老年退行性骨關(guān)節(jié)炎治療進(jìn)展

曹向昱，劉雨曦，曹永平

1.北京大學(xué)第三醫(yī)院骨科，北京 100191，2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,3.北京大學(xué)第一醫(yī)院骨科

退行性骨關(guān)節(jié)炎，也稱為骨關(guān)節(jié)病，是世界上最常見的骨關(guān)節(jié)疾病。主要是由于機(jī)械和生物因素的相互作用，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和軟骨下骨合成和降解失衡，從而引起關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和功能改變。它是一種以局灶性關(guān)節(jié)軟骨退行性改變、骨丟失、關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成及關(guān)節(jié)畸形和軟骨下骨質(zhì)硬化為特征的慢性退行性疾病。它主要發(fā)生在負(fù)重關(guān)節(jié)，尤其好發(fā)于膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)[1]。

隨著年齡增大，患病率迅速上升。在我國(guó)老年人中，X線平片有骨關(guān)節(jié)炎(OA)表現(xiàn)的約占50%，其中30%～50%有臨床癥狀[2]。該病早期主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)的腫脹或者疼痛，運(yùn)動(dòng)或者負(fù)重后加重。晚期主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、關(guān)節(jié)變形，甚至致殘，最終致殘率可達(dá)53%。近期世界衛(wèi)生組織的一項(xiàng)報(bào)告認(rèn)為OA是引起女性殘障的第四大病因，男性殘障的第八大病因。根據(jù)2010年世界衛(wèi)生組織對(duì)全球疾病負(fù)擔(dān)的研究，OA的全球致殘率從1990年的第15位上升為第11位。而OA最常累及的是膝關(guān)節(jié)，膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎(KOA)是老年人常見病，并且是引起老年人活動(dòng)障礙的主要原因，在全世界范圍內(nèi)影響著數(shù)百萬人的生活質(zhì)量，調(diào)查研究表明KOA的終身患病率為45%。本文綜述了OA的治療進(jìn)展，主要包括：保守治療的諸多方法、各種關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射以改善微環(huán)境的方法、各種關(guān)節(jié)鏡微創(chuàng)治療、不同方式的關(guān)節(jié)置換等。

1 非手術(shù)治療

1.1 基礎(chǔ)治療

1.1.1 健康教育指導(dǎo) 在國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)指南中都特別指出，健康教育知識(shí)的普及，以及對(duì)于康復(fù)、運(yùn)動(dòng)方式的指導(dǎo)，在OA的防治中起著重要的作用[3]。在對(duì)OA有正確認(rèn)識(shí)后，患者可以避免因疾病帶來的心理負(fù)擔(dān)，保持樂觀心態(tài)，養(yǎng)成良好的生活方式，提高生活質(zhì)量，延緩OA的進(jìn)程。

1.1.2 減重 減重對(duì)于緩解癥狀，控制骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展等作用明顯。Christensen等[4]報(bào)道了一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示10%的減重可以有效地提高28%的關(guān)節(jié)活動(dòng)。

1.1.3 改變運(yùn)動(dòng)方式 定期的體育鍛煉可以有效減少許多與年齡相關(guān)的慢性疾病，如冠心病、糖尿病及阿爾茨海默病等。然而長(zhǎng)時(shí)間、高強(qiáng)度、不合理的運(yùn)動(dòng)方式會(huì)增加關(guān)節(jié)磨損的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)減少長(zhǎng)時(shí)間跑步、跳躍或攀登、爬樓等活動(dòng)方式，多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外指南均建議以游泳等水中運(yùn)動(dòng)，單車、有氧步行、拉伸等陸上運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目作為日常主要的運(yùn)動(dòng)方式[5]。

1.1.4 功能性鍛煉 功能性鍛煉旨在維持關(guān)節(jié)活動(dòng)度、提高肌肉強(qiáng)度。包括水中和陸地運(yùn)動(dòng)鍛煉、股四頭肌肌力訓(xùn)練、阻抗訓(xùn)練、神經(jīng)肌肉運(yùn)動(dòng)、平衡訓(xùn)練等。

