮肉瘤的碰撞。其中宮頸癌病因明確，高危型人乳頭瘤病毒（HPV）與鱗狀上皮內(nèi)瘤變、鱗狀細胞癌、腺癌、腺鱗癌及小細胞癌的關(guān)系已經(jīng)得到證實[17]，多個性伴侶、性生活過早（＜16 歲）、早婚、早育和多產(chǎn)也是相關(guān)因素。子宮內(nèi)膜癌、子宮肌瘤及子宮肉瘤病因尚不十分明確，肥胖、女性雌激素水平和遺傳都可能與此類腫瘤的發(fā)生有關(guān)。

宮頸癌在全球女性最常見惡性腫瘤中位居第四，是發(fā)展中國家女性惡性腫瘤死亡的主要原因[18]。高危型HPV 感染與宮頸癌的發(fā)病密切相關(guān)。HPV 感染宿主細胞，一旦其整合到宿主基因組中，E2 開放閱讀框（ORF）就被刪除，可引起癌基因E6、E7 的過表達，進而干擾了細胞周期途徑（p53、pRb），從而促進細胞增殖和異常分化，并抑制細胞凋亡。兩者協(xié)同作用，促使細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化[19]。舒思楠等[20]報道了1 例宮頸鱗狀細胞癌與子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤組成的碰撞瘤，其術(shù)前檢測高危型及低危型HPV 均提示陰性。國內(nèi)外研究顯示，8%～19%的宮頸癌患者HPV 檢測呈陰性[21-22]。HPV 檢測陰性可以概括為以下兩種情況，一種是與HPV 感染相關(guān)，但由于多種原因?qū)е录訇幮越Y(jié)果，如病灶局限、取材有限、病毒載量低、攜帶非高危HPV 基因型、技術(shù)錯誤或檢測不敏感等；另一種是與HPV 感染無關(guān)的真陰性檢測結(jié)果，非HPV 相關(guān)的宮頸癌很少見，主要由不尋常的腺癌變體組成，如漿液性癌、中腎腺癌、微小偏差/胃型黏液腺癌和透明細胞癌等，此類腫瘤往往預(yù)后更差[23-25]。

碰撞瘤的發(fā)生機制尚不明確且存在爭議。碰撞瘤的出現(xiàn)是一個偶發(fā)事件[15]；兩個形態(tài)截然不同的腫瘤可能由于該區(qū)域相同的致癌因素而相鄰發(fā)展，例如輻射、微環(huán)境的惡性轉(zhuǎn)化和變化等[26]。除了單純的巧合或外部因素外，有學者提出了一些理論化的致病機制，包括旁分泌機制、胚胎起源學說和共同起源細胞學說[27]。旁分泌機制指的是某些因素通過分泌潛在致癌物質(zhì)，刺激腫瘤近旁組織，誘導其鄰近腫瘤發(fā)展，具體分子機制有待進一步研究探討。胚胎起源學說是指碰撞瘤起源于共同的前體多能干細胞，發(fā)育成為兩種不同的細胞系[13]。共同起源細胞學說則認為兩種成分是單克隆來源，在同一腫瘤克隆細胞發(fā)育過程中，遺傳異質(zhì)性使腫瘤細胞發(fā)展成多個平行的組織學表達樣式，本質(zhì)上與亞克隆腫瘤細胞的組裝相關(guān)[1]。Kersemaekers 等[28]通過對2 例宮頸碰撞瘤常見的染色體是否發(fā)生雜合性缺失（LOH）來進行分子遺傳分析，結(jié)果顯示碰撞瘤中這2 種腫瘤成分最初都來自一個共同的前體細胞，導致了相同的LOH 事件，這一結(jié)果驗證了共同起源細胞學說。莫祥蘭等[29]對1 例宮頸碰撞瘤進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，宮頸小細胞癌與腺癌2 種腫瘤細胞均以相同模式表達CK7、癌胚抗原（CEA）和p16 蛋白，它們的發(fā)育可能源自相同的上皮多能干細胞，這似乎更支持胚胎起源學說。

