急性心肌梗死優(yōu)化治療的關(guān)鍵問題

田萃紅 陳業(yè)群 朱金秀

急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是心血管系統(tǒng)的急危重癥之一。目前主要的治療方式包括抗血小板聚集治療、梗死相關(guān)動脈開通、非梗死相關(guān)血管處理、其他二級預(yù)防用藥、機(jī)械輔助治療等幾方面。雖然隨著治療方法的不斷改進(jìn),AMI 的住院死亡率呈下降趨勢,但其仍然是全球范圍內(nèi)心血管疾病死亡的主要原因［1-2］。此外,AMI后左心室重構(gòu)和心力衰竭(簡稱心衰)等主要不良心血管事件的發(fā)病率仍然較高,并呈上升趨勢［3］。一項(xiàng)回顧性研究表明,AMI 患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)后5年心衰的發(fā)病率約為16%［4］。因此,在提高AMI 患者救治率的同時,改善臨床預(yù)后、提高生活質(zhì)量和優(yōu)化救治策略任重而道遠(yuǎn)。

1 抗血小板聚集藥物治療需權(quán)衡出血與缺血風(fēng)險

雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy,DAPT)是預(yù)防AMI 患者血栓并發(fā)癥和PCI 治療的基石,然而,關(guān)于DAPT 的持續(xù)時間仍爭議不斷。ISAR-SAFE 研究顯示,藥物洗脫支架植入后接受DAPT 6 個月和12 個月的患者相比,臨床結(jié)局和不良事件的發(fā)生差異無統(tǒng)計學(xué)意義［5］。OPTIDUAL 研究表明,PCI 術(shù)后12 個月繼續(xù)DAPT 與改用單抗治療相比,未改善凈臨床不良事件的發(fā)生風(fēng)險［6］。此外,多項(xiàng)研究表明,雖然延長DAPT 時間可以降低缺血風(fēng)險,但同時也增加了出血風(fēng)險［7-8］。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn),PCI 后自發(fā)性出血與較高的長期死亡率獨(dú)立相關(guān)［9］。因此,對接受PCI 的AMI 患者,早期評估缺血和出血風(fēng)險以選擇合適的DAPT 方案,有利于改善患者預(yù)后。于是,多種缺血風(fēng)險評分(如GRACE 評分、TIMI 評分、PARIS 血栓評分等)及出血風(fēng)險評分(如CRUSADE 評分、ACUITY 評分、PARIS 出血評分)應(yīng)運(yùn)而生。然而,這些評分對中國人群的預(yù)測評估價值有限［10-11］,因此,仍有待建立適用于中國人群的缺血、出血風(fēng)險評分系統(tǒng)。目前指南建議,AMI 患者進(jìn)行6～12 個月DAPT 為Ⅰ級推薦,超過12 個月DAPT 為Ⅱb 級推薦［12］。

此外,具有CYP2C19 等位基因的人群對氯吡格雷治療的反應(yīng)性較差,很難從氯吡格雷的抗血小板治療中獲益,而新型抗血小板藥物(如替格瑞洛、普拉格雷)的應(yīng)用為這類人群帶來希望。但是,如果使用更有效的二磷酸腺苷受體(P2Y12)抑制劑代替氯吡格雷,則在降低缺血風(fēng)險的同時也增加了出血風(fēng)險［13］。一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),與氯吡格雷相比,替格瑞洛可以顯著降低急性冠脈綜合征患者缺血性并發(fā)癥的發(fā)生率和支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險,但增加了非冠狀動脈搭橋術(shù)相關(guān)的出血風(fēng)險［14］。TRITON-TIMI 研究表明,與氯吡格雷相比,普拉格雷可以降低急性冠脈綜合征患者心肌梗死的發(fā)生率,減少支架內(nèi)血栓形成,但增加了出血風(fēng)險(HR=1.32,95%CI1.03～1.68)［15］。因此,2016 ACC/AHA 指南建議,對于AMI 患者,替格瑞洛(90 mg,bid)或普拉格雷(10 mg,qd)的治療方案為Ⅱa 級推薦［12］,且治療效果優(yōu)于氯吡格雷。2017 ESC 指南建議在PCI 術(shù)后12 個月內(nèi)使用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛或普拉格雷的DAPT(若存在替格瑞洛或普拉格雷禁忌證,則可考慮使用氯吡格雷,ⅠA 級);對于胃腸道出血高?；颊?推薦DAPT 聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療(ⅠB 級)［16］。

