代謝相關(guān)脂肪性肝病中醫(yī)病因病機(jī)研究進(jìn)展

劉春園，黃祎

(1重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶 400000；2重慶市中醫(yī)院肝病科，重慶 400000)

0 引言

隨著社會(huì)發(fā)展，人們生活水平持續(xù)改善，代謝相關(guān)脂肪性肝病(Metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)的發(fā)病率也隨之增高。MAFLD曾用名非酒精性脂肪性肝病(The non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)[1]，是全球最常見(jiàn)的慢性肝病，也是健康查體肝酶異常的首要原因，普通成人MAFLD的患病率為6.3%~45.0%，且逐年上升，對(duì)人類(lèi)健康和社會(huì)發(fā)展構(gòu)成重大威脅。MAFLD是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷[2]。目前西醫(yī)主要通過(guò)減重、保肝、糾正代謝紊亂控制本病[3]，單純西醫(yī)治療目前尚未取得令人滿(mǎn)意的療效[4]。中醫(yī)藥發(fā)揮整體治療和辨證論治的中醫(yī)優(yōu)勢(shì)，以其多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)在臨床MAFLD 的治療中有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，能獲得較好的治療效果。

近年來(lái)關(guān)于中醫(yī)藥治療的研究逐漸深入，在證候規(guī)律研究等方面有所進(jìn)展[2]，但該病的中醫(yī)病因病機(jī)尚未達(dá)成共識(shí)。為進(jìn)一步提高治療的合理性規(guī)范性，本文對(duì)本病中醫(yī)學(xué)病名、病因及病機(jī)研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

1 病名

MAFLD是現(xiàn)代疾病，中醫(yī)古籍中并無(wú)規(guī)范和統(tǒng)一的病名，但早有類(lèi)似癥狀記載。如《諸病源候論·癖病諸侯》云：“癖者，謂僻側(cè)在于兩脅之間，有時(shí)而痛是也?！薄鹅`樞五邪》：“邪在肝，則兩脅中痛”?！峨y經(jīng)五十六難》：“肝之積，名曰肥氣”。不同醫(yī)家根據(jù)本病的癥狀、病因、病機(jī)等使用不同的名稱(chēng)，如“脅痛”“痞滿(mǎn)”“癥瘕”“肥氣”“積聚”等。在臨床應(yīng)用中應(yīng)結(jié)合患者具體情況進(jìn)行辨證論治，不能拘泥于病名所限。

2 病因

現(xiàn)代醫(yī)家結(jié)合個(gè)人臨床實(shí)踐，對(duì)本病病因見(jiàn)解不一。高月求[5]認(rèn)為本病的病因?yàn)檫^(guò)食肥甘。趙文霞[6]認(rèn)為本病多是由飲食偏嗜、多臥少動(dòng)所致。符思[7]認(rèn)為本病多因情志不暢、過(guò)食肥甘、體胖痰盛、久坐久臥。結(jié)合眾多醫(yī)家觀點(diǎn)，MAFLD主要病因可歸納為飲食不節(jié)、勞逸失度、情志因素、高齡、體質(zhì)偏頗及他病遷延，以上病因都可能致脾失健運(yùn)，肝失疏泄，久而肝腎虧虛，致津液布散失常，氣血運(yùn)行不暢，停而為痰為瘀，蘊(yùn)結(jié)于肝而成本病。病位在肝，涉及脾腎。痰、濕、瘀、氣滯是MAFLD發(fā)病的關(guān)鍵[8]。

2.1 飲食不節(jié)

人以“水谷為本”，飲食規(guī)律，脾胃健運(yùn)，將食物轉(zhuǎn)變?yōu)樗染?，滋養(yǎng)臟腑、經(jīng)脈及四肢百骸，維持人體基本生理活動(dòng)。正如《素問(wèn)·六節(jié)藏象論》曰：“五味入口，以養(yǎng)五氣?！薄稘?jì)生方》云：“善攝者，謹(jǐn)于調(diào)和，使一食一飲，入于胃中，隨消隨化?！?/p>