1.1.5 運(yùn)用行動(dòng)支具、輔助器具 下肢力線不良是導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎發(fā)展和產(chǎn)生疼痛的重要危險(xiǎn)因素。支具和矯形器可以改變關(guān)節(jié)部位的生物力學(xué)情況，這些干預(yù)措施的療效尚不確定，但它們是安全且可耐受的。楔形鞋墊和外翻膝關(guān)節(jié)支具可以用于對(duì)抗膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)間室關(guān)節(jié)炎。它們可減輕疼痛、改善膝關(guān)節(jié)功能，并已被證明可減少非甾體抗炎藥(NSAID)的使用;對(duì)于手部的骨關(guān)節(jié)炎，夾板及腕掌關(guān)節(jié)支具也被證明同樣有效[6-7]。

1.1.6 物理治療 物理治療可以促進(jìn)血液循環(huán)，減輕局部炎癥反應(yīng)，起到減輕關(guān)節(jié)疼痛的目的。常用的方法有：冷療、冰療、熱療、泥浴療法、經(jīng)皮電刺激療法、脈沖超聲療法、冷卻射頻消融等。目前這些物理療法缺乏統(tǒng)一的參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，自我管理、合理運(yùn)動(dòng)、控制體重、選擇合適的輔助器具等非藥物治療策略被稱為核心治療，是OA患者的基礎(chǔ)治療方案，需要持續(xù)、全面、綜合甚至終身執(zhí)行。

1.2 藥物治療

1.2.1 口服藥物治療

1.2.1.1 非甾體類消炎藥(NSAID) NSAID已經(jīng)被認(rèn)為是骨關(guān)節(jié)病治療的常規(guī)用藥，對(duì)于骨關(guān)節(jié)病患者靜息痛與全身疼痛癥狀有顯著療效[8]。因?yàn)镹SAID藥物的不良反應(yīng)，對(duì)乙酰氨基酚(4 g/d)雖是輕度到中度疼痛患者的治療方法之一，但卻不再被推薦為骨關(guān)節(jié)病治療的一線用藥。

1.2.1.2 阿片類藥物 阿片類藥物常常用于難以耐受一線用藥或者因全身情況不佳而使用一線藥物受限的患者。

1.2.1.3 抗焦慮藥物 近年來的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于慢性、長(zhǎng)期、廣泛疼痛和(或)伴有焦慮的OA患者，適當(dāng)加用抗焦慮的藥物，可明顯減輕患者的疼痛癥狀、減少消炎止痛藥物的用量。

1.2.2 局部外用藥物治療 按推薦劑量常規(guī)外用NSAID或者中成藥物，可以起到消炎止痛的作用[9]，不過偶爾會(huì)有局部皮膚皮疹、燒灼感、瘙癢等不良反應(yīng)。

2 關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉

對(duì)口服藥物治療效果不佳的OA患者，可以嘗試關(guān)節(jié)腔透明質(zhì)酸注射治療。研究報(bào)道，透明質(zhì)酸注射對(duì)骨關(guān)節(jié)炎有明顯的益處，其癥狀緩解可持續(xù)12周以上，較關(guān)節(jié)腔反復(fù)注射糖皮質(zhì)激素更加安全。但最新的薈萃分析顯示，在充分排除偏倚較高的研究后，關(guān)節(jié)腔透明質(zhì)酸注射與0.9%氯化鈉注射溶液注射的有效性差異不大[10]。目前，對(duì)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸，不同OA指南的推薦方向和強(qiáng)度存在差異，如美國(guó)骨科醫(yī)師協(xié)會(huì)(AAOS)指南不推薦關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸[11]，2014年國(guó)際骨關(guān)節(jié)炎學(xué)會(huì)(OARSI)指南認(rèn)為推薦方向和強(qiáng)度不確定，但2019年更新的OARSI指南已變更為弱推薦[12]，而美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)指南則弱反對(duì)[13]。