2 梗死相關(guān)動脈開通需考慮殘留微循環(huán)障礙

由于起病急、死亡率高,早期快速開通梗死相關(guān)動脈成為挽救AMI 患者生命的關(guān)鍵。因此,為了在胸痛患者就診延遲的情況下提高其生存率,我國正加快胸痛中心建設(shè),通過急診科、檢驗(yàn)科、介入手術(shù)室和CCU 的多學(xué)科合作,優(yōu)化AMI 診斷和治療的各個環(huán)節(jié),實(shí)現(xiàn)胸痛患者的快速確診、及時治療,以挽救患者生命和改善預(yù)后。一項(xiàng)多中心回顧性研究顯示,胸痛中心的建設(shè)降低了AMI 患者的主要不良心血管事件發(fā)生率(HR=0.78,95%CI0.68～0.91)和全因死亡率(HR=0.71,95%CI0.51～0.99)［17］。

雖然急診PCI 是AMI 患者治療的有效方案,但仍有部分患者由于冠狀動脈微循環(huán)障礙(coronary microvascular obstruction,CMVO)而發(fā)生心肌再梗死。目前評估CMVO 的方式包括侵入性檢查和無創(chuàng)性檢查。以核素心肌灌注顯像、心肌聲學(xué)造影、增強(qiáng)磁共振及閃爍掃描技術(shù)為代表的無創(chuàng)影像檢查由于操作復(fù)雜、費(fèi)用昂貴,在臨床上的應(yīng)用受到限制［18］。血管造影中可使用心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)血流分級、校正的TIMI 幀數(shù)計數(shù)、心肌顯影密度分級評估心肌灌注情況,但該方法主觀性較強(qiáng)、重復(fù)性較差［19］。此外,微循環(huán)阻力指數(shù)、冠狀動脈血流儲備分?jǐn)?shù)、充血微血管阻力等侵入性指標(biāo)也可用于評估CMVO［19］。研究顯示,AMI 患者PCI 術(shù)后無復(fù)流的發(fā)生率為30%～50%［20］,因此,早期識別CMVO并及時干預(yù),有助于改善心肌組織灌注。采用冠狀動脈內(nèi)注射抗血小板聚集藥物、改善微循環(huán)藥物聯(lián)合血栓抽吸技術(shù),可進(jìn)一步改善心肌再灌注,降低冠狀動脈無復(fù)流或慢血流的發(fā)生率。研究顯示,冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班可有效改善PCI 術(shù)后TIMI 血流,并降低主要不良心血管事件的發(fā)生率［21］。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)研究顯示,與單純行血栓抽吸相比,血栓抽吸聯(lián)合替羅非班注射可以減少PCI 術(shù)后冠狀動脈無復(fù)流或慢復(fù)流的發(fā)生［22］。另一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn),冠狀動脈內(nèi)注射硝普鈉、替羅非班聯(lián)合血栓抽吸可有效改善心肌再灌注,優(yōu)化治療效果［23］。

3 非梗死相關(guān)血管處理需選擇合適時機(jī)

