骨質(zhì)疏松癥的藥物治療進(jìn)展

彭永徳

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海 200080

骨質(zhì)疏松癥是一種常見(jiàn)的全身性骨骼疾病，該病的主要特征是骨組織微結(jié)構(gòu)損壞和骨量減少，進(jìn)而引起骨脆性及骨折易感性的增加。2018年10月國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的我國(guó)首個(gè)骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，50歲以上人群骨質(zhì)疏松癥的患病率為19.2%，其中男性患病率為6.0%，女性患病率高達(dá)32.1%[1]。隨著人口老年化的加重，骨質(zhì)疏松癥的患病率也不斷升高，骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)疏松性骨折在世界范圍內(nèi)構(gòu)成了巨大的醫(yī)療、公共衛(wèi)生和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]?？构琴|(zhì)疏松癥藥物治療對(duì)于改善患者骨量及降低骨折風(fēng)險(xiǎn)是十分必要的。目前臨床常用的抗骨質(zhì)疏松癥藥物主要分為四大類：第一類是抑制骨吸收藥物，如雙膦酸鹽、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、核因子-κB受體活化因子配體單克隆抗體、降鈣素等。第二類是促進(jìn)骨形成的藥物，如甲狀旁腺激素類似物。第三類是其他機(jī)制類藥物，如活性維生素D及其類似物、維生素K2類、鍶鹽、抗骨硬化蛋白單克隆抗體。第四類為傳統(tǒng)中藥。本文對(duì)骨質(zhì)疏松癥的藥物治療進(jìn)展做一綜述。

1 抑制骨吸收藥物

1.1 雙膦酸鹽類 臨床上常用的雙膦酸鹽類藥物有阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來(lái)膦酸。該類藥物目前是治療骨質(zhì)疏松癥的一線用藥，主要作用于破骨細(xì)胞中的法尼基焦磷酸合成酶，影響破骨細(xì)胞的活性，進(jìn)而抑制骨吸收[3]。雙膦酸鹽類藥物對(duì)礦化骨具有高度親和力，可選擇性結(jié)合在高骨轉(zhuǎn)化部位，并在附著骨骼處沉積，這也是該類藥物可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)給藥間隔的原因[4]。研究顯示雙膦酸鹽類藥物治療后可使骨質(zhì)疏松癥患者的脊椎骨折減少40%～70%，髖部骨折減少40%～50%[5]。雙膦酸鹽類藥物多經(jīng)腎臟代謝，用藥過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能變化，如用藥前患者已有慢性腎功能不全應(yīng)慎用或酌情減少藥物劑量。雖然該類藥物對(duì)于改善骨質(zhì)疏松癥及預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折有非常好的療效，但長(zhǎng)期使用仍受到限制，可能會(huì)增加非典型股骨骨折和下頜骨壞死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且治療超過(guò)5年獲益證據(jù)有限[6-8]。因此，雙膦酸鹽治療3～5年后應(yīng)進(jìn)行骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，根據(jù)骨折風(fēng)險(xiǎn)確定繼續(xù)用藥方案。為避免發(fā)生下頜骨壞死等副作用，在使用雙膦酸鹽類藥物抗骨質(zhì)疏松治療前，建議先進(jìn)行專業(yè)口腔檢查，治療相關(guān)口腔疾病，用藥時(shí)盡量避免口腔侵入性手術(shù)治療等。長(zhǎng)期接受雙膦酸鹽治療的患者如出現(xiàn)腹股溝或大腿部位疼痛，應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)檢查以明確是否有非典型股骨骨折。

