免疫與靶向治療聯(lián)用：子宮內(nèi)膜癌治療新視角

李莉，蘆小珊，辛佳純，王曉慧

子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma）是發(fā)達(dá)國(guó)家最常見(jiàn)的婦科腫瘤，最新數(shù)據(jù)顯示，2020 年美國(guó)有65 620 例新發(fā)病例和12 590 例子宮內(nèi)膜癌相關(guān)死亡病例[1]。肥胖、高血壓和糖尿病是發(fā)達(dá)國(guó)家子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展的主要高危因素[2]。雖然子宮內(nèi)膜癌通常在發(fā)病早期就能診斷，預(yù)后一般良好，但仍有一小部分患者存在或發(fā)展為轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌，其5 年生存率僅為10%～20%[3-4]。轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的一線治療包括以鉑類藥物為主的化療，對(duì)于低級(jí)別、激素受體陽(yáng)性腫瘤則采用激素治療[5]，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的后續(xù)治療方法。因此，新的治療策略應(yīng)運(yùn)而生?，F(xiàn)對(duì)多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADPribose）polymerase，PARP]抑制劑和程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）及程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制劑單一或聯(lián)合治療子宮內(nèi)膜癌的臨床研究進(jìn)展作一綜述，為轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的治療帶來(lái)新的視角。

1 子宮內(nèi)膜癌分子分型

2013 年美國(guó)癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）將子宮內(nèi)膜癌分為4 種不同的類型[6]：DNA 聚合酶ε（DNA polymerase epsilon，POLE）超突變型，突變負(fù)荷極高，預(yù)后良好；微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）型，突變負(fù)荷高，預(yù)后中等；低拷貝數(shù)（copy-number low，CNL）型，突變負(fù)荷低，預(yù)后中等；高拷貝數(shù)（copy-number high，CNH）型，突變量相對(duì)較低，預(yù)后較差。這種新的子宮內(nèi)膜癌分類不僅提供了重要的預(yù)后信息，還產(chǎn)生了可能對(duì)特定藥物表現(xiàn)出不同反應(yīng)的生物學(xué)定義的亞群。例如，POLE 超突變型和錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）子宮內(nèi)膜癌因與高突變負(fù)荷和顯著的免疫浸潤(rùn)有關(guān)，可能對(duì)基于PD-1/PD-L1 抑制劑的免疫治療更敏感[7]。錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）是指基因錯(cuò)配修復(fù)功能。MMR 基因經(jīng)轉(zhuǎn)錄翻譯后可表達(dá)相應(yīng)的MMR 蛋白，任一MMR 蛋白表達(dá)缺失可使DNA 復(fù)制過(guò)程中的堿基錯(cuò)配喪失修復(fù)功能而造成累積，導(dǎo)致MSI 的發(fā)生。MSI 分為高度不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）、低度不穩(wěn)定（microsatellite instability-low，MSI-L）和穩(wěn)定（microsatellite stability，MSS）；MMR分為dMMR 和錯(cuò)配修復(fù)功能完整（pMMR）。dMMR 表現(xiàn)為MSI-H，pMMR 表現(xiàn)為MSI-L 或MS-S。其次，CNH 型子宮內(nèi)膜癌的特征是p53 通路的改變[8]，該通路的改變與同源重組缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）發(fā)病率升高有關(guān)，一般來(lái)說(shuō)，HRD 腫瘤可能對(duì)PARP 抑制劑有反應(yīng)[9]。

2 PD-1/PD-L1 抑制劑

免疫檢查點(diǎn)抑制劑尤其是PD-1/PD-L1 抑制劑，目前被認(rèn)為是多種癌癥的潛在治療策略。檢查點(diǎn)抑制可以通過(guò)阻斷PD-1 及其配體PD-L1 阻止PD-1/PD-L1 相互作用[10]。PD-1 是一種表達(dá)于活化T 細(xì)胞表面的跨膜蛋白[11]。PD-L1 通常在許多腫瘤細(xì)胞和造血細(xì)胞上過(guò)表達(dá)，其一旦與PD-1 結(jié)合，免疫反應(yīng)就會(huì)被抑制，細(xì)胞凋亡也會(huì)被抑制。基于PD-1/PD-L1 通路的檢查點(diǎn)抑制劑可分為PD-1 抑制劑和PD-L1 抑制劑。PD-1 抑制劑有納武利尤單抗（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）和西米普利單抗（Cemiplimab）[12]，PD-L1 抑制劑有阿特珠單抗（Atezolizumab）、阿維單抗（Avelumab）和杜伐單抗（Durvalumab）。其中Pembrolizumab 已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)，用于不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI 或dMMR 實(shí)體瘤。