若長(zhǎng)期食用膏粱厚味，或飲食偏嗜，或饑飽不節(jié)，致脾胃失運(yùn)，飲食不化精微，壅滯中焦，氣機(jī)被阻，水濕停滯為痰，血行不暢，瘀血內(nèi)生，痰瘀蘊(yùn)結(jié)于肝，發(fā)為本病。如《素問(wèn)》說(shuō)：“飲食自倍，腸胃乃傷”?！毒霸廊珪?shū)》：“惟飲食無(wú)節(jié)，以漸留滯者，多成痞積于左脅?！?/p>

蘇琳[9]等經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：高糖、高脂可誘導(dǎo)本病發(fā)生。朱華榮、童霄娟[10-11]均認(rèn)為過(guò)食肥甘、飲食不節(jié)律是本病的重要原因。王敏娟[12]通過(guò)討膳食炎癥指數(shù)與老年人MAFLD之間的聯(lián)系，認(rèn)為飲食與本病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。臨床大多醫(yī)家認(rèn)為MAFLD病因與飲食關(guān)系密切。

2.2 勞逸失度

適度勞作與休息可以保證機(jī)體的氣血運(yùn)行通暢，提高機(jī)體臟腑功能，使陰陽(yáng)平衡。如《素問(wèn)·上古天真論》所言：“起居有常，不妄作勞，故能形與神俱?！?/p>

過(guò)勞則損傷臟腑，耗傷氣血精津，過(guò)逸則筋骨懈墮，氣血阻滯，皆可導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢，日久生痰成瘀，阻于肝絡(luò)，發(fā)為此病。正如《素問(wèn)·宣明五氣論》說(shuō)： “久立傷骨，久行傷筋，久臥傷氣，久坐傷肉?！蓖趺嫌ⅰ稖?zé)峤?jīng)綜薛生白濕熱病篇》說(shuō)：“過(guò)逸則脾滯，脾氣困滯而少健運(yùn)，則飲停濕聚矣?！?/p>

朱華榮、陳陽(yáng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，體力勞動(dòng)較少者患病比例較高[10,13]。現(xiàn)代研究認(rèn)為缺乏鍛煉是本病的危險(xiǎn)因素[14]。從西醫(yī)角度來(lái)看是能量的吸收與消耗不平衡。這些研究表明，勞逸失度是MAFLD的核心病因。

2.3 情志失調(diào)

肝喜條達(dá)，情志舒暢，肝主疏泄的功能正常，則臟腑、經(jīng)絡(luò)生理功能協(xié)調(diào)，人體氣血運(yùn)行才通暢無(wú)阻?！端貑?wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》云：“人有五臟化五氣，以生喜怒悲憂(yōu)恐”。

若情志失調(diào)，特別是郁怒傷肝，憂(yōu)思傷脾，致肝失疏泄，脾失健運(yùn)，氣機(jī)郁結(jié)，無(wú)以化津，致氣血津液的輸布代謝受阻，肝絡(luò)阻塞而成本病。如《金匱翼·脅痛統(tǒng)論》說(shuō)：“肝郁脅痛者，悲哀惱怒，郁傷肝氣?！薄豆沤襻t(yī)鑒》說(shuō)：“脅痛者若因暴怒傷觸，悲哀氣結(jié)?！?/p>

2.4 高齡

腎藏天生之精，又主水液輸布代謝，脾主運(yùn)化水谷精微，化生氣血。脾腎相互資生，滋養(yǎng)臟腑之精，維持人體基本活動(dòng)?！端貑?wèn)·金匱真言論》：“夫精者，身之本也?！?/p>

年老腎中精氣漸虧，水不滋木，致肝疏泄失常，命門(mén)火衰不能溫煦脾陽(yáng)，致脾健運(yùn)失司，氣血津液運(yùn)化失常，液積脂凝血脈，聚于肝臟則成本病?！端貑?wèn)上古天真論》曰“年四十，而陰氣自半也，起居衰矣?！薄毒霸廊珪?shū)》日：“腎虛贏弱之人，多有胸脅間隱隱作痛，此肝腎精虛?！?/p>

