潰瘍性結(jié)腸炎靶向治療的研究進(jìn)展

陳 鳴 張 靖 朱金水

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種慢性非特異性炎癥性腸?。↖BD），主要累及直腸和結(jié)腸，其發(fā)病率在國(guó)內(nèi)外均呈逐年升高趨勢(shì)[1]。遺傳易感性、上皮屏障缺陷、免疫反應(yīng)失調(diào)、環(huán)境等多種因素在UC 的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。UC 的主要臨床癥狀為腹痛、腹瀉、黏液膿血便及里急后重等，治療目標(biāo)是誘導(dǎo)并維持緩解，表現(xiàn)為癥狀消退和內(nèi)鏡下黏膜愈合[2]。非特異性抗炎藥物（如5-氨基水楊酸類藥物、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑）是治療UC 的主要藥物。針對(duì)細(xì)胞因子或其受體的藥物（即生物制劑）的發(fā)展，代表了免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病治療的里程碑式進(jìn)步，這些藥物主要包括靶向細(xì)胞因子或細(xì)胞因子受體的單克隆抗體和重組蛋白。這類藥物可以阻斷T 淋巴細(xì)胞向腸道炎性反應(yīng)部位遷移或者抑制促炎細(xì)胞因子表達(dá)，從而減輕腸道黏膜損傷[3-4]。英夫利西單抗（IFX）是最早被用于UC 治療的靶向制劑，在此之后新的治療靶點(diǎn)及治療藥物也不斷被發(fā)現(xiàn)。本文就UC 靶向治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 靶向治療的原理

UC 發(fā)病的病理、生理機(jī)制復(fù)雜，這一過(guò)程由Th2 細(xì)胞驅(qū)動(dòng)，當(dāng)腸道上皮屏障被破壞后，巨噬細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞被激活，浸潤(rùn)性單核細(xì)胞成熟為巨噬細(xì)胞并產(chǎn)生TNF、IL-12、IL-23 和IL-6 等多種促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致可以吸引中性粒細(xì)胞的趨化因子表達(dá)水平升高，從而促進(jìn)腸道炎性反應(yīng)的發(fā)展[1]。當(dāng)腸道存在炎性反應(yīng)時(shí)，免疫細(xì)胞發(fā)揮抗原遞呈作用，上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)，適應(yīng)性免疫被激活后誘導(dǎo)外周循環(huán)中T 淋巴細(xì)胞遷移至炎性反應(yīng)部位。T 淋巴細(xì)胞的腸道歸巢在UC 的發(fā)病過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，腸道歸巢的T 淋巴細(xì)胞表達(dá)腸道特異性α4β7 整合素，其與胃腸道內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的黏膜地址素細(xì)胞黏附分子-1（MAdCAM-1）相結(jié)合，T 淋巴細(xì)胞選擇性地遷移至腸道，分泌過(guò)量趨化因子和炎性因子，從而導(dǎo)致腸道黏膜持續(xù)性損傷[5]。Janus 激酶（JAK）屬于酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸激酶2。腸道免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞維持穩(wěn)態(tài)所必需的細(xì)胞因子（如IL-6、IL-10、IL-2、IL-22、γ-干擾素、IL-12 和IL-23 等）的表達(dá)，均依賴于JAK/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，JAK/STAT 信號(hào)通路在IBD 的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，阻斷JAK 信號(hào)通路可以抑制黏膜免疫細(xì)胞生成的炎性細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[3]。鞘氨醇-1-磷酸（S1P）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是UC 發(fā)病過(guò)程中免疫細(xì)胞遷移的另一個(gè)重要機(jī)制。具備生物活性的S1P可以通過(guò)結(jié)合G 蛋白偶聯(lián)受體1-磷酸鞘氨醇受體1～5（S1PR1～S1PR5）激 活STAT3 和NF-κB，且限制外周淋巴器官中淋巴細(xì)胞的遷移能力[6-7]。

