外陰硬化性苔蘚的病因及中西醫(yī)治療進展研究

孫 璇，任青玲

（1.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210000；2.江蘇省中醫(yī)院婦科，江蘇 南京 210000）

外陰硬化性苔蘚（VLS）是以外陰皮膚色素減退（呈白色）及病損區(qū)皮膚瘙癢為主要表現的一種疾病[1]。此病的皮損區(qū)雙側對稱，最易累及的部位為小陰唇和陰蒂[2]。據統計，VLS的發(fā)病率為1/70～1/1000[3]。青春期前女性和圍絕經期女性是此病的高發(fā)群體[4]。VLS有惡變的可能，其惡變率約為1/50000[5]。此病患者的平均病程為（6.83±1.28）年。本文主要是對VLS的病因及中西醫(yī)治療進展進行綜述，以期為臨床上治療該病提供參考。

1 VLS的病因

1.1 VLS的西醫(yī)病因

目前西醫(yī)尚未明確VLS的確切病因，考慮可能與以下因素有關。

1.1.1 免疫因素 VLS患者常合并有自身免疫性疾病。據統計，VLS患者自身免疫性疾病的發(fā)病率約為28.4%[6]。VLS患者常見的自身免疫性疾病有甲狀腺疾?。ù瞬』颊呒谞钕偌膊〉陌l(fā)病率高達16.91%[7]）、斑禿、類風濕性關節(jié)炎、惡性貧血、銀屑病、1型糖尿病、白癜風等[5]。研究發(fā)現，VLS患者CD4+T淋巴細胞和CD8+T淋巴細胞的數量異于正常人[8-9]。研究指出，淋巴細胞浸潤和膠原纖維變性形成均質帶，可導致VLS的發(fā)生，這其中涉及固有免疫、細胞免疫及體液免疫功能紊亂，并與各種淋巴細胞、免疫球蛋白、補體、細胞分子、粘附分子等有關[10]。焦魯霞等[11]對42例外陰皮膚標本進行研究發(fā)現，與正常對照組患者相比，外陰白色病變患者的外陰皮膚標本中角朊細胞和朗格罕細胞的數量明顯增多。

1.1.2 遺傳因素 國外的學者研究發(fā)現，VLS有家族性聚集傾向，約有12%的患者其一級親屬也患有VLS[12-13]。人組織相容性抗原（HLA）主要參與對人類免疫應答遺傳的控制。李輝等[14]研究發(fā)現，VLS患者外陰病變組織中HLA-DR的陽性率顯著高于健康人。健康人的外陰組織中無HLA-DR表達，VLS患者外陰病變組織中HLA-DR的異常表達可能介導細胞浸潤和炎癥反應。

1.1.3 感染因素 VLS的發(fā)生可能與人乳頭瘤病毒、EB病毒、伯氏疏螺旋體、沙眼衣原體、鏈球菌、念珠菌、大腸桿菌等病原體感染有關。謝蘭[15]研究發(fā)現，在1020例VLS患者中，陰道微生態(tài)失衡患者有894例（占87.6%）；在這894例患者中，合并有細菌性陰道炎的患者有155例，合并有假絲酵母菌陰道炎的患者有124例，合并有需氧菌性陰道炎的患者有31例。這提示陰道微生態(tài)失衡及各種病原體感染可能是引起VLS的病因。

1.1.4 性激素缺乏因素 VLS在圍絕經期女性和青春期前女性群體中具有較高的發(fā)病率。這兩類女性性激素的水平較育齡女性低。研究指出，外陰病的發(fā)生與機體性激素受體減少有關[16]。朱利紅等[17]研究發(fā)現，VLS患者血清二氫睪酮和雌二醇的水平明顯低于健康人，且用性激素類藥物治療VLS有效。這說明VLS的發(fā)生可能與性激素缺乏有關，但具體的發(fā)生機制尚不清楚。

1.1.5 外陰局部刺激因素 女性外陰部不透氣、潮濕及經常受到尿液、經血的污染，對外陰造成慢性刺激，這些刺激可作用于局部的血管和神經末梢，使外陰皮膚角化異常，皮膚增厚變硬，神經與血管營養(yǎng)失調，局部色素減退，進而可引發(fā)VLS。

