炎癥性腸病合并貧血的診治進(jìn)展

楊欣怡 陽(yáng)惠湘

炎癥性腸病（IBD）包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。貧血是IBD 患者常見(jiàn)的合并癥，發(fā)病率高達(dá)74.0%，總體患病率約24%[1]。貧血不僅會(huì)影響患者的健康相關(guān)的生活質(zhì)量、工作能力和認(rèn)知功能，還會(huì)增高CD 相關(guān)并發(fā)癥或手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)[2]。最新版的歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織（ECCO）共識(shí)建議IBD 患者必須在診斷時(shí)篩查貧血并定期進(jìn)行貧血的評(píng)估[3]。盡管IBD 合并貧血的概率較高，但是大部分患者直到IBD 確診后數(shù)月才針對(duì)貧血進(jìn)行評(píng)估，且有50%的貧血患者未明確貧血的病因；部分患者甚至沒(méi)有在診斷貧血后立即開(kāi)始針對(duì)性治療[4]。因此，IBD 合并貧血的診斷、治療和監(jiān)測(cè)對(duì)于IBD 患者的綜合診治非常重要，本文就這方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 貧血的診斷及IBD 合并貧血的特點(diǎn)

世界衛(wèi)生組織發(fā)布的貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)為成年男性外周血血紅蛋白（Hb）水平＜130 g/L，成年非妊娠女性外周血Hb＜120 g/L。Blumenstein 等[5]發(fā)現(xiàn)大多數(shù)IBD 患者的貧血程度為輕中度，15%的患者為重度或極重度貧血。女性和疾病活動(dòng)是IBD患者合并貧血的重要影響因素[6]。IBD 患者中最常見(jiàn)的是合并缺鐵性貧血（IDA），其次是慢性病性貧血（ACD）。此外，IBD 合并貧血的病因還涉及遺傳、免疫和藥物等方面。

2 IBD 合并不同病因的貧血

IBD 患者發(fā)生貧血常涉及腸道失血、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入減少或吸收不良，以及炎性反應(yīng)、免疫、遺傳和藥物等多種因素，其中遺傳和免疫因素容易被掩蓋和忽略。全面了解貧血的病因?qū)τ诨颊咦罴阎委煼桨傅闹贫ǚ浅Ｖ匾?/p>

2.1 IBD 合并營(yíng)養(yǎng)性貧血

營(yíng)養(yǎng)性貧血是指因缺乏造血所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，如鐵、葉酸、維生素B12等，使紅細(xì)胞生成不足，導(dǎo)致造血功能低下的一類疾病。IBD 患者發(fā)生的營(yíng)養(yǎng)性貧血主要包括IDA 及巨幼細(xì)胞性貧血（MA）。

2.1.1 IDA IDA 是指由缺鐵引發(fā)的小細(xì)胞低色素性貧血，在IBD 患者中較為常見(jiàn)。目前的報(bào)道指出IBD 患者中IDA 的患病率為36%～90%[7]。IBD患者發(fā)生IDA 可能與腸道潰瘍表面持續(xù)失血、鐵攝入減少或腸道術(shù)后繼發(fā)的鐵吸收障礙有關(guān)。

ECCO 共識(shí)將IDA 定義為在無(wú)活動(dòng)性炎性反應(yīng)的患者中血清鐵蛋白＜30 μg/L；而當(dāng)存在炎性反應(yīng)時(shí)，血清鐵蛋白即使高達(dá)100 μg/L 也不能排除IDA。可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（sTfR）水平和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）受炎性反應(yīng)的影響較小，可以準(zhǔn)確反映鐵代謝狀態(tài)[8]，高sTfR 水平及sTfR/鐵蛋白的對(duì)數(shù)＞1.4 有助于診斷IDA[9]。IBD 患者在確診IDA 后應(yīng)立即補(bǔ)鐵，使Hb 恢復(fù)至正常值，補(bǔ)足鐵儲(chǔ)備。應(yīng)綜合患者的癥狀、貧血程度、Hb 水平降低速度和潛在不良反應(yīng)來(lái)決定補(bǔ)鐵途徑（口服或靜脈）以治療IDA。未被吸收的鐵可能會(huì)改變腸道微生物群，升高腸道病原體的水平，加劇腸道炎性反應(yīng)，因此補(bǔ)鐵時(shí)需注意患者是否正在使用抑酸劑、H2受體抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑等影響鐵吸收的藥物[10]。連續(xù)評(píng)估患者補(bǔ)充鐵劑的療效十分重要。對(duì)于口服鐵劑反應(yīng)不佳的患者，可選擇靜脈鐵劑[11]。

