心肌梗死后主要心腦血管不良事件現(xiàn)狀及防治進(jìn)展

黃釗濤 陳業(yè)群

心肌梗死(myocardial infarction,MI)是全球心血管病患者發(fā)病和死亡的主要原因。近年來(lái)發(fā)達(dá)國(guó)家的MI 患者死亡率有所降低,但MI 后心腦血管不良事件的報(bào)道反而增多,這引起學(xué)者對(duì)MI 患者長(zhǎng)期預(yù)后及生存質(zhì)量的重視［1-2］。MI 后主要心腦血管不良事件(post-myocardial infarction major adverse cardiovascular and cerebrovascular events,post-MI MACCE)是MI 相關(guān)臨床研究中用于評(píng)估心血管結(jié)局的一系列終點(diǎn)指標(biāo),通常是指包括死亡、心力衰竭(簡(jiǎn)稱心衰)、再發(fā)MI、腦卒中、反復(fù)血運(yùn)重建在內(nèi)的復(fù)合臨床終點(diǎn)［3-4］。MACCE 是MI 患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥,也是圍手術(shù)期的重要死因［5］,其發(fā)生率與患者的年齡、性別、人種等息息相關(guān)［6］?？傮w而言,在出現(xiàn)MI后的第一年里,患者并發(fā)MACCE 的風(fēng)險(xiǎn)最高,此后逐年下降［7］;但與一般人群相比,MI 患者在隨后數(shù)年里合并心衰及腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高［8］,這提示MI 后心腦血管不良事件的監(jiān)測(cè)與預(yù)防仍是一項(xiàng)重要的長(zhǎng)期任務(wù)。

1 死亡

MI 起病急,病情進(jìn)展迅速,并發(fā)癥多,具有高致殘率、高致死率的特點(diǎn)。近十年來(lái),隨著MI 診療流程及護(hù)理措施的完善,患者30 d 死亡率由20%降至5%以下［9］。全因死亡的主要危險(xiǎn)因素包括高齡、女性、吸煙、高血壓、糖尿病、合并癥(如心源性休克、惡性心律失常、腦卒中、慢性腎病等)［10］。全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)研究(global registry of acute coronary events,GRACE)結(jié)果表明,患者每增加10歲,其半年死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.8 倍(95%CI1.64～1.91)［11］。這是由于老年患者更容易出現(xiàn)無(wú)癥狀性MI,且在積極治療時(shí)更常發(fā)生心衰等心臟并發(fā)癥和其他出血癥狀［12］。與男性相比,女性MI 患者死亡率更高,這可能與女性患者發(fā)病年齡更高,容易出現(xiàn)并發(fā)癥且接受治療更少有關(guān)［13］。高血壓、糖尿病等慢性病病史也是MI 后死亡的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因子。一項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究表明,在梗死面積與左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)相似的患者群體中,糖尿病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非糖尿病患者(HR=1.37,95%CI1.25～1.51)［14］。此外,伴有惡性心律失常等并發(fā)癥的MI患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高［10］。心臟性猝死(sudden cardiac death,SCD)占MI 患者死亡總數(shù)的1/3～1/2,其中大多數(shù)院外SCD 是由室速或心室顫動(dòng)引起的,且發(fā)病集中在MI 后的前6 個(gè)月,因此,臨床醫(yī)生應(yīng)盡早評(píng)估MI 患者的SCD 風(fēng)險(xiǎn),以決定是否使用植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverterdefibrillator,ICD)［15］。當(dāng)前指南推薦為L(zhǎng)VEF ≤35%的MI 患者植入ICD 作為SCD 的一級(jí)預(yù)防手段［16］。然而,上述指南的目標(biāo)人群僅占SCD 患者總數(shù)的1/3;對(duì)LVEF>40%但合并其他危險(xiǎn)因素的MI 患者是否積極采取手術(shù)干預(yù),目前仍存在爭(zhēng)議。鑒于此,AREVALO 等［17］建議使用新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型,如虛擬心臟心律失常風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,以使更多潛在的SCD 患者受益。

2 心衰

心衰是MI 常見(jiàn)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥,也是MI 患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)指標(biāo),約13%的患者在出院后30 d 內(nèi)出現(xiàn)心衰,20%～30%的患者一年內(nèi)出現(xiàn)心衰,而5 年內(nèi)心衰發(fā)生率高達(dá)75%［18］。已有許多研究評(píng)估了MI 合并心衰患者的預(yù)后情況。丹麥一項(xiàng)納入78 814 例MI 患者的研究中,入院合并心衰患者30 d 死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了1.13 倍［19］。GRACE 研究也表明,MI 合并心衰患者的死亡率較單純MI 患者升高了2.2 倍［11］。BAHIT 等［20］對(duì)總計(jì)納入46 519例非ST 段抬高型心肌梗死患者的7 項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)行了匯總分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與不合并心衰患者相比,住院期間出現(xiàn)心衰患者30 d 死亡率顯著升高(OR=1.74,95%CI1.35～2.26)。

