惡性腫瘤患者心房顫動(dòng)的發(fā)生機(jī)制及預(yù)防措施

王苑,曾學(xué)寨,劉德平

1.北京醫(yī)院 國家老年醫(yī)學(xué)中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730;2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院

隨著腫瘤篩查和治療技術(shù)的發(fā)展，惡性腫瘤患者的生存時(shí)間不斷延長,惡性腫瘤患者合并心血管疾病的比例也越來越多[1]。心房顫動(dòng)是惡性腫瘤患者比較常見的心血管疾病。惡性腫瘤本身可以導(dǎo)致心房顫動(dòng)[2]，同時(shí)，惡性腫瘤的治療方式(手術(shù)治療、化學(xué)治療和放射治療)也容易誘發(fā)心房顫動(dòng)[3-6]。惡性腫瘤患者在治療過程中該如何預(yù)防心房顫動(dòng)的發(fā)生，目前并沒有給出明確的指導(dǎo)意見。本綜述總結(jié)了近期的有關(guān)惡性腫瘤和心房顫動(dòng)的文獻(xiàn)，簡述了惡性腫瘤患者心房顫動(dòng)的發(fā)生機(jī)制，并對(duì)惡性腫瘤患者發(fā)生心房顫動(dòng)的預(yù)防措施提出建議。

1 流行病學(xué)特征

心房顫動(dòng)是常見的心律失常疾病，它的發(fā)病率受年齡、心臟基礎(chǔ)疾病等多種因素影響。55歲以下的普通人群的心房顫動(dòng)發(fā)病率為0.1%，85歲以上人群的心房顫動(dòng)發(fā)病率高達(dá)10%[7]。惡性腫瘤患者的心房顫動(dòng)發(fā)病率則明顯高于普通人群，為3%～20%[8-10]，這些差異主要和研究納入的人群、樣本量、腫瘤類別，以及治療方式和隨訪時(shí)間等因素相關(guān)[11-13]。丹麥一項(xiàng)研究顯示，惡性腫瘤患者的心房顫動(dòng)發(fā)病率為17.4/1 000人年，對(duì)于不同種類的惡性腫瘤患者，其心房顫動(dòng)發(fā)病率都明顯高于普通人群[14]。在惡性腫瘤診斷后的3個(gè)月內(nèi)患者發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)最高，在3個(gè)月后心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)逐漸下降[9,15]。也有研究顯示，早期乳腺癌患者在隨訪第1年內(nèi)和5年后的心房顫動(dòng)發(fā)病率明顯升高[11]，造成這種差異的主要原因可能是研究對(duì)象不同。惡性腫瘤的治療方式可增加心房顫動(dòng)的發(fā)病率。研究表明，惡性腫瘤和心臟病存在共同的危險(xiǎn)因素，如高齡、肥胖、糖尿病和吸煙等[16]。2%～5%的癌癥患者在剛診斷腫瘤的時(shí)候就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有心房顫動(dòng)[17]。心房顫動(dòng)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與腫瘤的治療方式、患者的身體狀況以及腫瘤的狀態(tài)有關(guān)。手術(shù)切除、放射治療和化療藥物引起心臟毒性反應(yīng)和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)都是心房顫動(dòng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素。高齡和既往有心血管疾病的惡性腫瘤患者心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于無心臟基礎(chǔ)疾病的惡性腫瘤患者[1,18-20]。在晚期惡性腫瘤患者中，合并心房顫動(dòng)的比例達(dá)8.74%，肺癌患者比其他類型的惡性腫瘤患者更容易發(fā)生心房顫動(dòng)，惡性腫瘤患者在出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移時(shí)，其心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加。