新型生物制劑的治療原理主要基于UC 發(fā)病的免疫病理機(jī)制，由此衍生的靶向治療藥物包括通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子表達(dá)進(jìn)而抑制免疫反應(yīng)，從而減輕腸道黏膜損傷的藥物，如抗TNF-α 單克隆抗體、IL-12/IL-23 拮抗劑；也包括通過(guò)阻斷T 淋巴細(xì)胞向腸道炎性反應(yīng)部位遷移而減輕腸道炎性反應(yīng)的藥物，如整合素拮抗劑、S1P 受體激動(dòng)劑；此外，還包括細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)阻滯劑，如JAK 抑制 劑等[6]。

2 UC 靶向治療藥物的分類及應(yīng)用

2.1 抗TNF-α 單克隆抗體

TNF 主要由UC 患者腸道中的各種免疫和非免疫細(xì)胞產(chǎn)生，包括巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，這些細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子以加重炎性反應(yīng)程度，引起腸道損傷。對(duì)皮質(zhì)類固醇和（或）免疫抑制劑不耐受或產(chǎn)生耐藥性的UC 患者，其治療需要應(yīng)用靶向TNF-α 的生物制劑。目前被批準(zhǔn)用于UC 治療的抗TNF 藥物包括IFX、阿達(dá)木單抗（ADA）和戈利木單抗。與IFX 單藥相比，IFX 與硫唑嘌呤聯(lián)合治療的患者更有可能實(shí)現(xiàn)無(wú)皮質(zhì)類固醇臨床緩解和黏膜愈合[8-9]。與靜脈滴注IFX 相比，每2 周皮下注射ADA 的治療方案效果更佳；與安慰劑組相比，ADA 治療組在誘導(dǎo)治療第8 周和維持治療第52 周的治療有效率和黏膜愈合率更高[10]。臨床研究顯示，戈利木單抗治療可以作為IFX 和ADA 難治性UC 患者的有效治療方法[11]?？筎NF-α 單克隆抗體具有高度免疫原性，導(dǎo)致中和抗體形成，影響藥物療效和安全性。因此，需要定期監(jiān)測(cè)患者血液中的藥物水平，以期最大限度地提高治療效果并降低藥物毒性[10]。

2.2 整合素拮抗劑

整合素是白細(xì)胞表面的一種跨膜受體，由α和β 亞基組成，可與特定配體結(jié)合。整合素拮抗劑主要包括維得利珠單抗（VDZ）、依曲利組單抗等。VDZ 是一種特異性單克隆抗體，可選擇性阻斷MAdCAM-1 與整合素α4β7 的結(jié)合，有效誘導(dǎo)和維持UC 患者癥狀緩解，避免應(yīng)用那他珠單抗時(shí)可能對(duì)機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成的影響[12]。Favale 等[13]在經(jīng)IFX 治療失敗的患者中比較了VDZ 與ADA 的療效，結(jié)果顯示在第52 周ADA 的治療失敗率更高，提示VDZ 可能是經(jīng)IFX 治療失敗的UC 患者的首選治療藥物。此外，在第5 周皮下注射VDZ 作為維持治療，其療效與靜脈注射方案的療效一致[14]。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，VDZ 的免疫原性較弱，引起的輸液不良反應(yīng)較少，患者發(fā)生嚴(yán)重或機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)較低，但存在發(fā)生腸道感染的風(fēng)險(xiǎn)[15]。 依曲利組單抗可雙向抑制α4β7/MAdCAM-1 和αEβ7/上皮性鈣黏附蛋白信號(hào)通路的β7 亞基[15]。一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)評(píng)估了依曲利組單抗的療效和安全性，該試驗(yàn)納入了經(jīng)TNF-α 抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑治療無(wú)效的中重度UC 患者，結(jié)果顯示依曲利組單抗100 mg 組中有21%患者在第10 周出現(xiàn)臨床緩解，但發(fā)生了UC 病情惡化、鼻咽炎和頭痛等不良事件[16]。 因此，依曲利組單抗的安全性及應(yīng)用前景需在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)價(jià)。整合素拮抗劑通過(guò)阻斷T 淋巴細(xì)胞向腸道炎性反應(yīng)部位遷移，從而減輕腸道炎性反應(yīng)，該類藥物在UC 治療中顯示出較好的應(yīng)用前景。