通過行PCI 恢復(fù)梗死相關(guān)動脈血流,可改善AMI 患者的預(yù)后。然而,30%～50%的急性ST 段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者合并非梗死相關(guān)動脈病變,這類患者往往預(yù)后較差［24-25］。PCI 在多支血管病變患者中的應(yīng)用仍有爭議。研究表明,合并多支血管病變的STEMI 患者接受梗死相關(guān)動脈介入治療后,在血流儲備分?jǐn)?shù)的指導(dǎo)下,對非梗死相關(guān)動脈進(jìn)行完全血運(yùn)重建所致的復(fù)合心血管事件的風(fēng)險低于僅對梗死相關(guān)動脈進(jìn)行治療的患者［26］。一項(xiàng)薈萃分析比較了對多血管病變STEMI 患者進(jìn)行單純罪犯血管血運(yùn)重建術(shù)和多血管PCI 的益處和風(fēng)險,結(jié)果發(fā)現(xiàn)同時進(jìn)行多支血管PCI 比單獨(dú)進(jìn)行梗死相關(guān)動脈介入治療預(yù)后差［27］。目 前,2018 年ESC/EACTS 心肌血運(yùn)重建指南推薦,對于多支血管病變患者出院前應(yīng)考慮對非梗死相關(guān)動脈病變進(jìn)行常規(guī)血運(yùn)重建(Ⅱa 級);而對于合并心源性休克的心肌梗死患者,不建議在初次PCI 期間對非梗死相關(guān)動脈病變進(jìn)行常規(guī)血運(yùn)重建(Ⅲb 級)［28］。

4 其他二級預(yù)防治療需綜合評估患者病情

除DAPT 外,AMI 的二級預(yù)防治療方案還包括β受體阻滯劑、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體抑制劑(ACEI/ARB)等。一項(xiàng)針對養(yǎng)老院人群的回顧性隊(duì)列研究顯示,老年體弱患者發(fā)生AMI 后,服用二級預(yù)防藥物可以降低死亡率［29］。

β 受體阻滯劑可以增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性,降低心肌耗氧量。AMI 患者長期口服β 受體阻滯劑治療的獲益已得到證實(shí)。一項(xiàng)多中心研究表明,β 受體阻滯劑可以降低AMI 患者的死亡率,但與使用劑量之間無相關(guān)性［30］。對19 843 例新發(fā)冠心病患者平均隨訪3.7 年后發(fā)現(xiàn),使用β 受體阻滯劑可顯著降低患者死亡率(校正的HR=0.90,95%CI0.84～0.96)［31］。根據(jù)目前的證據(jù),所有STEMI 患者應(yīng)常規(guī)給予β 受體阻滯劑(Ⅱa 級),且在無禁忌證(如急性心衰、血流動力學(xué)不穩(wěn)定或高度房室阻滯)的情況下,建議對左室收縮功能降低(LVEF <40%)的患者使用β 受體阻滯劑(ⅠA 級)［16］。

他汀類藥物通過競爭性抑制HMG-COA 還原酶、降低低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)和總膽固醇水平來減少脂質(zhì)浸潤。早期強(qiáng)化他汀治療對AMI 的益處已得到研究證實(shí)。一項(xiàng)基于26 項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)、涉及17 萬例參與者的薈萃分析表明,強(qiáng)化他汀類藥物治療可以進(jìn)一步降低非致死性心肌梗死、血運(yùn)重建和缺血性卒中的發(fā)生率,并且LDL 濃度每降低1.0 mmol/L,全因死亡率降低10%,主要不良心血管事件的年發(fā)生率約降低20%［32］。因此,指南建議所有AMI 患者(無論血脂濃度如何),均須盡早使用他汀類藥物;除非患者對強(qiáng)化他汀類藥物治療不耐受或存在其他可能影響其安全性的因素,否則均推薦強(qiáng)化他汀類藥物治療(ⅠA級)［16］。治療目標(biāo)是LDL 濃度<1.8 mmol/L,或者至少降低50%(ⅠB 級)［16］。

ACEI/ARB 在穩(wěn)定斑塊、改善心室重構(gòu)、降低AMI 患者死亡率方面均被證實(shí)有效。一項(xiàng)涉及10 萬例患者的系統(tǒng)性回顧研究表明,AMI 早期使用ACEI 可降低患者30 d 內(nèi)的死亡率,并且可以降低高?；颊?如Killip 分級Ⅱ—Ⅲ級,入院心率≥100 次/min)非致死性心衰的發(fā)生率［33］。2017 年ESC 指南建議對存在心衰、左室收縮功能障礙、糖尿病或前壁心肌梗死證據(jù)的患者,在STEMI 發(fā)病后24 h 內(nèi)開始使用ACEI(ⅠA 級);在沒有禁忌證的情況下,所有患者都應(yīng)考慮使用ACEI(Ⅱ類)［16］。