2.1.2 MA MA 是指由于缺乏DNA 合成所必需的維生素B12和葉酸導(dǎo)致紅細(xì)胞DNA 合成障礙，使成熟紅細(xì)胞的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)成熟不同步引發(fā)的貧血。研究發(fā)現(xiàn)，既往有回腸切除手術(shù)史且切除長(zhǎng)度＞20 cm 的CD 患者更易缺乏維生素B12，而UC 患者中維生素B12缺乏癥的患病率較低，與普通人群相當(dāng)[12]。維生素B12缺乏的原因包括飲食限制、胃腸道疾病或腸道切除術(shù)后吸收減少、瘺管形成、小腸和回腸近端細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、飲食不耐受等。葉酸缺乏同樣是在CD 患者中更常見(jiàn)，患病率為22.2%，而在UC 患者中僅為4.3%[13]。除葉酸的需要量增多外，飲食攝入不足、維生素B12缺乏、合并外周血紅細(xì)胞破壞或造血功能異常均會(huì)導(dǎo)致葉酸缺乏[14]。

IBD 患者應(yīng)至少每年檢測(cè)1 次維生素B12和葉酸水平，當(dāng)血清維生素B12的水平＜200 pg/mL 時(shí)可確診維生素B12缺乏癥[15]；此外，還可以通過(guò)測(cè)定同型半胱氨酸或甲基丙二酸水平確診，兩者診斷維生素B12缺乏癥的敏感度和特異度均較高[16]。治療IBD 合并MA 的關(guān)鍵是去除病因和補(bǔ)足葉酸、維生素B12。通常葉酸和維生素B12缺乏癥可通過(guò)口服給藥治療，對(duì)于有明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、依從性不好或廣泛胃腸切除術(shù)后的患者，應(yīng)考慮維生素B12肌肉注射給藥。對(duì)于回腸切除長(zhǎng)度＞20 cm的患者必須終身補(bǔ)充維生素B12[17]。

2.2 IBD 合并遺傳性貧血

遺傳性溶血性貧血是指由于基因突變導(dǎo)致紅細(xì)胞自身出現(xiàn)異常而遭到破壞引發(fā)的貧血。這種異常涉及紅細(xì)胞膜、紅細(xì)胞酶和Hb 等多方面。

2.2.1 珠蛋白生成障礙性貧血 珠蛋白生成障礙性貧血又稱為地中海貧血、海洋性貧血，是一組常染色體隱性遺傳病，其特征是當(dāng)16 號(hào)染色體或11號(hào)染色體上編碼珠蛋白鏈的基因發(fā)生突變或缺失時(shí)，會(huì)造成α、β 珠蛋白鏈生成不平衡，導(dǎo)致Hb 生成減少或缺乏，使機(jī)體出現(xiàn)不同程度的慢性貧血。臨床上以α 和β 地中海貧血多見(jiàn)，表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素性貧血。一項(xiàng)意大利南部的調(diào)查結(jié)果顯示，地中海貧血占總體IBD 合并貧血患者的6.7%[18]。全球人口中1%～5%為地中海貧血基因攜帶者，主要分布于地中海地區(qū)、東南亞地區(qū)、印度及中國(guó)南方地區(qū)[19]。在中國(guó)南方，發(fā)病率較高的地區(qū)包括廣東、廣西、云南等省，各地報(bào)道的地中海貧血基因缺陷率為2.5%至20%[20]。一項(xiàng)亞太地區(qū)的研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)南方的IBD 發(fā)病率高于北方[21]，但中國(guó)尚無(wú)IBD 合并地中海貧血的相關(guān)報(bào)道。