陳陽(yáng)等[13]通過(guò)調(diào)查推測(cè)高齡為本病的主要原因。結(jié)合眾多現(xiàn)代研究，高齡是MAFLD發(fā)病的重要原因之一。

2.5 體質(zhì)因素

中醫(yī)認(rèn)為體質(zhì)是機(jī)體內(nèi)氣血、經(jīng)絡(luò)、臟腑等盛衰偏頗所形成的某種素質(zhì)特征，具有個(gè)體差異性。因此人體對(duì)病邪的易感受性不同。

先天脾虛，或素體痰盛等，皆可致脾胃運(yùn)化失常，精微不布，積聚中焦而成痰濕，久則成瘀生熱，阻于肝臟而發(fā)病。如《醫(yī)宗金鑒》“六氣之邪，感人雖同，人受之而生病名異者”詮釋了中醫(yī)體質(zhì)“從化”理論。說(shuō)明體質(zhì)與MAFLD的易發(fā)生性相關(guān)。

何秀玲等[15]研究本病中醫(yī)體質(zhì)分型時(shí)發(fā)現(xiàn)痰濕質(zhì)、氣虛質(zhì)、濕熱質(zhì)最常見(jiàn)。王慧英等[16]研究發(fā)現(xiàn)本病痰濕質(zhì)、氣虛質(zhì)人數(shù)居多。多研究提示，痰濕質(zhì)、氣虛質(zhì)是MAFLD患者最主要的體質(zhì)類(lèi)型。

2.6 他病遷延

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為人體為有機(jī)整體，MAFLD可以作為獨(dú)立的疾病，也可能是全身疾病在肝臟中的一個(gè)體現(xiàn)，例如高血壓病、高血脂病、糖尿病等[17]。他病遷延不愈，耗傷正氣，推動(dòng)無(wú)力，氣血運(yùn)行不暢，痰濁易聚，瘀血停滯，阻于肝脈發(fā)為本病?！毒霸廊珪?shū)·脅痛》云：“脅痛之病，本屬肝膽二經(jīng)，然而心肺脾胃與膀胱亦皆有脅痛之病，但以邪在諸經(jīng)氣逆不解，必次相傳?！?/p>

宓余強(qiáng)[18]研究發(fā)現(xiàn)慢性乙肝患者的肝脂變發(fā)生率明顯高于正常人。劉玲嬌[19]研究發(fā)現(xiàn)代謝紊亂是影響MAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，現(xiàn)代醫(yī)家多數(shù)認(rèn)為糖尿病患者更易患本病。

3 病機(jī)

MAFLD的病名被提出后，中醫(yī)一直在嘗試規(guī)范其分型。因各醫(yī)家傳承及辯證習(xí)慣不同、患者的個(gè)體差異性及病情發(fā)展轉(zhuǎn)歸，現(xiàn)難以統(tǒng)一辯證標(biāo)準(zhǔn)[20]。且隨著西醫(yī)診斷技術(shù)的提高，在患者無(wú)明顯癥狀表現(xiàn)時(shí)，MAFLD早期就能通過(guò)西醫(yī)客觀指標(biāo)得以診斷[21]。此時(shí)由于缺乏癥狀、體征，中醫(yī)辨證難度大，因此部分醫(yī)家提出將中醫(yī)辨證理論體系與西醫(yī)檢查方式相結(jié)合，能使MAFLD辯證更清晰[22]。目前文獻(xiàn)中提及較多的有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、血紅蛋白(HGB)、同型半胱氨酸(HCY)、空腹血糖(FBG)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、脂肪衰減參數(shù)、CT肝脾比值等[23-25]。