1.2 雌激素及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs) 雌激素可以通過(guò)與骨組織中的雌激素受體α結(jié)合而抑制破骨細(xì)胞的活性，平衡骨重塑，維持機(jī)體的骨代謝平衡。絕經(jīng)后女性的雌激素水平急劇下降，骨代謝平衡狀態(tài)被打破，骨流失明顯加快，故雌激素替代療法適用于這一類患者，但長(zhǎng)期使用雌激素會(huì)造成乳腺癌、靜脈血栓形成和卒中等嚴(yán)重的副作用[9]。SERMs與雌激素受體具有高度親和力，在不同靶器官中可以表現(xiàn)為雌激素激動(dòng)和(或)拮抗劑的作用，在骨組織中發(fā)揮雌激素激動(dòng)的作用改善骨質(zhì)疏松癥，而在子宮和乳腺組織中發(fā)揮雌激素拮抗劑的作用減少相應(yīng)副作用的發(fā)生[5]。目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)僅批準(zhǔn)兩種SERMs用于骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療：雷洛昔芬和巴多昔芬。雖然SERMs可以降低患者脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)，但在髖部和非脊柱骨骨折方面卻沒(méi)有顯示出相似的療效[10]。此外，靜脈血栓、卒中的發(fā)生率增加可能是該類藥物長(zhǎng)期使用中需關(guān)注的一個(gè)問(wèn)題[11]，故非脊柱骨骨折及靜脈血栓高風(fēng)險(xiǎn)的骨質(zhì)疏松癥患者建議慎用SERMs。

1.3 核因子-κB受體活化因子配體(RANKL)抑制劑 RANKL是破骨細(xì)胞維持其結(jié)構(gòu)、功能和存活所必需的一種跨膜蛋白。核因子-κB受體活化因子(RANK)表達(dá)于破骨細(xì)胞及其前體細(xì)胞膜，可與RANKL結(jié)合激活NF-κB信號(hào)通路促進(jìn)破骨細(xì)胞成熟及骨吸收[12]。地舒單抗(denosumab)是一種可與RANKL結(jié)合的人IgG2單克隆抗體，并阻斷RANKL與RANK結(jié)合進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞的成熟。糖尿病患者未來(lái)血運(yùn)重建評(píng)價(jià):多支病變的最佳治療策略研究顯示，相較于安慰劑組，denosumab可明顯增加患者的骨密度，且絕經(jīng)后女性使用denosumab治療3年后，椎體骨折、非椎體骨折及髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)分別降低68%、40%和20%[13]。在糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥患者的研究中，與利塞膦酸鈉相比，denosumab可顯著增加椎體和髖部的骨密度[14]。盡管denosumab耐受性和療效良好，但其長(zhǎng)期使用也有類似雙膦酸鹽的副作用，如非典型股骨骨折、下頜骨壞死等，且同時(shí)服用免疫抑制劑或免疫系統(tǒng)受損的患者如加用denosumab發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，此類患者使用denosumab前需充分考慮效益-風(fēng)險(xiǎn)比。

1.4 降鈣素(CT) 降鈣素是一種由天然的32個(gè)氨基酸組成的多肽，由甲狀腺C細(xì)胞分泌，可抑制破骨細(xì)胞的活性及骨溶解。鮭降鈣素與人降鈣素受體的親和力是人降鈣素的40倍,故在臨床治療中鮭降鈣素比人降鈣素應(yīng)用更為廣泛。據(jù)歐洲藥品管理局人用藥機(jī)構(gòu)委員會(huì)報(bào)告，長(zhǎng)期使用鮭降鈣素口服或鼻噴劑型與惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)輕微增加有關(guān)，但目前仍無(wú)法肯定其確切關(guān)系，故建議連續(xù)使用鮭降鈣素時(shí)間不要超過(guò)3個(gè)月。臨床上一般用于緩解骨質(zhì)疏松性骨折的急性疼痛[15]。