3 診斷與鑒別診斷

目前，由于子宮碰撞瘤缺乏特異的臨床表現(xiàn)和影像學檢查，術(shù)前易誤診和漏診，大多數(shù)子宮碰撞瘤患者術(shù)后可經(jīng)組織病理學檢查進行診斷。該病常發(fā)生于絕經(jīng)后婦女，以陰道出血為最常見的癥狀[1,17]，影像學主要表現(xiàn)為宮頸占位、宮頸肥大或?qū)m腔腫物。陰道鏡、宮腔鏡檢查和診斷性刮宮雖可輔助診斷，但很難同時取到幾種不同成分，往往影響治療方案的選擇。因不同成分子宮碰撞瘤的手術(shù)方式及范圍有所差異，應(yīng)根據(jù)術(shù)中情況及時進行冰凍病理檢查和細胞學檢查，避免過度治療或二次手術(shù)[4]。最終確診往往依靠石蠟病理切片證實，借助免疫組織化學方法可以確定碰撞瘤中多種不同組織學成分的來源[30]。病理報告應(yīng)包括腫瘤組織學類型、各種腫瘤成分所占比例、腫瘤分期和分級、浸潤程度和深度、是否有轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移的組分及比例和病理分期等，為后續(xù)治療提供依據(jù)[2]。對于診斷存疑的情況，建議進行基因融合分析、多中心會診并由多名資深病理學專家閱片，以確保診斷的可靠性。

碰撞瘤容易與混合性腫瘤、復(fù)合性腫瘤及多原發(fā)癌混淆，故診斷該病時需予以鑒別。①混合性腫瘤為同一干細胞起源但不同分化形態(tài)的腫瘤，在組織水平上相互混合，可見移行過渡，不能通過影像學檢查明確區(qū)分，混合癌的不同腫瘤成分常同時出現(xiàn)于同一轉(zhuǎn)移灶，而碰撞瘤的轉(zhuǎn)移灶中常僅看到一種腫瘤組織[13]。②復(fù)合性腫瘤同樣是發(fā)生于同一解剖位置、不同來源的腫瘤，但瘤體間分界不清，組織或細胞混合存在，如腺鱗癌[28]、癌肉瘤等。10%～20%的碰撞瘤很可能被錯誤地歸類為雙克隆性癌肉瘤的一個亞群[7]，應(yīng)主要與之鑒別。碰撞瘤在組織學上表現(xiàn)為2 個獨立的腫瘤成分，其不同于癌性肉瘤中常見的惡性腫瘤高級別特征，且預(yù)后好于同期別的癌肉瘤。③多原發(fā)癌又稱為重復(fù)癌，是不同器官或同一臟器的不同部位出現(xiàn)2 種或2 種以上的惡性腫瘤，各腫瘤相互獨立，且癌灶間有正常黏膜。多原發(fā)癌可以同時發(fā)生，也可與第一病變間隔一段時間后發(fā)生。當其中一種腫瘤組織向另一腫瘤組織里轉(zhuǎn)移并生長時，為腫瘤-腫瘤轉(zhuǎn)移[10]，更應(yīng)與碰撞瘤相鑒別。多原發(fā)癌和碰撞瘤不完全對立，只是定義角度不同所致，前者是從時空角度定義，后者則更多強調(diào)空間上或解剖上的碰撞。碰撞瘤可以由多原發(fā)癌組成，反之則不成立。只要多原發(fā)癌患者病理提示同一取材部位多種腫瘤成分，就要考慮有碰撞瘤發(fā)生的可能性。因此，要正確辨別不同腫瘤組織，需要全面了解病史、多次影像學檢查及免疫組織化學來明確組織來源和原發(fā)部位。