臨床上各醫(yī)家對(duì)MAFLD辯證類(lèi)型的認(rèn)識(shí)側(cè)重點(diǎn)不同，因此分型具有多樣性，多以病證結(jié)合研究方式為主。如李志國(guó)等[20]檢索相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)本病中痰瘀互結(jié)、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、肝郁脾虛、痰濕內(nèi)阻、肝腎不足這5種證型最常見(jiàn)，黎英賢[26]將本病中醫(yī)證型歸納為肝郁脾虛、痰濕內(nèi)阻、痰瘀互結(jié)、瘀血阻絡(luò)、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、肝腎虧虛、脾腎陽(yáng)虛。尹述平[27]認(rèn)為本病可分為肝腎陰虛、肝郁脾虛、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、痰瘀互結(jié)及肝氣郁結(jié)。2017年中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)將本病中醫(yī)辨證分型為：肝郁脾虛證、痰濁內(nèi)阻證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、痰瘀互結(jié)證[3]。

為了更好地為本病提供診療依據(jù)，促進(jìn)臨床合理用藥，統(tǒng)一中醫(yī)證型分類(lèi)十分必要[27]，本文通過(guò)肝郁脾虛、痰濕內(nèi)阻、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、肝腎虧虛、痰瘀互結(jié)五個(gè)證型歸納MAFLD的中醫(yī)病機(jī)。

3.1 肝郁脾虛

肝屬木，主疏泄，調(diào)暢全身氣機(jī)，促進(jìn)脾胃升降。脾為陰土，主運(yùn)化精微物質(zhì)，濡養(yǎng)肝體。肝脾協(xié)作，是氣血津液正常運(yùn)行的基礎(chǔ)[28]。若肝氣郁結(jié)，木不疏土，久之脾虛失運(yùn)，土壅木郁，又會(huì)影響肝之疏泄。肝郁脾虛，津液輸布異常，痰濕積聚，阻滯肝脈，發(fā)為此病。如《素問(wèn)》:“土得木而達(dá)之?！薄睹t(yī)方論》言：“肝為木氣，全賴(lài)土以滋培。”

姚乃禮[29]均認(rèn)為脾虛為本病的基本病機(jī)，土虛木乘為病機(jī)關(guān)鍵。蔡敏[30]認(rèn)為肝郁脾虛貫穿本病始終。此階段是MAFLD形成的主要階段。

3.2 痰濕內(nèi)阻

脾胃主升清降濁，脾胃健運(yùn)則水谷精微正常運(yùn)輸。飲食不節(jié)，或腎氣虧虛，或肝失疏泄，影響脾之健運(yùn)，氣津不化，水反為濕，谷反為滯，積聚于肝，發(fā)為本病?！蹲C治準(zhǔn)繩》中曰：“脾虛不分清濁，停留津液而痰生”?！毒霸廊珪?shū)》認(rèn)為：“水谷不化而停為飲者，其病全由脾胃，無(wú)處不到而化為痰者。”

宗湘裕[31]認(rèn)為該病病理機(jī)制主要是痰濁內(nèi)生。羅偉等[32]調(diào)查發(fā)現(xiàn)本病患者中痰濕體質(zhì)人數(shù)最多。上述研究共同提示，痰濁內(nèi)阻是MAFLD的重要病機(jī)。

3.3 濕熱蘊(yùn)結(jié)

感受濕熱疫毒，或嗜食肥甘等，損傷脾胃，精微不布，阻滯中焦，釀濕生熱，瘀結(jié)于肝，形成本病?！短m室秘藏·中滿(mǎn)腹脹論》指出：“膏粱之人，濕熱郁于內(nèi)而成痞滿(mǎn)者。”

陳鐵劼等[33]研究發(fā)現(xiàn)本病肥胖(BMI＞28)人群多為濕熱內(nèi)蘊(yùn)型。宋翊等[34]調(diào)查重慶市MAFLD患者中醫(yī)證型發(fā)現(xiàn)，濕熱蘊(yùn)結(jié)證所占比例最高。陳成[35]運(yùn)用“以方測(cè)證”的病機(jī)研究方法，提出“瘀熱蘊(yùn)結(jié)于肝”是本病的基本病機(jī)。綜上，濕熱蘊(yùn)結(jié)是MAFLD的重要病機(jī)。