2 病理生理學(xué)機(jī)制

惡性腫瘤可能通過幾個(gè)不同的途徑促進(jìn)心房顫動(dòng)的發(fā)生。腫瘤相關(guān)的炎癥反應(yīng)可促進(jìn)心房重構(gòu)，繼而引起心房顫動(dòng)。惡性腫瘤患者往往伴隨著炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，過多的氧自由基可引起心臟的結(jié)構(gòu)和電生理改變，從而導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生。惡性腫瘤細(xì)胞可表達(dá)C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α等一系列和心房顫動(dòng)相關(guān)的炎癥因子[21]；炎癥反應(yīng)影響著心房顫動(dòng)的發(fā)生和進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，血漿中的高水平CRP可以預(yù)測心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)。在心臟復(fù)律后，血漿CRP水平則明顯下降。研究發(fā)現(xiàn)，癌癥患者血液內(nèi)某些高水平的microRNA可能會(huì)導(dǎo)致心房纖維化，損害心臟傳導(dǎo)功能，進(jìn)而導(dǎo)致心房顫動(dòng)[22]。惡性腫瘤引起心房顫動(dòng)的另一個(gè)常見的病理生理機(jī)制是疼痛、營養(yǎng)不良、情緒或身體應(yīng)激反應(yīng)等引起的交感神經(jīng)功能紊亂。腫瘤引起的代謝或電解質(zhì)異常、體液失衡或感染也是心房顫動(dòng)發(fā)生的常見危險(xiǎn)因素。另外，腫瘤侵犯、轉(zhuǎn)移至心臟及其鄰近組織也容易促進(jìn)心房顫動(dòng)的發(fā)生[2,23-24]。腫瘤可引起的內(nèi)分泌功能紊亂和高凝狀態(tài)；某些特殊類型的腫瘤導(dǎo)致內(nèi)分泌功能失調(diào)及副腫瘤綜合征，比如甲狀腺癌引起的甲狀腺功能亢進(jìn)癥可以導(dǎo)致房性心律失常的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)研究顯示，惡性腫瘤高凝狀態(tài)可使肺循環(huán)產(chǎn)生微血栓，使小鼠右心循環(huán)壓力升高，進(jìn)而引起心房顫動(dòng)。

3 腫瘤治療與心房顫動(dòng)

惡性腫瘤的治療與心房顫動(dòng)關(guān)系密切，在癌癥患者接受積極治療時(shí)心房顫動(dòng)尤其多見。手術(shù)、低氧血癥和膿毒血癥等外在應(yīng)激是癌癥患者發(fā)生繼發(fā)性心房顫動(dòng)的常見誘因?；瘜W(xué)治療藥物如烷化劑、蒽環(huán)霉素、激素和某些靶向藥物可引起心臟毒性反應(yīng)，主要機(jī)制包括電解質(zhì)紊亂、溶酶體和線粒體損傷、心包疾病、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡等[4-5,25]。多種抗腫瘤治療可能會(huì)協(xié)同增加心臟毒性反應(yīng)，尤其是放射治療聯(lián)合化學(xué)藥物治療，比單純化療更易誘發(fā)心房顫動(dòng)[6,26]。

3.1 手術(shù)治療 食管手術(shù)可損傷心房和自主神經(jīng)纖維，從而引發(fā)心房顫動(dòng)[21,27]。肺切除術(shù)后的肺靜脈殘端是潛在的心臟異位起搏點(diǎn)。肺葉切除術(shù)后，心房細(xì)胞KCNE1(鉀通道亞單位)表達(dá)下調(diào)，心房細(xì)胞外向電流增加，動(dòng)作電位時(shí)程縮短，容易誘發(fā)心房顫動(dòng)。而肺癌切除術(shù)中單側(cè)肺通氣可造成氧化應(yīng)激，心房ATP的產(chǎn)生和消耗不匹配，造成線粒體功能障礙，這可能與心房顫動(dòng)發(fā)生有關(guān)聯(lián)。術(shù)后感染和低氧血癥也可產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，炎癥因子如CRP、IL-2、IL-6、IL-8大量增加，導(dǎo)致心房顫動(dòng)發(fā)生[21,27]。術(shù)前未發(fā)現(xiàn)的心臟潛在疾患可能也是術(shù)后心房顫動(dòng)的危險(xiǎn)因素之一[27]。