重型地中海貧血往往發(fā)病較早，依賴規(guī)律輸血和祛鐵治療，而地中海貧血基因攜帶者常無(wú)癥狀，Hb 水平為100～130 g/L，平均紅細(xì)胞體積為65～75 fL[22]，一般情況下無(wú)需特殊治療。目前篩查地中海貧血最重要的指標(biāo)是血紅蛋白A2（HbA2）, 該指標(biāo)一般在α 地中海貧血患者中降低，在β 地中海貧血患者中升高，但最終確診地中海貧血還需要進(jìn)行基因分析。地中海貧血患者在補(bǔ)鐵治療前應(yīng)明確機(jī)體的鐵代謝狀況，如發(fā)生鐵過(guò)載可能會(huì)造成肝纖維化、蛋白尿和腎功能衰竭[23]。

2.2.2 葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥 葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G6PD）是參與磷酸戊糖旁路產(chǎn)生還原型輔酶Ⅱ（NADPH）的關(guān)鍵酶。在蠶豆、藥物、感染等因素誘發(fā)下，G6PD 缺乏癥患者可發(fā)生急性溶血性貧血，其屬于X 連鎖不完全顯性遺傳病。在全世界約有4 億例G6PD 缺乏癥患者，在中國(guó)主要分布在長(zhǎng)江以南地區(qū)，廣東省人群G6PD 缺乏癥基因攜帶率約為7.32%。既往曾有IBD 患者合并G6PD 缺乏癥的報(bào)道，但目前尚不清楚該疾病是否與IBD 的易感基因、疾病嚴(yán)重程度有關(guān)[24]。

2.3 IBD 合并ACD

ACD 又稱為炎癥性貧血，是慢性病中主要由炎性反應(yīng)機(jī)制引發(fā)的貧血，是IBD 患者貧血的重要原因[25]。目前認(rèn)為ACD 是TNF、IL-1、IL-6、干擾素-γ（IFN-γ）等促炎細(xì)胞因子引發(fā)免疫失調(diào)后，直接或間接地限制紅細(xì)胞生成、增強(qiáng)吞噬作用、縮短紅細(xì)胞壽命而導(dǎo)致的貧血，涉及的機(jī)制包括炎性因子誘導(dǎo)鐵調(diào)素過(guò)表達(dá)，從而減少腸道鐵吸收和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)鐵釋放，以及炎性因子誘導(dǎo)的骨髓重編程。骨髓重編程一方面可以抑制紅細(xì)胞增殖和成熟，另一方面可減少腎促紅細(xì)胞生成素（EPO）釋放、干擾信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并下調(diào)EPO 受體表達(dá)，使紅細(xì)胞生成減少的同時(shí)形成“EPO 抗性”。結(jié)合以上機(jī)制，ACD 可表現(xiàn)為功能性鐵缺乏，指機(jī)體將鐵儲(chǔ)存在骨髓巨噬細(xì)胞及回收衰老紅細(xì)胞的肝、脾巨噬細(xì)胞中，并非絕對(duì)性鐵缺乏，而是一種鐵分布紊亂[26]。然而，長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)生炎性反應(yīng)會(huì)顯著降低鐵的吸收，從而導(dǎo)致絕對(duì)性鐵缺乏。