2.3 IL-12/IL-23 拮抗劑

IL-12/IL-23 拮抗劑主要包括烏司奴單抗、Mirikizumab、Risankizumab、Brazikumab 和Guselkumab 等。烏司奴單抗是一種全人源化免疫球蛋白G1（IgG1）單克隆抗體，通過(guò)靶向IL-12 和IL-23 的p40 亞基發(fā)揮治療作用，其在多種免疫介導(dǎo)的炎性疾病（銀屑病關(guān)節(jié)炎、銀屑病和IBD）發(fā)生的病理、生理機(jī)制中發(fā)揮重要作用。研究表明，與安慰劑組相比，烏司奴單抗組在誘導(dǎo)治療第8周和維持治療第44 周的黏膜愈合率更高[17]。此外，另有一項(xiàng)研究納入了95 例活動(dòng)性UC 患者（部分患者的梅奧評(píng)分＞2 分），這些患者接受至少1 劑烏司奴單抗靜脈注射，在第16 周、第24 周和第52 周， 分別有53%、39%和33%的患者癥狀得到緩解；該研究證實(shí)了烏司奴單抗在短期和長(zhǎng)期均具有降低疾病活動(dòng)度的作用，也表明了該藥的安全性和免疫原性與VDZ 相當(dāng)[18]。但是與其他大部分生物制劑一樣，烏司奴單抗在抗TNF 治療失敗的UC患者中表現(xiàn)出較低的疾病緩解率[1]。目前，多種選擇性的抗IL-23 單克隆抗體（靶向IL-23 的p19亞 基）如Mirikizumab、Risankizumab、Brazikumab和Guselkumab 正處于臨床試驗(yàn)階段[19]。有關(guān)Mirikizumab 的Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，在第12 周患者未達(dá)到臨床緩解，但該藥在誘導(dǎo)期的臨床有效率明顯高于安慰劑組（59.7%比20.6%）[20]。另外3種選擇性的抗IL-23 單克隆抗體在UC 治療中的效果需要更多試驗(yàn)支持。IL-12/IL-23 拮抗劑通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子表達(dá)進(jìn)而減輕腸道黏膜損傷，其中烏司奴單抗的良好療效已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中得以證實(shí)。

2.4 JAK 抑制劑

JAK 抑制劑包括非選擇性抑制劑（如托法替布）和選擇性抑制劑（如非戈替尼、烏帕替尼）。托法替布是一種口服小分子JAK1/JAK3 抑制劑，對(duì)治療中重度UC、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病等疾病均顯示出良好的療效，已被批準(zhǔn)用于UC 治療[21]。多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受托法替布治療的患者在誘導(dǎo)治療第8 周和維持治療第52 周的臨床緩解率和黏膜愈合率均顯著高于安慰劑組[22-23]。一項(xiàng)納入260 例UC 患者的臨床研究評(píng)估了托法替布的安全性，該研究發(fā)現(xiàn)有15.7%的患者發(fā)生了不良反應(yīng)（多數(shù)為感染）；此外，該研究結(jié)果顯示在接受大劑量托法替布治療（每日2 次，每次10 mg）的患者中，發(fā)生靜脈血栓栓塞和帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)增高[24]。一項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果表明，接受托法替布治療的患者在使用該藥期間血脂水平升高，但在停藥后血脂水平降低，并且血脂水平與高敏C 反應(yīng)蛋白水平呈負(fù)相關(guān)[25]。近年來(lái)還出現(xiàn)了多種選擇性JAK1 抑制劑，如非戈替尼、烏帕替尼。關(guān)于非戈替尼的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)納入了中重度活動(dòng)期UC 患者，其中659 例未使用過(guò)生物制劑，另有689 例使用過(guò)生物制劑（抗TNF 藥物或維得利珠單抗）；所有患者均經(jīng)非戈替尼（每日1 次，每次 200 mg）治療10 周后，未使用過(guò)生物制劑者的臨床緩解率為26.1%，而使用過(guò)生物制劑者的臨床緩解率為11.5%，且兩者與安慰劑組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；該研究結(jié)果提示對(duì)于中重度活動(dòng)期的UC 患者，非戈替尼（每日1 次，每次200 mg）在誘導(dǎo)臨床緩解方面有效，且患者耐受性良好[26-27]。此外，與托法替布相比，經(jīng)非戈替尼治療的患者感染帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)較低[28]。以上研究結(jié)果提示，非選擇性抑制劑（如托法替布）是相對(duì)安全有效的，而選擇性JAK1 抑制劑的遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)仍需進(jìn)一步評(píng)估。