理論上，與PD-1 抑制劑相比，PD-L1 抑制劑的免疫相關(guān)毒性較小，因?yàn)槠洳粫?huì)阻斷另一種PD-1配體PD-L2 的結(jié)合。PD-L2 在血細(xì)胞上表達(dá)，與PD-1 相互作用產(chǎn)生抑制信號(hào)，影響免疫應(yīng)答。對(duì)檢查點(diǎn)抑制的反應(yīng)往往在表達(dá)PD-L1 的腫瘤患者中更為明顯[13]。一項(xiàng)關(guān)于PD-L1 在子宮內(nèi)膜癌中表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1 在大約30%的dMMR 腫瘤中表達(dá)，而在pMMR 腫瘤中的表達(dá)率不到5%[14]。還有研究報(bào)道PD-L1 在dMMR 中的表達(dá)率高達(dá)53%[15]，表達(dá)率的差異可能是由于所用方法和閾值的不同造成的。因?yàn)樽訉m內(nèi)膜癌中PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性的臨界值尚未確定[16]。Le 等[17]研究了Pembrolizumab 在12 種不同類型dMMR 實(shí)體瘤中的作用，其客觀緩解率（objective response rate，ORR）為53%，在86 例患者中21%達(dá)到完全緩解，其中15 例為子宮內(nèi)膜癌，且在所有腫瘤類型中，dMMR 發(fā)生率最高的是子宮內(nèi)膜癌（17%）。在KEYNOTE-028 臨床試驗(yàn)的子宮內(nèi)膜癌隊(duì)列中，最終納入24 例局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性PDL1 陽(yáng)性子宮內(nèi)膜癌患者，ORR 為13%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為1.8 個(gè)月，3 例（13%）患者部分緩解，3 例（13%）患者疾病穩(wěn)定，13例（54.2%）患者出現(xiàn)毒副反應(yīng)事件，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、疲勞、發(fā)熱及食欲減退，4 例（16.7%）患者出現(xiàn)3 級(jí)不良反應(yīng)。在19 個(gè)可評(píng)估MSI 狀態(tài)的腫瘤樣本中，只有MSI-H 的腫瘤有部分反應(yīng)，另外2 例部分應(yīng)答的患者處于非MSI-H 狀態(tài)，其中1 例發(fā)生POLE突變（POLE-mutated）[18]，說(shuō)明治療效果在dMMR 亞組中最顯著。因此單一療法通常是可耐受的，但需注意免疫相關(guān)不良事件[19]。

目前一些Ⅰ期和Ⅱ期研究正在招募復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者，以研究PD-1 抑制劑（NCT02628067、NCT02899793、NCT02728830、NCT03241745、NCT03474640）或PD-L1 抑制劑（NCT03212404）單藥治療效果，或與抗細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4）單克隆抗體聯(lián)合治療進(jìn)行隨機(jī)開(kāi)放試驗(yàn)（NCT03015129）。2 個(gè)新招募的Ⅲ期試驗(yàn)（NCT03914612 和NCT03981796）將調(diào)查晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌常規(guī)化療（紫杉醇和卡鉑）中加入PD-L1 抑制劑的治療效果。