4%～30%的惡性腫瘤患者在手術(shù)后出現(xiàn)心房顫動(dòng)[4,28]，該研究中的手術(shù)均為非心臟部位的手術(shù)，心臟惡性腫瘤患者術(shù)后的心房顫動(dòng)發(fā)病率可能更高。肺癌患者和食管癌患者的術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)生率也明顯高于其他部位的惡性腫瘤患者。意大利的一項(xiàng)手術(shù)調(diào)查結(jié)果顯示，肺癌切除術(shù)后的心房顫動(dòng)發(fā)生率為20%，這項(xiàng)研究一共納入320例肺癌患者，這些患者的術(shù)前血液N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)水平均明顯升高，因此，這些患者可能在術(shù)前就存在心臟基礎(chǔ)病變[29]。另一項(xiàng)觀察性研究納入了583例食管癌手術(shù)治療的患者，中位隨訪時(shí)間50.7個(gè)月，發(fā)現(xiàn)共有63例(10.8%)患者在術(shù)后出現(xiàn)心房顫動(dòng)[28]。與之相對(duì)應(yīng)的是，腹部手術(shù)后患者的心房顫動(dòng)發(fā)生率僅有6.6%[30]。老齡、男性和多病共存(心血管疾病、糖尿病、慢性阻塞肺疾病和肥胖)是患者術(shù)后發(fā)生心房顫動(dòng)的主要危險(xiǎn)因素[21,28,31-34]。而在腫瘤治療方面，開放術(shù)式、術(shù)中輸血、術(shù)野范圍擴(kuò)大和手術(shù)前進(jìn)行新輔助化療則是重要的危險(xiǎn)因素?；颊咝g(shù)后出現(xiàn)心房顫動(dòng)通常意味著預(yù)后不良，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率增加，病死率也明顯增加。

3.2 化學(xué)藥物治療 在臨床抗腫瘤治療過程中，酪氨酸激酶抑制劑依魯替尼是常見的誘發(fā)心房顫動(dòng)的化療藥物。它被用于治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病、套細(xì)胞淋巴瘤和原發(fā)性巨球蛋白血癥等惡性疾病。有研究發(fā)現(xiàn)，依魯替尼可增加氧自由基的產(chǎn)生，導(dǎo)致氧化和炎性損傷[35-36]；有心肌毒性作用，誘導(dǎo)心肌纖維化，促進(jìn)心肌細(xì)胞鈣離子代謝紊亂，導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生。據(jù)統(tǒng)計(jì)，依魯替尼可使心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加3倍以上[37]。在有關(guān)依魯替尼的臨床隨機(jī)試驗(yàn)中，標(biāo)準(zhǔn)治療劑量(420～560 mg/d)的條件下，患者的心房顫動(dòng)發(fā)病率為3.6%～7.2%，其中未見明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系[38-39]。研究還發(fā)現(xiàn)，依魯替尼誘導(dǎo)的心房顫動(dòng)主要發(fā)生在老年患者，表現(xiàn)為陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動(dòng)。心房顫動(dòng)的中位發(fā)生時(shí)間在依魯替尼治療后的3.8個(gè)月，其中76%的心房顫動(dòng)病例在治療開始后的第1年內(nèi)發(fā)生[40]。

另外一類容易誘發(fā)心房顫動(dòng)的化療藥物是以順鉑和美法侖為代表的烷化劑[20,41]，順鉑可以影響細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和線粒體功能損傷，導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂和炎癥反應(yīng)的發(fā)生。順鉑還可以通過腎臟毒性作用引起電解質(zhì)紊亂，造成低鎂血癥和低鉀血癥，進(jìn)而誘發(fā)急性心房顫動(dòng)；大約15.5%的患者在使用烷化劑治療后出現(xiàn)心房顫動(dòng)[41]。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶拮抗劑夾竹桃麻素，可通過抗氧化應(yīng)激來減輕順鉑引起的心臟毒性，增強(qiáng)心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)性重構(gòu)，可預(yù)防心房顫動(dòng)的發(fā)生。美法侖的不良反應(yīng)主要有潛在心臟毒性，可導(dǎo)致心包功能、左心功能及腎功能障礙。

蒽環(huán)霉素也是一種常見的致心律失常的抗腫瘤藥物，可導(dǎo)致心力衰竭，從而使患者的心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)有關(guān)蒽環(huán)霉素的研究納入了249例無心肌病的淋巴瘤患者，研究發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)霉素化療后發(fā)生心房顫動(dòng)的患者占6%。在蒽環(huán)霉素標(biāo)準(zhǔn)劑量下，其治療過程中可出現(xiàn)急性陣發(fā)性心房顫動(dòng)，也可以表現(xiàn)為在治療結(jié)束后延遲一段時(shí)間再出現(xiàn)心房顫動(dòng)。如果在蒽環(huán)霉素治療后的第8個(gè)月和第36個(gè)月之間發(fā)生過陣發(fā)性心房顫動(dòng)，則患者再次出現(xiàn)持續(xù)性心房顫動(dòng)的可能性很大(80%)[42]。