1.1.6 細胞增殖與凋亡失衡因素 PTEN基因是一種位于人染色體10q23.3的抑癌基因，其在細胞生長、增殖、遷移和凋亡的過程中發(fā)揮著重要作用，PTEN基因突變會導致腫瘤的發(fā)生。張云鶴等[18]研究發(fā)現，VLS患者PTEN基因的缺失率高達13.3%，而外陰皮膚正?；颊逷TEN基因的缺失率為0%。這說明PTEN基因表達的缺失參與了VLS的發(fā)生。野生型p53為抑癌基因，可誘導細胞凋亡、抑制腫瘤增殖；突變型p53為癌基因，能促進腫瘤的發(fā)生。p53基因在正常組織中的含量極低，難以被檢測到。若組織中的p53基因存在高表達，說明p53基因發(fā)生突變。VLS患者病變組織中p53基因的表達明顯高于正常組織，這說明VLS患者病變組織中表達的p53基因為突變型癌基因。p16基因是位于染色體的抑癌基因，p16基因甲基化可使其功能喪失，導致細胞過度活化、增殖及抑癌基因活性不足。HER-2/neu基因可抑制腫瘤細胞的凋亡，促進腫瘤的侵襲與轉移。研究發(fā)現，VLS病變組織中p16基因的表達率為11%，HER-2/neu基因的表達率為55.5%，正常外陰組織中p16基因的表達率為25%，HER-2/neu基因為表達率為8.3%[19]。這說明p16基因與HER-2/neu基因突變或缺失可能參與外陰細胞異常增殖的過程，誘導VLS的發(fā)生。

1.1.7 其他因素 張丹丹等[20]研究發(fā)現，導致VLS發(fā)生的危險因素包括患者性格急躁、喜食辣食、長期失眠、產次多等。魏冬梅等[21]收集33859名VLS患者，經統計發(fā)現其中成都地區(qū)的患者占40.96%，川南地區(qū)的患者占18.7%，這兩個地區(qū)VLS患者的數量明顯多于其他地區(qū)，可見本病的發(fā)生與環(huán)境、氣候及飲食習慣等因素有關。

1.2 VLS的中醫(yī)病因

祖國醫(yī)學根據VLS的臨床特點，將其歸于“陰癢”、“陰瘡”、“狐惑”等范疇?！瓣幇W”的病名首見于葛洪所著的《肘后備急方》中：“陰癢汁出，嚼生大豆黃，涂之?！薄督饏T要略》中說“少陰脈滑而數者，陰中即生瘡，陰中蝕瘡爛者，狼牙湯洗之。”早在隋代巢元方所著的《諸病源候論》中就有關于本病病因病機的論述：“婦人陰癢，是蟲食所為”、“陰痛之病，由胞絡傷損，致臟虛受風邪”。中醫(yī)認為，VLS的外因責之于風、燥、濕、熱之邪，內因與肝、脾、腎功能失常有關。此病分為虛實兩端，實者為病邪侵襲外陰，或肝郁伐脾、肝經濕熱，浸漬下焦，沖任受損，陰部絡阻，氣血失和；虛者為外陰失于濡養(yǎng)?！案谓浝@陰器而行”，主疏泄及藏血；脾為氣血生化之源，主肌肉；腎主藏精，開竅于二陰。肝腎不足則沖任精血虧虛，陰部肌膚失于濡養(yǎng)；脾虛則氣血生化乏源，不能滋養(yǎng)陰部肌膚，血虛生風化燥阻絡而致陰癢；脾腎陽虛，沖任虛寒，陰部失于溫煦則外陰發(fā)白、萎縮。