2.5 S1P 受體激動(dòng)劑

S1P 可以通過(guò)結(jié)合G 蛋白偶聯(lián)受體S1PR1～S1PR5 限制外周淋巴器官中淋巴細(xì)胞的遷移能力，從而減輕腸黏膜損傷，由此衍生的治療藥物包括Ozanimod 和Etrasimod。Ozanimod 是一種新型的口服小分子S1PR1 和S1PR5 激動(dòng)劑。2021年5 月Ozanimod 被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于治療中重度UC[29]。該藥的獲批基于一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期試驗(yàn)，該試驗(yàn)結(jié)果顯示接受Ozanimod 治療的患者第10 周的誘導(dǎo)治療有效率顯著高于接受安慰劑治療者（18.4%比6.0%），同時(shí)第52 周的維持治療有效率也顯著高于安慰劑組（37.0%比18.5%）；在安全性方面，治療組在誘導(dǎo)緩解期內(nèi)常見的不良事件包括貧血、鼻咽炎和頭痛，而在維持期內(nèi)常出現(xiàn)患者體內(nèi)ALT 水平升高及頭痛等不良反應(yīng)[30]。除了Ozanimod 外，Etrasimod 是另一種選擇性S1P 受體激動(dòng)劑，該藥物通過(guò)靶向S1PR1、S1PR4、S1PR5起到對(duì)全身和局部細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用[31]。 一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，中重度活動(dòng)期UC患者應(yīng)用Etrasimod（每日1 次，每次2 mg，持續(xù)12 周）后，臨床療效較好，并且內(nèi)鏡下黏膜愈合率較安慰劑組更高[32]。針對(duì)Etrasimod 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)有待進(jìn)一步展開。S1P 受體激動(dòng)劑是一類用于治療免疫介導(dǎo)的炎性疾病的小分子合成藥物，具有起效快、使用方便等特點(diǎn)，可作為治療UC 的新選擇，其長(zhǎng)期療效及不良反應(yīng)有待于在實(shí)際臨床應(yīng)用中進(jìn)一步隨訪觀察。

3 小結(jié)與展望

在過(guò)去幾十年中，以抗TNF-α 單克隆抗體為代表的靶向治療藥物為UC 治療帶來(lái)了曙光。隨著對(duì)免疫系統(tǒng)研究的不斷深入，新的治療靶點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)，整合素拮抗劑、IL-12/IL-23 拮抗劑、JAK抑制劑等藥物均顯示出對(duì)UC 較好的療效。這有助于減少糖皮質(zhì)激素的使用，提高疾病的臨床緩解率。靶向治療為提高UC 療效帶來(lái)了新的希望，具備良好的應(yīng)用前景。其中抗MAdCAM-1 抗體（PF-00547659）和抗β7-整合素抗體（依曲利組單抗）等已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，其具體療效尚待進(jìn)一步評(píng)估[15,33]；非選擇性JAK 抑制劑（如托法替布）已被證明是相對(duì)安全有效的，一些新型選擇性JAK1 抑制劑如非戈替尼、烏帕替尼將進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段[21]。已被研發(fā)出來(lái)的選擇性JAK2 抑制劑尚存在一些潛在的不良反應(yīng)，如抑制促血小板生成素及巨噬細(xì)胞集落刺激因子，從而影響患者的造血功能[34]，其安全性有待今后開展進(jìn)一步臨床研究進(jìn)行評(píng)估。