3 富血小板血漿治療

富血小板血漿(PRP)來源于外周循環(huán)血，富含多種生長(zhǎng)因子和少量細(xì)胞成分，通過分子、細(xì)胞、組織等多重水平綜合調(diào)控促進(jìn)組織或器官再生[14]。PRP治療OA的作用機(jī)制尚未完全明確，主要是與促進(jìn)軟骨基質(zhì)合成、促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖分化和刺激內(nèi)源性透明質(zhì)酸生成有關(guān)。制備的自體PRP為全血血小板濃度的3～5倍，含有豐富的生長(zhǎng)因子，可促進(jìn)軟骨基質(zhì)的合成，加快軟骨細(xì)胞的增殖與分化，抑制破骨細(xì)胞的功能，并能誘導(dǎo)軟骨和骨基質(zhì)的合成，促進(jìn)軟組織愈合[15-17]。

3.1 PRP可以促進(jìn)軟骨基質(zhì)合成 Saito等[18]研究日本白兔OA模型發(fā)現(xiàn)，PRP持續(xù)釋放的生長(zhǎng)因子可刺激軟骨基質(zhì)中糖胺聚糖合成代謝。而Mifune等[19]研究裸大鼠OA模型發(fā)現(xiàn)，PRP與肌肉源性干細(xì)胞(MDSC)聯(lián)合注射可促進(jìn)Ⅱ型膠原蛋白合成并抑制軟骨細(xì)胞凋亡。Almasry等[20]研究PRP對(duì)大鼠OA模型的作用，發(fā)現(xiàn)PRP可提高滑膜組織中血小板衍化生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，從而對(duì)軟骨基質(zhì)生成有一定積極作用。研究表明，PRP可通過促進(jìn)合成軟骨基質(zhì)來促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)。

3.2 PRP可以促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖和分化 研究發(fā)現(xiàn)，PRP中含有的生長(zhǎng)因子等能增加軟骨細(xì)胞的增殖和分化。Dong等[21]研究新西蘭白兔OA模型發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP可刺激軟骨細(xì)胞增殖與基質(zhì)合成代謝，且PRP促進(jìn)中度OA軟骨再生的能力優(yōu)于輕度OA。PRP可促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖和分化，從而對(duì)軟骨修復(fù)和重建產(chǎn)生積極作用。

3.3 PRP可以刺激內(nèi)源性透明質(zhì)酸鈉(HA)生成 Sundman等[22]對(duì)比PRP與HA對(duì)OA患者膝關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞及軟骨的作用，研究了PRP與HA治療的OA患者的滑膜和軟骨組織，發(fā)現(xiàn)PRP對(duì)滑膜細(xì)胞及軟骨中炎癥介質(zhì)的濃度與基因表達(dá)可起到與HA類似的抑制效果；PRP能刺激內(nèi)源性HA的產(chǎn)生，減少軟骨分解代謝。而Liu等[23]則對(duì)比PRP與HA對(duì)家兔OA模型的療效，發(fā)現(xiàn)PRP對(duì)軟骨的促進(jìn)修復(fù)作用和緩解炎癥作用優(yōu)于HA。提示，PRP可能通過刺激內(nèi)源性HA生成而起到一定的抗炎和促進(jìn)組織修復(fù)作用。

3.4 PRP治療OA的爭(zhēng)議 目前關(guān)于白細(xì)胞在PRP中的作用仍存在爭(zhēng)議，近幾年逐漸趨于一致的觀點(diǎn)是，在修復(fù)骨與軟組織損傷，特別是有可疑感染的情況下，建議使用富含白細(xì)胞的PRP，在修復(fù)肌腱病和關(guān)節(jié)炎時(shí)，建議使用不含或少含白細(xì)胞的PRP[24-25]。

PRP中血小板濃度多少最佳仍存爭(zhēng)議。普遍認(rèn)可的血小板濃度是正常血小板濃度的4～8倍。有研究證明，4～5倍血小板濃度可以有效促進(jìn)骨與軟組織修復(fù)，更高的濃度并沒有表現(xiàn)出更好的修復(fù)效果[26]。

4 干細(xì)胞移植治療

4.1 間充質(zhì)干細(xì)胞的生物特性 間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)屬于成人干細(xì)胞的一種，廣泛存在于全身結(jié)締組織和器官間質(zhì)中，如：骨髓、臍帶、脂肪、外周血、肌肉、滑膜等[27]。