2 VLS的治療

2.1 VLS的西醫(yī)治療

2.1.1 藥物治療 1）糖皮質激素。糖皮質激素具有抗炎、抗過敏、抗毒、促進血管收縮和蛋白質合成等作用，能有效改善VLS患者外陰瘙癢的癥狀，促進其外陰皮膚顏色和質地的恢復，延緩外陰瘢痕的進展[22]。臨床上治療VLS常用的糖皮質激素有氯倍他索、糠酸莫米松、曲安奈德、倍他米松二丙酸鹽等。國外的研究表明，VLS患者外用0.05%的氯倍他索（1次/d）進行為期3個月的治療后，其治療的有效率達到73%～90%[23-24]。2）免疫抑制劑。免疫抑制劑可阻斷T淋巴細胞釋放炎性細胞因子，發(fā)揮抗炎和免疫調節(jié)的作用。研究指出，外用0.1%與0.05%的他莫克司乳膏治療VLS的療效相當，且此藥有特定的作用靶點，不會引起激素樣副作用[25]。但他克莫司的致癌性尚存在爭議，故目前臨床上只將其作為二線治療藥物。3）性激素類藥物。VLS的發(fā)生與性激素及其受體減少有關，故采用性激素類藥物治療此病是可行的。以往臨床上常采用丙酸睪酮、黃體酮、雌二醇等藥物治療此病。但長期應用性激素類藥物會引起多毛、陰蒂肥大等不良反應，且治療的有效率明顯低于糖皮質激素，故現已被淘汰[26]。4）其他藥物。柴艷芳[27]用曲安奈德+利多卡因局部封閉法對24例VLS患者進行治療，結果顯示，患者治療的總有效率高達95.8%。對此病患者進行局部封閉治療具有費用低、操作簡便等優(yōu)點，適用于基層醫(yī)療機構。Borghi Alessandro等[28]外用0.025%的類維A酸乳膏對VLS患者進行治療，結果顯示，連續(xù)用藥24周后患者治療的有效率高達75%。但類維A酸類藥物有明顯的致畸性，故育齡女性應慎用。

2.1.2 物理治療 1）聚焦超聲療法。超聲能穿過軟組織聚焦到體內的病變組織，使局部溫度迅速上升到65℃以上，導致蛋白質變性及細胞凝固壞死，使上皮組織的色素代謝和組織結構恢復正常，改善局部微血管及神經末梢的營養(yǎng)狀況和功能。李成志等[29]對76例VLS患者進行超聲治療，結果顯示，患者治療的總有效率高達94.7%。2）激光療法。二氧化碳激光作用于皮膚黏膜后可產生熱效應，經過一系列化學反應可促進皮膚黏膜愈合、上皮增厚、血管重建、血流量增加及組織修復。采用He-Ne激光治療VLS時，可通過激光產生的熱、電磁場、光壓強等生物學效應使外陰局部的微血管擴張，降低神經的興奮性，進而可達到鎮(zhèn)靜止癢的目的[30]。李靜然等[31]對31例VLS患者進行激光治療，治療后患者外陰瘙癢、干燥皸裂及性交痛的癥狀得到顯著改善。3）光動力療法。采用光動力療法治療VLS的原理是：在特定光源的照射下，光敏劑吸收光子后可產生一系列的光動力反應，選擇性作用于病變細胞，促進病變細胞的凋亡及末梢血管供氧的恢復[32]。朱雪峰等[33]采用5-氨基酮戊酸光動力療法對48例VLS患者進行治療，結果顯示，患者治療的有效率高達91.7%。4）其他物理療法。用微波療法治療VLS的原理是：微波產生的熱效應可改善外陰組織的營養(yǎng)代謝，促進基底細胞色素的合成，從而使病變皮膚及黏膜的彈性和顏色得以恢復。劉敏[34]采用915MHz微波療法對40例VLS患者進行治療，結果顯示，治療后患者外陰瘙癢的癥狀明顯緩解，外陰皮膚的顏色接近正常。神經肌肉電刺激療法也可用于治療VLS。進行神經肌肉電刺激治療時，可通過電流的刺激作用促進平滑肌的收縮，提高盆底肌肉的肌力和骶子宮韌帶的彈性，改善外陰的色澤和形態(tài)。郭玲等[35]采用神經肌肉刺激治療儀對88例VLS患者進行治療，結果顯示，治療后患者外陰瘙癢的癥狀明顯改善，外陰皮膚的彈性和顏色好轉，白斑面積縮小，其治療的總有效率高達98.86%。臭氧是一種強氧化劑，具有廣譜殺菌的作用，能在短時間內破壞皮膚表層細胞的細胞膜及微生物膜，且臭氧極不穩(wěn)定，能迅速轉變?yōu)榛钚匝踹M入人體?；钚匝跄転榻M織細胞提供氧，改善組織的微循環(huán)，促進組織細胞的再生，緩解局部炎癥及水腫。王琳等[36]采用臭氧水對VLS患者進行外陰沖洗治療，結果顯示，患者治療的有效率高達85.9%。