當(dāng)患者處于炎性反應(yīng)狀態(tài)時(shí)，如果血清鐵蛋白＞100 μg/L 且TSAT＜20%，則考慮存在ACD 和功能性鐵缺乏。ACD 本質(zhì)上是由于持續(xù)性炎性反應(yīng)改變了鐵代謝、紅細(xì)胞生成和紅細(xì)胞壽命，所以最重要的是進(jìn)行病因治療，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)完全緩解。對(duì)于重度貧血、靜脈補(bǔ)鐵治療無(wú)反應(yīng)、EPO水平低或積極抗炎治療無(wú)反應(yīng)的IBD 患者，重組人紅細(xì)胞生成素（rEPO）可在治療ACD 的同時(shí)作為輔助療法抑制炎性反應(yīng)[27-28]。

2.4 IBD 合并免疫相關(guān)性貧血

2.4.1 自身免疫性溶血性貧血 自身免疫性溶血性貧血（AIHA）是由針對(duì)紅細(xì)胞的自身抗體介導(dǎo)的導(dǎo)致紅細(xì)胞過(guò)早被破壞的一組獲得性疾病，可繼發(fā)于淋巴瘤、感染和藥物治療。AIHA 在CD 患者中較少見(jiàn)，在UC 患者中的發(fā)病率為 0.2%～1.7%，高于普通人群，多發(fā)生在炎性反應(yīng)活動(dòng)期，可以隨著病情的穩(wěn)定而緩解[29]。AIHA 可能的發(fā)病機(jī)制是結(jié)腸細(xì)胞和紅細(xì)胞表面的抗原發(fā)生交叉反應(yīng)后產(chǎn)生了紅細(xì)胞自身抗體。

當(dāng)IBD 合并貧血患者有溶血證據(jù)、直接抗球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性且排除其他病因時(shí)，可以診斷 AIHA。誘導(dǎo)緩解是治療IBD 合并AIHA 的關(guān)鍵，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療相較于單用激素的治療效果更好。環(huán)孢素、英夫利西單抗和結(jié)腸切除術(shù)可用于治療難治性患者[30]。因此，當(dāng)IBD患者炎性反應(yīng)控制不佳或藥物治療無(wú)效時(shí)，選擇全結(jié)腸切除術(shù)可同時(shí)治療IBD 和AIHA，無(wú)需再進(jìn)行脾切除術(shù)。如排除活動(dòng)性炎性反應(yīng)后AIHA 仍存在，則考慮為原發(fā)性AIHA。

2.4.2 再生障礙性貧血 再生障礙性貧血（AA）是一種伴有骨髓造血功能衰竭的臨床綜合征。AA的癥狀包括骨髓發(fā)育不良、全血細(xì)胞減少、貧血、出血和感染。大部分AA 與T 細(xì)胞介導(dǎo)的造血細(xì)胞抑制有關(guān)，免疫治療后可達(dá)到血液學(xué)緩解。以往報(bào)道中AA 合并UC 較常見(jiàn)，可能是因?yàn)閁C 與AA有特定的人類白細(xì)胞抗原基因，其調(diào)控的TNF-α、IL-1 等細(xì)胞因子引起了免疫功能障礙[31]。對(duì)于CD合并AA 的發(fā)病機(jī)制，除了兩者可能有共同的免疫異常外，還可能與CD 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)基因（Nod2 基因）突變改變了NF-κB 介導(dǎo)的造血干細(xì)胞發(fā)育，以及中性粒細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致腸道慢性感染，從而促進(jìn)CD 發(fā)生等機(jī)制有關(guān)[32]。CD 合并AA 的藥物治療效果往往不理想，同時(shí)增高了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，患者預(yù)后較差。

2.4.3 骨髓增生異常綜合征 骨髓增生異常綜合征（MDS）是一種以骨髓造血功能障礙和外周血血細(xì)胞減少為主要特征的先天性或獲得性造血干細(xì)胞疾病，發(fā)展為急性髓性白血病的風(fēng)險(xiǎn)較高。研究表明，IBD 患者M(jìn)DS 的患病率高于普通人群，以貧血為主要表現(xiàn)，但尚不能確定兩者的因果關(guān)系，可能與具有共同的免疫異常、染色體異常、中性粒細(xì)胞吞噬功能下降等有關(guān)[33]。當(dāng)IBD 患者出現(xiàn)中重度貧血、血小板減少或三系（紅系、粒系和巨核系）細(xì)胞發(fā)育不良時(shí)應(yīng)考慮合并MDS，宜盡早行骨髓活體組織檢查以明確診斷并調(diào)整治療方案。IBD 合并MDS 時(shí)病情復(fù)雜，治療難度大，預(yù)后較差，整體預(yù)后主要取決于MDS 的治療[34]。