除常規(guī)的性別、年齡等影響因素外,MI 后心衰的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)主要取決于患者犯罪血管數(shù)量、梗死位置及面積、有無(wú)再灌注治療等［21］。冠脈多支血管病變反映了廣泛的內(nèi)皮功能障礙及全身炎癥反應(yīng),是動(dòng)脈高斑塊負(fù)荷的臨床表現(xiàn)之一,也是MI 后一年內(nèi)并發(fā)心衰的關(guān)鍵因素［22］。前壁MI 導(dǎo)致心肌重塑及心衰的風(fēng)險(xiǎn)較高;由于心尖部是心室壁最薄的部位,一旦缺血壞死,就更易造成不可逆心肌損傷,形成無(wú)收縮功能的瘢痕［23］。近年來(lái),隨著心臟磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)技術(shù)的推廣,越來(lái)越多的學(xué)者關(guān)注梗死面積的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。2016年的一項(xiàng)薈萃分析顯示,梗死面積每增加5%,患者一年內(nèi)出現(xiàn)心衰及死亡的風(fēng)險(xiǎn)升高20%［24］。基于此,有學(xué)者提出,或許可以將梗死面積用作臨床試驗(yàn)的替代終點(diǎn)。但隨后另一項(xiàng)納入62 個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析表明,由于CMR 在實(shí)際使用中缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),相關(guān)臨床試驗(yàn)在方法學(xué)(如造影劑劑量、圖像判讀、隨訪復(fù)查CMR 的時(shí)機(jī)等)上存在異質(zhì)性,作者建議未來(lái)的研究應(yīng)進(jìn)一步探索CMR 的標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)用［25］。及時(shí)再灌注治療是減少梗死面積及心室重構(gòu)的最有效方法之一［26］,但需要注意的是,再灌注本身可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷,加重內(nèi)皮功能障礙及心肌細(xì)胞損害。對(duì)于MI 后已出現(xiàn)心衰的患者,大量研究證明,早期使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,也可顯著改善心肌重塑與遠(yuǎn)期預(yù)后［27］。

3 再發(fā)心肌梗死

再發(fā)MI 通常發(fā)生在血管再通后,大多是由梗死相關(guān)動(dòng)脈(infarct-related artery,IRA)內(nèi)血栓形成導(dǎo)致的［28］。傳統(tǒng)溶栓治療的缺點(diǎn)在于IRA 再閉塞的風(fēng)險(xiǎn)較高,其風(fēng)險(xiǎn)主要取決于溶栓后冠脈殘余狹窄的嚴(yán)重程度。隨著冠脈介入術(shù)的普及,MI 復(fù)發(fā)率有所降低,但患者仍可能出現(xiàn)支架內(nèi)血栓,一旦發(fā)生,往往就會(huì)迅速進(jìn)展為MI,這在2 型MI 患者中尤其需要引起重視［29］。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示,2型MI 患者5 年復(fù)發(fā)率高達(dá)10.0%［30］。高齡、既往卒中史及提前終止雙聯(lián)抗血小板治療均為再發(fā)MI的重要預(yù)測(cè)因子［31］。吸煙與MI 復(fù)發(fā)之間的關(guān)系尚不明確。以往的主流觀點(diǎn)認(rèn)為,吸煙是血管內(nèi)不穩(wěn)定斑塊形成的高危因素,因此吸煙者更容易發(fā)生再梗死。然而,2015 年的一項(xiàng)薈萃分析不支持吸煙與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)術(shù)后再發(fā)MI 之間的關(guān)聯(lián),作者認(rèn)為這可能與吸煙誘導(dǎo)肝酶CYP1A2,從而促進(jìn)氯吡格雷的活性轉(zhuǎn)化、增強(qiáng)其血小板抑制作用相關(guān)［32］。