2 促進(jìn)骨形成的藥物

甲狀旁腺素(PTH)和甲狀旁腺素相關(guān)肽(PTHrP)均通過(guò)與PTH1受體結(jié)合發(fā)揮調(diào)節(jié)骨代謝的作用。PTH1受體有兩種不同高親和力的構(gòu)象，分別為R0(負(fù)責(zé)長(zhǎng)時(shí)間激活)和RG(負(fù)責(zé)間歇性激活)[16]。PTH1受體持續(xù)激活時(shí)會(huì)增加骨吸收，而間歇性激活時(shí)則會(huì)增加骨形成。FDA批準(zhǔn)了兩種甲狀旁腺素類似物(PTHa)用于骨質(zhì)疏松癥的治療：重組人甲狀旁腺素氨基端1-34活性片段特立帕肽(Teripartide)和甲狀旁腺素相關(guān)肽類似物阿巴洛肽(Abaloparatide)。一項(xiàng)為期24個(gè)月的RCT研究顯示，與利塞膦酸鈉相比，特立帕肽可顯著降低患者椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)[17]。對(duì)糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥患者的研究顯示，與阿侖膦酸鈉相比，特立帕肽可明顯增加患者的骨密度[18]。對(duì)絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者研究顯示，阿巴洛肽可顯著改善所有部位的骨密度，并可使椎體和非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)下降86%和43%[19]。然而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示無(wú)論是特立帕肽還是阿巴洛肽均會(huì)增加大鼠骨肉瘤的發(fā)病率[20-21]，因此PTHa類藥物的使用時(shí)長(zhǎng)建議不超過(guò)24個(gè)月，一些具有骨肉瘤潛在風(fēng)險(xiǎn)的患者也應(yīng)避免使用該類藥物。

3 其他機(jī)制類藥物

3.1 活性維生素D及其類似物 不需經(jīng)腎臟1α羥化酶羥化即有活性，包括α骨化醇、骨化三醇及艾地骨化醇，前兩者目前在臨床上應(yīng)用比較廣泛，艾地骨化醇(eldecalcitol)為活性維生素D3的衍生物，現(xiàn)已在我國(guó)獲批用于治療骨質(zhì)疏松癥?；钚跃S生素D及其類似物主要適用于老年人，腎功能減退患者及1α羥化酶缺乏的患者，具有提高骨密度、預(yù)防跌倒、減少骨折風(fēng)險(xiǎn)的作用[22-23]。用藥期間需要定期監(jiān)測(cè)血鈣、尿鈣水平。

3.2 抗骨硬化蛋白單克隆抗體 骨硬化蛋白(sclerostin)是由骨細(xì)胞分泌的一種糖蛋白，可通過(guò)拮抗Wnt途徑抑制成骨細(xì)胞的分化，也可通過(guò)RANKL通路促進(jìn)破骨細(xì)胞的激活[24]。Romosozumab是一種抗骨硬化蛋白的單克隆抗體，不僅可以上調(diào)Wnt途徑增加骨形成，還可以阻斷RANKL通路降低骨吸收[25]。FRAME研究顯示，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女使用Romosozumab治療12個(gè)月后，脊柱和髖部骨密度分別增加13.3%和6.8%，脊柱骨折和非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)降低73%和25%[26]。ARCH研究也顯示，與阿侖膦酸鈉相比，Romosozumab可顯著改善骨質(zhì)疏松癥婦女的骨密度及骨折風(fēng)險(xiǎn)[27]。BRIDGE研究顯示在男性骨質(zhì)疏松癥患者中，Romosozumab仍可以很好地改善腰椎及髖部的骨密度[28]。然而在這3個(gè)研究中，Romosozumab治療組心血管不良事件的發(fā)生率明顯增高，故Romosozumab具有潛在的增加心臟病發(fā)作、腦卒中和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)，使用時(shí)應(yīng)權(quán)衡Romosozumab在伴有心血管疾病患者的收益/風(fēng)險(xiǎn)比，未來(lái)也需要更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步評(píng)估該藥的心血管安全性。