2.5 IBD 藥物相關(guān)性貧血

美沙拉嗪是治療IBD 的一線藥物，有研究報(bào)道UC 患者可在初次使用美沙拉嗪后數(shù)月至數(shù)年內(nèi)發(fā)生AA，排除其他因素，可能是美沙拉嗪通過(guò)激活T 細(xì)胞或者藥物本身的毒性抑制了造血干細(xì)胞功能[35]?？剐叵偌?xì)胞球蛋白、環(huán)孢素和粒細(xì)胞集落刺激因子可有效治療IBD 合并AA。柳氮磺吡啶（SASP）也是一種可用于治療IBD 的抗炎藥物，由5-氨基水楊酸（5-ASA）和抗生素磺胺吡啶組成。SASP 可抑制還原葉酸載體，降低血清中葉酸水平，進(jìn)而導(dǎo)致患者合并葉酸缺乏性MA。因此，治療期間必須補(bǔ)充葉酸，以維持足夠的葉酸水平。G6PD缺乏癥患者使用SASP 更易引發(fā)溶血，這與其代謝物磺胺吡啶有關(guān)[29,36]。

免疫抑制劑包括：（1）硫唑嘌呤（AZA），是一種治療IBD 常用的免疫抑制劑，可維持緩解，預(yù)防CD 患者術(shù)后復(fù)發(fā)，提高生物制劑的療效。骨髓抑制是目前AZA 較常見(jiàn)且較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，主要包括白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏和貧血，但治療劑量AZA 導(dǎo)致的骨髓抑制大多數(shù)可逆，且程度較輕，經(jīng)停藥或相應(yīng)處理后可恢復(fù)。（2）甲氨蝶呤（MTX），是治療IBD 的二線藥物，在治療IBD時(shí)表現(xiàn)出較好的抗炎作用，其結(jié)構(gòu)上與葉酸相似，是二氫葉酸還原酶的強(qiáng)抑制劑，可阻斷葉酸的代謝，間接抑制嘌呤合成，導(dǎo)致葉酸缺乏和MA[37]。

3 IBD 合并貧血的監(jiān)測(cè)

貧血的監(jiān)測(cè)應(yīng)根據(jù)IBD 的疾病嚴(yán)重程度和活動(dòng)度定期進(jìn)行。對(duì)于有活動(dòng)性炎性反應(yīng)的患者應(yīng)至少每3 個(gè)月進(jìn)行1 次貧血評(píng)估，而對(duì)于全身炎性反應(yīng)程度較輕或處于緩解期的患者，篩查間隔可以延長(zhǎng)至6～12 個(gè)月。對(duì)于正在接受持續(xù)糾正貧血治療或接受過(guò)廣泛小腸切除術(shù)的患者，評(píng)估貧血的重要指標(biāo)（如鐵蛋白和TSAT）的準(zhǔn)確度往往 降低。

4 總結(jié)

貧血是IBD患者常見(jiàn)的合并癥。一旦確診貧血，即使是“無(wú)癥狀性貧血”也會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量和藥物治療效果產(chǎn)生重大影響。雖然IBD 患者常合并IDA 或ACD，但也會(huì)同時(shí)合并遺傳、免疫等其他病因的貧血，容易造成漏診。常用的IBD 治療藥物會(huì)影響紅細(xì)胞的產(chǎn)生和代謝。只有全面認(rèn)識(shí)并及時(shí)糾正IBD 患者的貧血，才能更好地綜合診治IBD，提高患者的生活質(zhì)量并改善預(yù)后。