碰撞瘤這一術(shù)語需要準確把握，在同一器官中同時出現(xiàn)兩種成分，不一定是碰撞瘤。另外，混合腫瘤中神經(jīng)內(nèi)分泌成分的存在也會產(chǎn)生問題，神經(jīng)內(nèi)分泌癌中同時含有其他類型的癌被稱為混合性神經(jīng)內(nèi)分泌癌。在1 例宮頸中腎腺癌合并HPV 陰性的高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌中，MYC 擴增、GATA3 突變和U2AF1 突變，這些分子改變均證明了其是單細胞克隆，可以解釋為中腎腺癌引起的神經(jīng)內(nèi)分泌癌形式的去分化現(xiàn)象，而不是碰撞瘤[23]。因此，對活檢診斷為宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌者，應(yīng)仔細研判，重點區(qū)分碰撞瘤或混合性神經(jīng)內(nèi)分泌癌[29]。

4 治療

子宮碰撞瘤尚無明確的治療指南，臨床實踐中該病的治療原則與單一子宮腫瘤類似，采用以手術(shù)和放療為主、化療為輔的綜合治療，但也有不同之處。根據(jù)腫瘤所在部位、大小及數(shù)目決定手術(shù)方式。不同的分期、是否有高危因素（淋巴結(jié)陽性、切緣陽性和宮旁浸潤）、中危因素（腫瘤大小、間質(zhì)浸潤、淋巴脈管間隙陽性）等均會影響其個體化治療方案[31]。此外，碰撞瘤中一種組織學成分對另一種成分的生物學行為的影響增加了治療的復(fù)雜性，還必須考慮到腫瘤組成成分比例、惡性程度的大小、腫瘤的生物學行為和治療的敏感性等因素。Masuyama 等[16]報道了1 例子宮內(nèi)膜樣癌、未分化癌和絨毛膜癌三癌碰撞患者，行子宮切除術(shù)、雙側(cè)附件切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，隨后進行了6 個周期的TC 方案（紫杉醇/卡鉑）輔助化療，人絨毛膜促性腺激素β 亞單位（β-hCG）水平仍高于正常范圍，遂繼續(xù)進行了5 個周期的甲氨蝶呤（MTX）化療，之后腫瘤標志物均在正常范圍內(nèi)，且在隨訪的1 年內(nèi)無腫瘤復(fù)發(fā)。而另1 例小細胞癌伴普通型高分化腺癌的宮頸碰撞瘤患者，初診時已有小細胞癌的盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，雖采取了手術(shù)、化療和放療等聯(lián)合治療，患者終因腫瘤播散（多發(fā)性肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移）死亡，生存期僅為13 個月[29]。因此，子宮碰撞瘤的治療不能完全參照某一腫瘤，需要進行全方位的綜合評估，同時也要加強隨訪，并根據(jù)腫瘤播散情況及時調(diào)整方案。

5 預(yù)后

子宮碰撞瘤的預(yù)后尚存爭議。Jang 等[15]提出，臨床結(jié)果通常取決于腫瘤的分期，而與組織學亞型無關(guān)。然而在Shu 等[1]研究中，國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期ⅠA1～ⅡB 的宮頸碰撞瘤患者均預(yù)后良好，只有2 例復(fù)發(fā)。有研究表明，碰撞瘤的預(yù)后取決于腫瘤各自原有的生物學特性，尤其是更具侵襲性的組織類型，預(yù)后差異較大[32]。也有研究表明，與單一癌相比，腫瘤成分間相互促進，顯著增加了侵襲性且預(yù)后更差[33]；還有學者認為2 種腫瘤組織相互抑制，從而降低了惡性程度，預(yù)后優(yōu)于單一癌[7]?？傊瑴蚀_的診斷和綜合性治療是改善腫瘤患者預(yù)后的關(guān)鍵。

6 結(jié)語與展望

子宮碰撞瘤是一種罕見的疾病，文獻報道較少。其缺乏特異性臨床表現(xiàn)，易誤診及漏診，從而影響治療策略并導致不良后果。因此，臨床、病理及影像醫(yī)師應(yīng)提高對該病的認識，準確地診斷該病并制定出規(guī)范的診療方案。關(guān)于子宮碰撞瘤的發(fā)生機制也亟待進一步探索，需加強分子生物學研究，多學科交叉合作，為子宮碰撞瘤的治療提供新思路。