MSCs對(duì)免疫應(yīng)答細(xì)胞的調(diào)節(jié)研究結(jié)果主要來源于體外單獨(dú)作用于某種效應(yīng)細(xì)胞，在體內(nèi)復(fù)雜龐大的免疫、炎癥調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)下，MSCs是否還能夠發(fā)揮作用，仍需進(jìn)一步查證。此外，MSCs的免疫調(diào)節(jié)功能與細(xì)胞來源、體外培養(yǎng)環(huán)境相關(guān)。

4.2 MSCs關(guān)節(jié)腔注射研究 越來越多的研究顯示MSCs能夠通過旁分泌的方式，調(diào)節(jié)局部微環(huán)境，激活內(nèi)源性軟骨的修復(fù)潛能[28]。體外研究中顯示骨髓和脂肪來源的MSCs與軟骨細(xì)胞在體外共培養(yǎng)，能夠增強(qiáng)軟骨細(xì)胞增生能力以及細(xì)胞外基質(zhì)合成，并能夠顯著降低軟骨細(xì)胞纖維化、增生等特異性標(biāo)志物的表達(dá)，降低軟骨細(xì)胞的凋亡數(shù)量。

目前，已有多項(xiàng)臨床前期研究證實(shí)關(guān)節(jié)腔內(nèi)直接注射MSCs對(duì)OA有肯定的治療作用。最早的研究是由Manferdini等[29]發(fā)表，該研究采用交叉韌帶和內(nèi)側(cè)半月板切除的KOA山羊?yàn)閯?dòng)物模型，向?qū)嶒?yàn)組注射HA和GFP標(biāo)記的MSCs，向?qū)φ战M注射HA，研究膝關(guān)節(jié)的軟骨修復(fù)情況。研究顯示新生半月板組織內(nèi)可見GFP標(biāo)記的細(xì)胞，并且實(shí)驗(yàn)組膝關(guān)節(jié)軟骨退變、骨贅形成、軟骨下骨硬化情況較對(duì)照組改善。此后，Yun等[30]以小獵犬為動(dòng)物模型，實(shí)驗(yàn)顯示MSCs治療后，關(guān)節(jié)軟骨病變減輕，軟骨細(xì)胞凋亡減少，軟骨基質(zhì)中Ⅱ型膠原及蛋白多糖含量較對(duì)照組升高，而關(guān)節(jié)軟骨TNF-α和IL-1β等促炎癥因子水平較對(duì)照組降低。MSCs能夠通過旁分泌機(jī)制改善軟骨細(xì)胞功能狀態(tài)，并對(duì)軟骨細(xì)胞凋亡有一定保護(hù)作用。提示MSCs對(duì)OA的治療效果主要是通過抑制炎癥反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。

系列臨床研究提示，MSCs能夠改善患者疼痛、關(guān)節(jié)功能以及生活質(zhì)量。但是，MSCs臨床應(yīng)用治療骨關(guān)節(jié)炎仍有問題需要解決，如患者的選擇，MSCs是否對(duì)不同類型、不同部位、不同程度的骨關(guān)節(jié)炎患者均能夠發(fā)揮治療作用；目前對(duì)MSCs治療的應(yīng)用濃度文獻(xiàn)報(bào)道不一；對(duì)于MSCs關(guān)節(jié)腔注射次數(shù)，也存在不同意見;仍需進(jìn)一步研究探討。

5 膝關(guān)節(jié)周圍截骨術(shù)

膝關(guān)節(jié)周圍截骨術(shù)主要包括高位脛骨截骨和股骨遠(yuǎn)端截骨。對(duì)于KOA患者，膝關(guān)節(jié)周圍截骨術(shù)通過改變膝關(guān)節(jié)在冠狀面、矢狀面及旋轉(zhuǎn)軸面的對(duì)位和對(duì)線，糾正關(guān)節(jié)畸形，降低因骨關(guān)節(jié)炎或軟骨損傷而造成的間室負(fù)重，從而達(dá)到緩解癥狀、延緩病情進(jìn)展的治療作用。脛骨高位截骨術(shù)對(duì)于KOA的疼痛緩解和功能改善有明確的治療作用[31]。各類截骨術(shù)式間的治療效果差異不顯著，尚缺乏截骨術(shù)治療和保守治療兩種方法的高質(zhì)量研究。

6 關(guān)節(jié)置換術(shù)