此外,心臟康復(fù)治療是AMI 后二級預(yù)防的重要組成部分［34-35］?；陲嬍辰Y(jié)構(gòu)優(yōu)化、積極運(yùn)動、生活方式調(diào)整、健康教育、醫(yī)療管理的心臟康復(fù)治療,不僅可以增強(qiáng)AMI 后患者的運(yùn)動能力,而且能改善心肌重構(gòu),提高生活質(zhì)量。系統(tǒng)性回顧和薈萃分析表明,心臟康復(fù)治療可以降低心肌梗死患者的死亡率［36］。ACC/AHA 已將心臟康復(fù)指定為心肌梗死治療的ⅠA 類推薦［37］。然而,心臟康復(fù)治療應(yīng)把握適應(yīng)證和禁忌證,對于合并血栓、嚴(yán)重的瓣膜性疾病、失代償性心衰等的患者不建議進(jìn)行心臟康復(fù)治療。

5 器械治療需考慮患者遠(yuǎn)期受益

AMI 常合并心源性休克、室速或心室顫動、高度房室阻滯等危及生命的并發(fā)癥。這類患者藥物治療效果往往不夠理想,常需使用機(jī)械輔助治療。

主動脈內(nèi)球囊反搏、左心室輔助裝置、體外膜肺氧合等器械輔助治療技術(shù),可為AMI 合并心源性休克的患者提供基本的生命支持,降低心肌耗氧、維持血液灌注,為進(jìn)一步治療創(chuàng)造條件［38］。研究表明,AMI 合并心源性休克的患者在PCI 術(shù)前置入主動脈內(nèi)球囊反搏可促進(jìn)血流動力學(xué)穩(wěn)定,但對短期死亡率和遠(yuǎn)期死亡率無明顯改善［39-41］。左心輔助裝置不依賴于殘余的左室功能,可為心臟提供穩(wěn)定、有效的循環(huán)支持。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)研究顯示,與主動脈內(nèi)球囊反搏相比,左心輔助裝置可更顯著地改善血流動力學(xué)參數(shù),但對30 d 死亡率無顯著改善,且增加了溶血的發(fā)生風(fēng)險［42］。體外膜肺氧合不僅能替代心臟的泵血功能,而且能替代肺臟的氧合功能,目前主要應(yīng)用于難治性心源性休克和心臟驟停的患者。但是,體外膜肺氧合常合并出血、感染、多器官功能衰竭等并發(fā)癥,限制了其臨床應(yīng)用。此外,對于高齡患者是否可以從中獲益的相關(guān)研究證據(jù)仍然較少。因此,機(jī)械輔助支持治療的有效性、安全性仍有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)、臨時心臟起搏器可改善AMI 合并室速或心室顫動、高度房室阻滯等致死性心律失常患者的臨床預(yù)后［43-44］。ICD 可通過快速識別惡性室性心律失常進(jìn)行自動除顫,減少心臟性猝死的發(fā)生。GOLDENBERG 等［45］研究表明,ICD 治療可以降低心肌梗死合并左室功能不全患者的長期死亡風(fēng)險。急性下壁心肌梗死常合并一過性房室阻滯,臨時心臟起搏器通過電刺激可以迅速恢復(fù)該類患者的正常房室傳導(dǎo),挽救患者生命。而對于持續(xù)房室阻滯患者,可考慮植入永久心臟起搏器。總之,合并致死性心律失?；颊咂餍抵委煼桨傅倪x擇,應(yīng)建立在綜合評估患者病情和遠(yuǎn)近期獲益的基礎(chǔ)上。