對(duì)再發(fā)MI 風(fēng)險(xiǎn)較高的患者進(jìn)行及時(shí)、積極的干預(yù),能顯著改善患者預(yù)后、降低死亡風(fēng)險(xiǎn)［10］。除常規(guī)雙聯(lián)抗血小板治療、β 受體阻滯劑及他汀類(lèi)藥物外,最新的一項(xiàng)納入19 042 例MI 患者的傾向評(píng)分匹配分析顯示,降尿酸類(lèi)藥物也能顯著降低患者M(jìn)I 復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.67,95%CI0.53～0.86)［33］。PCI 的推廣使術(shù)中抗凝藥物的使用備受重視。合理的抗凝治療能在防止再梗死的同時(shí)規(guī)避出血風(fēng)險(xiǎn),因此,如何選擇合適的抗凝藥物成為近年的研究焦點(diǎn)。普通肝素一度是抗凝治療的首選,但與一些新型抗凝藥如比伐盧定相比,后者似乎能顯著降低術(shù)后缺血及出血的風(fēng)險(xiǎn)［34］。然而,最新的研究指出,無(wú)論應(yīng)用何種抗凝策略,患者M(jìn)I 的復(fù)發(fā)率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［35］。

除藥物預(yù)防外,心臟康復(fù)是再發(fā)MI 最重要的二級(jí)預(yù)防措施,美國(guó)心臟協(xié)會(huì)已將其列為冠心病管理的Ⅰ類(lèi)推薦［36］。心臟康復(fù)是集有處方的體育鍛煉、心理咨詢、飲食管理及健康宣教于一體的綜合康復(fù)治療［37］。一項(xiàng)納入了34 個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示,基于運(yùn)動(dòng)的心臟康復(fù)可使患者再發(fā)MI的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(OR=0.53,95%CI0.38～0.76),且無(wú)論訓(xùn)練時(shí)間長(zhǎng)短,心臟康復(fù)均與更好的預(yù)后相關(guān)［36］。心臟康復(fù)改善心血管結(jié)局的機(jī)制目前尚無(wú)定論,有學(xué)者提出其主要通過(guò)提高有氧運(yùn)動(dòng)耐量、改善血管內(nèi)皮功能,減少M(fèi)I 患者的遠(yuǎn)期并發(fā)癥［38］。然而,目前心臟康復(fù)遠(yuǎn)未達(dá)到應(yīng)有的普及率,發(fā)達(dá)國(guó)家中僅25%～35%的MI 患者接受康復(fù)訓(xùn)練,進(jìn)一步推廣心臟康復(fù)計(jì)劃已成為大多數(shù)研究者的共識(shí)［39］。

4 腦卒中

近十年來(lái),由于越來(lái)越多的患者接受PCI 而非藥物溶栓治療,MI 后腦出血的發(fā)生率有所下降;而規(guī)范化的雙聯(lián)抗血小板治療也使缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)降低［40］。2018 年的一項(xiàng)薈萃分析顯示,MI 患者腦卒中的發(fā)生率約1.6%;其中,住院期間、出院后一年內(nèi)及一年后的發(fā)生率分別為0.9%、1.2%及3.7%［41］。然而,MI 合并腦卒中患者死亡率仍居高不下:瑞典一項(xiàng)隊(duì)列研究對(duì)173 233 例MI合并缺血性腦卒中的患者進(jìn)行了一年的隨訪,發(fā)現(xiàn)其短期及一年死亡率分別為30.1%及36.5%［42］。MI 合并出血性腦卒中更少見(jiàn),但死亡率更高,在ExTRACT-TIMI25 試驗(yàn)中,患者30 d 及一年死亡率分別為65.4%及71.8%［43］。高齡、吸煙、糖尿病、高血壓、腦卒中史、房顫、左室血栓、心衰為MI 后腦卒中的危險(xiǎn)因素［44］。其中,新發(fā)房顫與左室血栓形成是心源性卒中的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因子及重要發(fā)病機(jī)制［45］。已有大量研究證實(shí)了新發(fā)房顫與缺血性腦卒中之間的關(guān)聯(lián)。MI 患者住院期間新發(fā)房顫的發(fā)生率為2%～25%,其與未合并房顫患者相比,前者出現(xiàn)缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)為后者的2.84 倍［41］。對(duì)于MI 發(fā)病期間的新發(fā)房顫,是否應(yīng)采取長(zhǎng)期抗凝治療,現(xiàn)仍存在一些爭(zhēng)議,且目前尚無(wú)相關(guān)的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。左室血栓形成則通常是由梗死壁(尤其是前壁)節(jié)段性運(yùn)動(dòng)障礙、局部血液淤積凝集所致,其發(fā)生率為5.2%～11.5%;盡早血運(yùn)重建及雙聯(lián)抗血小板治療可降低左室血栓形成風(fēng)險(xiǎn),從而減少缺血性腦卒中的發(fā)生［45］。需要注意的是,激進(jìn)的抗栓治療方案可能增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn):與單用阿司匹林相比,阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體阻滯劑導(dǎo)致的腦出血風(fēng)險(xiǎn)增加了30%～70%,年發(fā)生率0.2%～0.3%［46］。這是由于前者通過(guò)與環(huán)氧化酶-1 的不可逆結(jié)合,減少了有促血小板聚集作用的血栓素A2的產(chǎn)生;而后者的活性代謝物選擇性且不可逆地與二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP) 上的P2Y12受體結(jié)合,阻止了ADP 對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用,從而增強(qiáng)了環(huán)磷酸腺苷依賴的抗血小板作用。當(dāng)兩藥聯(lián)用時(shí),血小板激活的主要通路均被阻斷,進(jìn)一步增加了出血風(fēng)險(xiǎn),且即使在停藥之后,其短時(shí)間內(nèi)仍有抑制血小板聚集的效果［47］。因此,在制定抗栓方案時(shí),臨床醫(yī)生應(yīng)綜合評(píng)估患者的一般情況及其腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。