對(duì)于終末期的OA患者，關(guān)節(jié)置換術(shù)是最佳的治療方法。隨著人口老齡化的加劇，接受關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者逐年增加。對(duì)于KOA患者，根據(jù)其膝關(guān)節(jié)病變的受累范圍，膝關(guān)節(jié)置換術(shù)可分為單髁置換術(shù)(UKA)、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(TKA)。

手術(shù)方式選擇主要取決于患者的年齡、病情、累及關(guān)節(jié)間室情況、生活及工作需求。建議保守治療6個(gè)月效果不佳，且嚴(yán)重影響正常生活的晚期KOA患者接受手術(shù)治療。UKA適用于單間室KOA，TKA適用于兩間室和三間室KOA。UKA和TKA目前臨床應(yīng)用較多，取得了良好的臨床效果。

6.1 UKA 1989年，Kozinn和Scott發(fā)表了現(xiàn)在成為“經(jīng)典”的固定半月板的膝關(guān)節(jié)單髁置換的適應(yīng)證[32]，即:脛股關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)骨關(guān)節(jié)炎；無肥胖(體重<81.6 kg即180磅)的老年人；不從事劇烈運(yùn)動(dòng)，膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定者；膝關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍至少伸直5°屈曲90°，屈曲畸形<15°。禁忌證包括：炎性關(guān)節(jié)病；髕骨關(guān)節(jié)炎；關(guān)節(jié)不穩(wěn)；屈曲畸形>15°;側(cè)副韌帶攣縮。

UKA的主要優(yōu)點(diǎn)是保留膝關(guān)節(jié)的交叉韌帶，也就是術(shù)后膝關(guān)節(jié)的動(dòng)力學(xué)接近正常關(guān)節(jié)，而這一點(diǎn)是TKA做不到的。此外，UKA術(shù)后膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度更好，感覺更自然，疼痛緩解及功能康復(fù)都更好，術(shù)后步態(tài)接近于自然。一項(xiàng)涉及102例患者的5年時(shí)間的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與TKA相比，行單髁置換的患者術(shù)后關(guān)節(jié)活動(dòng)度、疼痛評(píng)分、康復(fù)時(shí)間等指標(biāo)都更優(yōu)。

6.2 TKA 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療骨關(guān)節(jié)炎被認(rèn)為是20世紀(jì)骨科領(lǐng)域最為成功的手術(shù)之一。但全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的臨床預(yù)后，在很大程度上需要依賴于術(shù)中準(zhǔn)確的軟組織平衡、良好的假體位置及正確的恢復(fù)力線[33]。

導(dǎo)航技術(shù)被不斷引入外科手術(shù)中，為外科學(xué)的發(fā)展提供了新的技術(shù)手段。目前最新的Meta分析結(jié)果提示，采用導(dǎo)航技術(shù)完成的全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)能夠達(dá)到更為精準(zhǔn)的術(shù)后力線，同時(shí)也能夠在短期隨訪中提供相對(duì)于傳統(tǒng)技術(shù)更好的功能預(yù)后[34]。

7 小結(jié)

隨著人口老齡化的進(jìn)一步加劇，OA的患者逐年增多。OA的最終治療目的是緩解或消除疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，提高患者生活質(zhì)量[35]。根據(jù)OA的發(fā)病機(jī)制和病理特點(diǎn)，目前還沒有根治的辦法?；A(chǔ)治療、藥物治療、修復(fù)性治療和重建治療是指南提供的治療策略[36]。

盡管PRP可能通過刺激內(nèi)源性HA生成而起到一定的抗炎和促進(jìn)組織修復(fù)的作用，但PRP中最佳血小板濃度尚存在爭(zhēng)議；而間充質(zhì)干細(xì)胞臨床應(yīng)用治療骨關(guān)節(jié)炎也有問題需要解決；令人欣喜的是,導(dǎo)航技術(shù)能夠?yàn)槿リP(guān)節(jié)置換術(shù)提供更好的短期預(yù)后。未來，隨著新藥物、新材料的不斷研發(fā)，隨著新理論、新技術(shù)的不斷運(yùn)用，相信會(huì)出現(xiàn)更有效的治療手段，會(huì)取得更好的治療效果。