3.4 肝腎虧虛

腎主水，司體內(nèi)津液的輸布代謝，肝主疏泄，調(diào)暢全身氣機(jī)，肝腎共同調(diào)控臟腑氣化。肝腎不足，全身水液代謝調(diào)節(jié)失司，化為痰濁，痹阻于肝，發(fā)為本病?！稄埵厢t(yī)通》曰：“精不泄，歸精于肝而化清血?！薄夺t(yī)宗必讀》言：“乙癸同源，腎肝同治?！?/p>

馬菁蔓等[36]認(rèn)為腎虛是導(dǎo)致MAFLD發(fā)生的根本。徐文杰[37]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，肝腎不足為老年患者的主要證型。可以得出，肝腎不足型為此病的重要病機(jī)。

3.5 痰瘀互結(jié)

由于長(zhǎng)期生活方式不當(dāng)，引起脾失健運(yùn)，肝失疏泄，腎精不足，水谷精微不歸正化，生濕釀痰；血絡(luò)受阻，日久致瘀，痰濕、瘀血相互轉(zhuǎn)化，久則痰瘀互結(jié)，痹阻肝臟脈絡(luò)而成此病。巢元方認(rèn)為：“諸痰者，此由血脈壅塞，飲水積聚而不消散，故成痰也”。《醫(yī)學(xué)正傳》言“津液稠黏，為痰為飲，積久滲入脈中，血為之濁。”

關(guān)幼波[38]認(rèn)為本病的根本原因是痰濕瘀互結(jié)。孫同郊[39]認(rèn)為濕痰瘀既是MAFLD的主要致病因素，又是病理產(chǎn)物。多研究表明，痰瘀是MAFLD的重要病機(jī)。

4 討論

MAFLD以全身性代謝障礙為主要特點(diǎn)，被認(rèn)為是代謝綜合征的肝性表現(xiàn)[40]，西醫(yī)對(duì)其發(fā)病機(jī)制尚未被完全闡明，“二次打擊”理論是普遍認(rèn)知的發(fā)病機(jī)制，近年來(lái)有學(xué)者對(duì)其機(jī)制提出“多平行打擊”的假設(shè)?；颊咴诩膊∵^(guò)程中常表現(xiàn)出乏力、體能下降、肥胖、納差、惡心、口淡無(wú)味等癥狀[4]，中醫(yī)病名可歸屬于“肝癖”“脅痛”“痞滿(mǎn)”“癥瘕”“肥氣”“積聚”等范疇，其主要病因可歸納為飲食不節(jié)、勞逸失度、情志因素、高齡、體質(zhì)偏頗及他病遷延，將中醫(yī)基礎(chǔ)辨證理論結(jié)合客觀指標(biāo)對(duì)中醫(yī)病機(jī)進(jìn)行分型，MAFLD可分為肝郁脾虛、痰濕內(nèi)阻、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、肝腎虧虛、痰瘀互結(jié)5個(gè)證型。本病的發(fā)生與肝密切相關(guān)，涉及脾腎，痰、濕、瘀、氣滯是MAFLD發(fā)病的關(guān)鍵。

MAFLD若失治可能緩慢進(jìn)展至肝硬化甚至肝癌，并且還是心血管疾病及內(nèi)分泌代謝性疾病的高危因素。目前西醫(yī)缺乏有效治療手段，且不能確保藥物安全性。而中醫(yī)從整體進(jìn)行防治效果顯著，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。但目前本病在中醫(yī)方面的研究仍在探索階段，MAFLD 的證候分型受患者體質(zhì)、病因、地區(qū)和病情階段等因素影響，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，統(tǒng)一分型困難。同時(shí)各醫(yī)家具有很強(qiáng)的主觀性，根據(jù)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行辯證，觀察結(jié)果因人而異，難以準(zhǔn)確進(jìn)行證型分類(lèi)。因此MAFLD的辨證分型目前仍缺乏客觀標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)范性，尚未得到統(tǒng)一，個(gè)體化治療方案難以推廣。故本文對(duì)本病的中醫(yī)病因病機(jī)研究進(jìn)展進(jìn)行歸納，能促進(jìn)臨床合理用藥，對(duì)防治有積極的意義。