3.3 四烯甲萘醌 維生素K2的一種同型物，即可促進(jìn)骨形成，又具有一定抑制骨吸收的作用。服用華法林的患者禁用。

3.4 雷奈酸鍶 為合成的鍶鹽，能同時(shí)作用于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，具有促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收的雙重作用。研究顯示，雷奈酸鍶可降低椎體和非椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[29]。2014年歐洲藥品管理局發(fā)布的雷奈酸鍶評(píng)估報(bào)告顯示，鑒于雷奈酸鍶可能引起嚴(yán)重的心腦血管不良反應(yīng)，因此該藥僅用于無(wú)法使用其他藥物的嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者。

4 中醫(yī)中藥

多以改善癥狀為主，常用的中成藥主要包括骨碎補(bǔ)總黃酮、淫羊藿苷和人工虎骨粉等。

5 用藥療程及方案

5.1 治療療程 雙膦酸鹽類藥物長(zhǎng)期使用會(huì)增加罕見(jiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此我國(guó)《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017)》建議[30]，口服雙膦酸鹽治療5年或靜脈雙膦酸鹽治療3年后應(yīng)評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)，如為高風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)繼續(xù)使用雙膦酸鹽或換用其他抗骨質(zhì)疏松癥藥物，如為低風(fēng)險(xiǎn)則可以考慮實(shí)施藥物假期。2020年AACE/ACE發(fā)布的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的診斷和治療指南建議[31]，對(duì)于極高骨折風(fēng)險(xiǎn)人群，口服雙膦酸鹽的療程可延至10年，唑來(lái)膦酸治療療程可延至6年，但對(duì)于非雙膦酸鹽類的骨吸收抑制劑無(wú)藥物假期。特立帕肽或阿巴洛肽療程不應(yīng)超過(guò)2年，Romosozumab療程不超過(guò)1年。

5.2 聯(lián)合和序貫治療 不同抗骨質(zhì)疏松藥物的作用機(jī)制不同，將抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成的藥物聯(lián)合用于抗骨質(zhì)疏松癥治療似乎更為有效，然而目前并不能確定這種聯(lián)合用藥對(duì)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的作用，且從成本-獲益角度不推薦該聯(lián)合用藥。除雙膦酸鹽藥物外，其他抗骨質(zhì)疏松藥物一旦停止應(yīng)用，療效就會(huì)快速下降；為了避免停藥所致的中斷效應(yīng)，序貫治療是必要的。一項(xiàng)研究顯示在停用Denosumab或SERMs后，使用雙膦酸鹽類藥物繼續(xù)抗骨質(zhì)疏松治療可以防止骨重塑率的快速增長(zhǎng)[32]。ARCH研究也顯示Romosozumab治療后改為阿侖膦酸繼續(xù)抗骨質(zhì)疏松治療，阿侖膦酸可維持Romosozumab治療期間的骨密度增加等[27]，這也表明不同作用機(jī)制的藥物進(jìn)行序貫治療可進(jìn)一步改善或維持骨量并發(fā)揮抗骨折療效。由于骨形成促進(jìn)劑及Romosozumab均有療程限制，因此在這兩類藥物停藥后應(yīng)序貫骨吸收抑制劑。另外，骨吸收抑制劑治療療程過(guò)長(zhǎng)，失效或存在不良反應(yīng)時(shí)也應(yīng)考慮序貫治療。

6 總結(jié)

隨著對(duì)骨質(zhì)疏松癥研究的不斷深入，越來(lái)越多的信號(hào)通路及作用靶點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)，新型抗骨質(zhì)疏松癥藥物也逐步多樣化。然而對(duì)于新型藥物的副作用和長(zhǎng)期療效的擔(dān)憂導(dǎo)致臨床上大量骨質(zhì)疏松癥患者的治療不充分。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)全面了解新型抗骨質(zhì)疏松藥物的作用機(jī)制、相關(guān)副作用、預(yù)防骨折的最佳治療時(shí)間以及不同藥物治療的序貫順序，為骨質(zhì)疏松癥患者提供個(gè)體化的精準(zhǔn)治療。