3 PARP 抑制劑

目前，對(duì)于卵巢癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，PARP抑制劑正在成為標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分，PARP 抑制劑對(duì)乳腺癌易感基因（BRCA）突變腫瘤和HRD 患者效果最明顯[20]。在單鏈DNA 斷裂的情況下，PARP 有助于DNA 損傷修復(fù)。抑制PARP 會(huì)導(dǎo)致DNA 損傷和雙鏈DNA 斷裂（double-strand DNA breaks，DSBs）。DSBs 的修復(fù)主要有2 種途徑：同源重組修復(fù)（homologous recombination repair，HRR）和更容易出錯(cuò)的非同源末端連接。HRR 是一條涉及多個(gè)步驟的復(fù)雜信號(hào)通路，其中關(guān)鍵蛋白為BRCA1 和BRCA2。如果BRCA 基因突變導(dǎo)致BRCA1 和BRCA2 蛋白失去功能，就會(huì)引起HRR 功能異常，即HRD。當(dāng)腫瘤中出現(xiàn)HRD 時(shí)，DNA 修復(fù)受損，這些患者可能對(duì)PARP 抑制劑更敏感[21]。PARP 抑制劑包括奧拉帕利（Olaparib）、尼拉帕利（Niraparib）、魯卡帕利（Rucaparib）、他拉唑帕尼（Talazoparib）和維拉帕利（Veliparib）[22]?；赟OLO-1 試驗(yàn)，2018 年12 月Olaparib 被FDA 批準(zhǔn)作為生殖系BRCA1/2 基因突變相關(guān)卵巢癌的一線維持治療，該試驗(yàn)顯示Olaparib組和安慰劑對(duì)照組的3 年P(guān)FS 率分別為60%和27%（HR=0.30，95%CI：0.23～0.41，P＜0.001）[23]。最近的Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)了PARP 抑制劑作為鉑類藥物化療后一線治療的有效性。此外基于SOLO-2、NOVA 和ARIEL -3試驗(yàn)，Olaparib、Niraparib 和Rucaparib 已被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的維持治療。另外基于Ⅲ期EMBRACA[24]和OlympiAD[25]試驗(yàn)，F(xiàn)DA 已經(jīng)批準(zhǔn)Olaparib 和Talazoparib治療BRCA 突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。疲勞、胃腸道和血液學(xué)不良事件可通過(guò)調(diào)整用藥劑量來(lái)控制?；谏鲜鰧?duì)BRCA1/2 突變和HRD 腫瘤中觀察到的效果推測(cè)，PARP 抑制劑對(duì)子宮內(nèi)膜癌有益。目前學(xué)術(shù)界仍對(duì)子宮內(nèi)膜癌是否是生殖系BRCA 相關(guān)綜合征的一部分存有爭(zhēng)議。然而以往研究指出，漿液性子宮內(nèi)膜癌與基底樣乳腺癌、高級(jí)別漿液性卵巢癌具有分子相似性，例如大量的體細(xì)胞拷貝數(shù)變異（somatic copy number alterations，SCNA）和頻繁的p53 突變。一般來(lái)說(shuō)，HRD 腫瘤對(duì)以鉑為基礎(chǔ)的化療和PARP 抑制劑敏感[26]。

目前，尚無(wú)關(guān)于PARP 抑制子宮內(nèi)膜癌的臨床試驗(yàn)發(fā)表。然而，有3 個(gè)即將進(jìn)行或正在招募受試者的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌試驗(yàn)。在一項(xiàng)單組Ⅱ期試驗(yàn)中，對(duì)44 例患者進(jìn)行了Niraparib 的療效調(diào)查（NCT03016338）。2 個(gè)計(jì)劃中的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)將分別調(diào)查Rucaparib（NCT03617679）和Olaparib（NCT03745950）在138 例和147 例轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者中的活性。

4 PD-1/PD-L1 抑制劑與PARP 抑制劑聯(lián)用

免疫療法與其他靶向藥物和化療聯(lián)合治療子宮內(nèi)膜癌越來(lái)越受到關(guān)注。目前只有一項(xiàng)聯(lián)合免疫療法和其他靶向療法治療子宮內(nèi)膜癌的臨床試驗(yàn)發(fā)表。Makker 等[27]的Ⅱ期試驗(yàn)通過(guò)擴(kuò)展隊(duì)列共納入108例轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者，研究了Pembrolizumab 聯(lián)合樂(lè)伐替尼（Lenvatinib）的療效。Lenvatinib 是一種靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）的多激酶抑制劑[28]。Makker 等[27]根據(jù)微衛(wèi)星穩(wěn)定性和MMR 狀態(tài)分組，其中94 例為MSS/pMMR，11 例為MSI-H/dMMR，結(jié)果顯示總體ORR為38%，中位PFS 為7.4 個(gè)月，MSS/pMMR 患者ORR為36%，MSI-H/dMMR 患者ORR 為64%，3 級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為67%～68%，大多數(shù)患者需要中斷劑量（70%）或減少劑量（63%～64%）來(lái)處理不良事件，15%～16%的患者由于不良事件而終止研究。由于上述組合抗腫瘤活性高，F(xiàn)DA 已于2019 年9 月批準(zhǔn)其用于接受一線化療后疾病進(jìn)展、不再適合手術(shù)或放療的dMMR 晚期子宮內(nèi)膜癌患者。目前，2 個(gè)隨機(jī)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT03517449/NCT03884101）正在招募患者。PARP 抑制和PD-1/PD-L1 抑制都有可能作為單一療法在子宮內(nèi)膜癌的特定亞組中發(fā)揮療效。PARP 抑制劑引起的DNA 損傷累積可能通過(guò)擴(kuò)大新抗原表達(dá)和增強(qiáng)腫瘤的免疫識(shí)別來(lái)補(bǔ)充免疫檢查點(diǎn)阻斷的抗腫瘤活性[29-30]。體外和體內(nèi)乳腺癌模型表明，PARP 抑制劑可以滅活糖原合成酶激酶3（glycogen synthase kinase 3），上調(diào)PD-L1 的表達(dá)[31]。檢查點(diǎn)抑制理論上可以恢復(fù)抗腫瘤免疫，增強(qiáng)PARP 抑制劑的抗腫瘤活性。此外，很大一部分dMMR腫瘤在細(xì)胞DNA 損傷反應(yīng)途徑通路的關(guān)鍵成分上存在一個(gè)或多個(gè)突變，如富含AT 的相互作用域1A（AT-rich interactive domain 1A，ARID1A）或減數(shù)分裂重組11（meiotic recombination 11，MRE11）[32]，這可能會(huì)使癌細(xì)胞對(duì)PARP 抑制劑敏感[33]?？傊?，盡管目前研究數(shù)據(jù)有限，但這些臨床研究支持PARP 抑制劑和檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用的潛在疊加效果。