3.3 放射治療 惡性腫瘤的放射療法是心房顫動(dòng)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[43]。放射治療導(dǎo)致心房顫動(dòng)的病理生理機(jī)制主要是對(duì)腫瘤組織進(jìn)行放療時(shí)，射線“波及”心臟組織導(dǎo)致心肌纖維化。在心臟毒性和心肌損害方面，放療和化療具有協(xié)同作用。對(duì)于進(jìn)行左側(cè)乳腺放療和藥物化療的患者，其心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于單純化療的患者。另一項(xiàng)食管鱗癌患者的三期臨床試驗(yàn)顯示，食管癌切除術(shù)結(jié)合放化療造成的心律失常風(fēng)險(xiǎn)明顯高于單純手術(shù)治療[27]。研究發(fā)現(xiàn)，放射劑量增加與食管癌術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)病率升高有一定的關(guān)系[44]。射線的劑量、化療強(qiáng)度對(duì)心臟結(jié)構(gòu)的影響需要進(jìn)一步研究。

4 心房顫動(dòng)的預(yù)防

由于腫瘤、心力衰竭和缺血性心臟病彼此密切聯(lián)系，均可導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生。因此，對(duì)于心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)患者和結(jié)構(gòu)性心臟病患者，其心房顫動(dòng)預(yù)防措施應(yīng)與未患腫瘤的普通人群相同，戒煙、限酒，每日適量運(yùn)動(dòng)，控制體重和血壓[45]。

術(shù)前進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查有助于評(píng)估術(shù)后心房顫動(dòng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如果超聲心動(dòng)圖提示左心房內(nèi)徑(LAD)≥36 mm和經(jīng)左房室瓣左心室舒張?jiān)缙谘魉俣?舒張?jiān)缙谧蠓渴野戥h(huán)運(yùn)動(dòng)速度(E/e′)≥8.4，則表明患者術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)病率明顯增加[17,46]。在保證手術(shù)效果的前提下，應(yīng)盡量避免開放術(shù)式，以減少手術(shù)損傷，這有助于降低術(shù)后心房顫動(dòng)的發(fā)生率。有研究結(jié)果顯示，和傳統(tǒng)術(shù)式相比，食管癌微創(chuàng)切除術(shù)可降低術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而不影響患者的生存率[47]。有學(xué)者建議：對(duì)于有心房顫動(dòng)高危風(fēng)險(xiǎn)的早期肺癌患者，應(yīng)考慮不予切除縱隔淋巴結(jié)，減少術(shù)后心房顫動(dòng)的發(fā)生率[48]。對(duì)于進(jìn)行肺葉切除術(shù)的肺癌患者，在肺靜脈周圍局部浸潤利多卡因可以減少術(shù)后心房顫動(dòng)的發(fā)生。這可能與利多卡因?qū)ψ灾魃窠?jīng)系統(tǒng)的作用有關(guān)[49]。但這是小樣本人群(n=81)非隨機(jī)試驗(yàn)，有待于進(jìn)一步的研究證實(shí)。手術(shù)結(jié)束后，血管緊張素受體拮抗劑和β受體拮抗劑可能對(duì)心房顫動(dòng)的發(fā)生有一定的預(yù)防作用[30]。研究顯示，對(duì)于肺癌術(shù)后NT-proBNP 升高的患者，氯沙坦和美托洛爾能降低術(shù)后心房顫動(dòng)的發(fā)生率[29]。

5 結(jié)論

惡性腫瘤患者的心房顫動(dòng)發(fā)病率明顯高于普通人群。惡性腫瘤主要通過炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和交感神經(jīng)功能紊亂等因素導(dǎo)致心房顫動(dòng)。惡性腫瘤的治療方式如手術(shù)、化學(xué)治療和放射治療也是誘發(fā)心房顫動(dòng)的重要因素。惡性腫瘤患者心房顫動(dòng)的發(fā)生機(jī)制尚不明確，需要腫瘤心血管病學(xué)團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究，指導(dǎo)臨床上選擇合適的治療方案，盡量減少手術(shù)給身體帶來的創(chuàng)傷以及避免心臟毒性作用大的化療藥物，以預(yù)防心房顫動(dòng)的發(fā)生。