5 反復(fù)血運(yùn)重建

與PCI 相比,雖然冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass graft,CABG)后再次血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)更低,但由于CABG 需更充分的輸血準(zhǔn)備、更長(zhǎng)的住院時(shí)間且患者有更高的腦卒中風(fēng)險(xiǎn),因此,當(dāng)兩者皆適用時(shí),當(dāng)前指南仍推薦首選PCI 進(jìn)行干預(yù)［4,48］。PCI 術(shù)后再次血運(yùn)重建的主要原因是出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄或支架內(nèi)血栓。其中,支架內(nèi)再狹窄多為慢性病程,是由支架置入過(guò)程中血管內(nèi)皮受損、繼發(fā)炎癥反應(yīng)所致,其發(fā)生率較高;即使在放置二代藥物洗脫支架的患者中,其發(fā)生率也達(dá)6.1%［49］。支架內(nèi)血栓則為危及生命的并發(fā)癥,雖術(shù)后一年內(nèi)發(fā)生率低于2%,但致死率高達(dá)5%～45%,因此臨床上更受重視［31］。支架內(nèi)血栓在發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素及干預(yù)原則等方面與再發(fā)MI 存在重合;除患者自身因素(高齡、既往MI 史等)外,與介入醫(yī)生的技術(shù)水平也密切相關(guān)。PESTO 前瞻性隊(duì)列研究通過(guò)光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)發(fā)現(xiàn),97%的支架內(nèi)血栓患者都存在一定程度的支架形態(tài)異常,其中,支架貼壁不良與早期(48%)及晚期(31%)支架內(nèi)血栓有關(guān),而支架膨脹不全與早期支架內(nèi)血栓(26%)相關(guān)［50］。相應(yīng)地,醫(yī)生可通過(guò)提升介入技術(shù),如借助血管內(nèi)超聲(intravenous ultrasound,IVUS)或OCT 引導(dǎo)支架置入,來(lái)降低患者支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)［51］。OCT 由于能檢測(cè)到更細(xì)微的支架異常形態(tài),因此成為目前的研究熱點(diǎn)之一。對(duì)于支架內(nèi)再狹窄,2018 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)聯(lián)合歐洲心胸外科協(xié)會(huì)共同發(fā)布的心肌血運(yùn)重建指南,推薦藥物涂層球囊及二代藥物洗脫支架作為首選治療手段。與二代藥物洗脫支架相比,藥物涂層球囊在球囊擴(kuò)張時(shí)能快速充分地釋放藥物至血管壁,且不會(huì)有殘留聚合物,因此近年來(lái)應(yīng)用愈加廣泛［52］。最近的隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步指出,切割球囊聯(lián)合藥物涂層球囊可顯著改善支架再狹窄程度,降低支架內(nèi)再狹窄的復(fù)發(fā)率［53］。此外,使用生物可吸收支架可減少遲發(fā)性超敏反應(yīng)及支架殘留聚合物引起的慢性炎癥反應(yīng),因而對(duì)支架內(nèi)血栓及支架內(nèi)再狹窄均能起到預(yù)防作用［54］。

6 總結(jié)

MACCE 是MI 患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥,及時(shí)發(fā)現(xiàn)及防治MACCE 對(duì)于提升MI 患者后續(xù)生存質(zhì)量、減輕醫(yī)療系統(tǒng)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)至關(guān)重要。患者自身的健康狀況、臨床起病特點(diǎn)及治療管理策略均與MACCE的發(fā)生密切相關(guān)。隨著新技術(shù)、新治療方案的引入,未來(lái)有望通過(guò)采用更多預(yù)后相關(guān)指標(biāo),構(gòu)建更完善的預(yù)后評(píng)價(jià)體系,以協(xié)助臨床醫(yī)生篩排不良預(yù)后因素、判斷病情進(jìn)展,并做出更好的醫(yī)療決策。