最近發(fā)表的Ⅰ期和Ⅱ期TOPACIO/KEYNOTE-162 研究顯示，無(wú)論BRCA 突變狀態(tài)或PD-L1 表達(dá)如何，Niraparib 聯(lián)合Pembrolizumab 治療三陰乳腺癌或卵巢癌療效良好，其報(bào)告顯示62 例卵巢癌患者的ORR 為18%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為65%，55 例三陰乳腺癌患者的ORR 和DCR 分別為21%和49%[34-35]。Lee 等[36]的Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，12 例卵巢癌或三陰乳腺癌患者聯(lián)合使用Durvalumab 和Olaparib 的ORR 為17%，DCR 為83%，無(wú)任何劑量限制性毒性。在MEDIOLA 試驗(yàn)中，32 例BRCA 突變的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者接受Durvalumab 與Olaparib 聯(lián)合治療后，ORR 高達(dá)72%；最常見(jiàn)的3 級(jí)或以上不良反應(yīng)為貧血（17.6%）、脂肪酶升高（11.8%）、中性粒細(xì)胞減少（8.8%）和淋巴細(xì)胞減少（8.8%）；由于不良反應(yīng)，5 例患者停用Olaparib，3 例患者停用Durvalumab[37]。

多項(xiàng)試驗(yàn)正在研究PARP 抑制和PD-1/PD-L1通路抑制聯(lián)合治療婦科腫瘤的安全性和有效性。開(kāi)放性研究的2 組Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02912572）設(shè)計(jì)用于70 例既往至少接受過(guò)一線化療的患者，第1 組包括MSI-H 和POLE 超突變型子宮內(nèi)膜癌，接受Avelumab 單藥治療，第2 組包括極突變狀態(tài)為陰性或未知的MSS 腫瘤，接受Avelumab 和Talazoparib的聯(lián)合治療[38]。DOMEC 試驗(yàn)（NCT03951415）研究了PARP 抑制劑和PD-L1 抑制劑在子宮內(nèi)膜癌的所有分子亞群中的聯(lián)合作用，對(duì)55 例轉(zhuǎn)移性、難治性或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌（包括癌肉瘤）進(jìn)行多中心、單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)，旨在研究Olaparib 和Durvalumab 聯(lián)合應(yīng)用的療效[39]。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

PARP 抑制劑和PD-1/PD-L1 抑制劑都有望成為癌癥治療的有效新途徑。PARP 抑制劑是卵巢癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分。PD-1/PD-L1 抑制劑對(duì)不能切除或轉(zhuǎn)移性MSI 或dMMR 實(shí)體瘤有檢查點(diǎn)抑制作用。聯(lián)合這些藥物治療復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌似乎很有希望。免疫治療能否聯(lián)合靶向用于晚期子宮內(nèi)膜癌的一線治療值得期待。但是使用此類組合時(shí)必須考慮不良反應(yīng)，藥物的順序、時(shí)間、劑量和選擇應(yīng)設(shè)計(jì)良好，以達(dá)到最佳的抗腫瘤效果和最低的脫靶效應(yīng)，使更多復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者受益。