2.2 VLS的中醫(yī)藥治療

2.2.1 中醫(yī)內治法 國醫(yī)大師禤國維教授認為VLS急性期的特點是肝經濕熱下注，應以清熱、去濕、止癢為主要治療原則，其常用紫草、土茯苓、莪術、烏梅等藥物對此類患者進行治療；禤教授認中后期VLS的病機以肝腎陰虛為本，濕熱邪毒為標，治療該病宜以扶正為主、祛邪為輔，在補益肝腎的同時兼顧清熱解毒、祛濕止癢，常用方劑為知柏地黃丸化裁[37]。金哲提出“一源三岐”理論，認為VLS的發(fā)生與肝脾虧虛、風濕流注、肝火郁結有關，在治療上應重視養(yǎng)血氣、祛風燥、利濕毒[38]。湯春瓊等[39]運用滋腎養(yǎng)肝湯（方劑組成：熟地黃20g，當歸、制首烏、炒白芍、桑葚、白蒺藜、山藥、荊芥、丹參、防風各10g，炙甘草6g）對50例VLS患者進行治療，結果顯示，患者治療的總有效率高達90%。

2.2.2 中醫(yī)外治法 “外病外治”是中醫(yī)的傳統觀念。中藥熏蒸療法是中醫(yī)常用的外治法。對VLS患者進行中藥熏蒸治療可借助藥液的熱度使藥力直達病所，改善外陰的血液循環(huán)，擴張毛細血管，起到溫通經絡、疏通腠理、暢通氣血的作用，使氣血充養(yǎng)、肌膚滋潤、癢疾自止[40]。黃彥肖等[41]運用蛇床子散熏洗外陰法治療濕熱下注型VLS，結果顯示，患者治療的有效率高達84%。徐瑞彩等[42]采用愈白熏洗劑（方劑組成：白蒺藜、菟絲子、補骨脂、益母草、女貞子、旱蓮草、何首烏、黃柏、蛇床子、白鮮皮、桂枝各30 g）對VLS患者進行熏洗坐浴治療，治療3個月后患者的病情得到顯著改善，其療效優(yōu)于采用丙酸睪丸酮膏油外涂法進行治療的患者。馬俊蓮[43]采用中藥熏蒸法（組方：蛇床子30 g、赤芍15 g、金銀花10g、蒲公英20 g、馬齒莧15 g、土茯苓15 g）對VLS患者進行治療，結果顯示，治療后其療效明顯優(yōu)于使用曲安奈德益康唑乳膏進行治療的患者。針灸是中醫(yī)常用的外治法，可促進機體的血液循環(huán)，達到溫通經脈、調和氣血的目的。趙海波等[44]對VLS患者的中封穴、曲泉穴、三陰交穴、陰陵泉穴、地機穴、血海穴、足三里穴和外陰病變部位進行針刺治療，結果顯示，患者治療的總有效率高達90%。邵含[45]對VLS患者外陰的阿是穴進行針灸圍刺治療，結果顯示，患者治療的有效率高達93.3%。王曉翠等[46]對VLS患者的會陰穴進行艾灸，并對其地機穴、蠡溝穴、三陰交穴、風市穴、血海穴、足三里穴、太溪穴進行針刺，結果顯示，其治療的有效率高于采用丁酸氫化可的松乳膏進行治療的患者。

3 討論

目前臨床上尚未明確VLS的發(fā)病機制，需要通過不斷的研究、挖掘和思考闡明此病的病機，以更好地指導臨床治療[47]。西醫(yī)治療VLS的方法有物理療法和藥物療法。對此病患者進行藥物治療的優(yōu)點是起效快，但存在副作用多、患者的病情易反復發(fā)作等缺點。對此病患者進行物理治療的療效較好，但治療周期較長，部分患者不能堅持治療。中醫(yī)治療此病的方法較多，包括中藥內服法、中藥熏洗法、針灸療法等。無論采用哪種中醫(yī)藥療法治療VLS，總不離補益肝腎、益氣養(yǎng)血、潤燥止癢之宗旨。但采用中醫(yī)藥療法治療VLS的療效尚缺乏多中心、大樣本的研究來佐證。臨床上在治療VLS時，可將中醫(yī)的整體施治、辨證論治理念與現代醫(yī)學技術相結合，以取得更好的療效，造福更多的患者。