噻唑衍生物的應用研究

摘" " " 要：噻唑環(huán)是重要的芳香雜環(huán)，其環(huán)上電子豐富、結構活潑，是一種重要的化工和醫(yī)藥中間體。噻唑類化合物具有良好的生物活性，且其對人類毒性低，因此被廣泛應用于醫(yī)藥、農(nóng)藥及染料領域，在醫(yī)藥上噻唑類化合物具有抗癌、抗細菌、抗病毒等作用，在農(nóng)藥上具有抗菌、殺蟲、除草和植物生長調節(jié)等作用，在染料上可以用作偶氮染料及生物染料。噻唑衍生物在諸多領域都顯示出了廣泛的應用前景及開發(fā)價值。

關" 鍵" 詞：噻唑化合物；抗癌藥物；抗細菌藥物；噻唑類農(nóng)藥

中圖分類號：TQ252.5" " "文獻標識碼： A" " "文章編號： 1004-0935（2023）05-0736-04

在有機化學命名中，將有機化合物中含有的氧元素、硫元素、氮元素等元素稱為雜元素，并將含有這些雜原子的有機化合物稱為雜環(huán)化合物[1]。隨著近代化工工業(yè)和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的迅猛發(fā)展，雜環(huán)化合物在精細化工、醫(yī)藥、生物和功能材料等多領域發(fā)展迅速，受到廣泛關注。

其中噻唑環(huán)是一類含有硫原子和氮原子的五元芳香雜環(huán)，1因其環(huán)上擁有豐富的電子而較活潑，1容易與金屬離子配位，1容易形成氫鍵，1以及靜電和疏水鍵等多種非共價鍵，1易發(fā)生π-π堆積等相互作用[2]。因此噻唑類化合物在化學化工、1生物醫(yī)藥學和材料科學等領域有廣闊的應用前景，1顯示出了其巨大的開發(fā)價值，1噻唑類化合物因此受到眾多科研人員的關注。

1" 醫(yī)學領域的應用

1.1" 抗真菌藥物

抗生素廣泛應用于人類、1動植物疾病的預防與治療，1以及作為生長促進劑，1促進魚類、畜禽等的生長，1是世界上使用量最大、1使用范圍最廣的藥物之一[3]。1其中磺胺噻唑和醋胺硝唑是噻唑類抗菌藥物中應用最廣的，其結構式如圖1所示。

磺胺噻唑[4]可由氯化對硝基苯磺酰胺和2-氨基噻唑縮合，1再經(jīng)還原制得，1主要用于治療溶血性鏈球菌、1腦膜炎球菌和肺炎球菌等真菌感染性疾病。

醋胺硝唑[5]由121-1氨基噻唑為原料制得，1主要用于治療毛滴蟲病和阿米巴腸道真菌感染。

1.2" 抗結核藥物

結核病是當今社會主要疾病，全球結核病的患病人數(shù)僅次于癌癥。但是隨著結核分枝桿菌耐藥菌株的出現(xiàn)，特別是多重耐藥菌株的出現(xiàn)，使結核病的治療方案復雜化，并引發(fā)了人們對結核病可能再次成為不治之癥的擔憂。因此研發(fā)具有與目前使用的抗結核藥物不同的作用機制的新藥物至關重要，最近發(fā)現(xiàn)的咪唑并[2，1-b]噻唑進入科研人員對結核病抗菌藥物的篩選中。2-氯-6-苯基咪唑并[21，11-1b]噻唑和5-亞硝基-161-對氯苯基咪唑并[21，11-1b]噻唑在實驗中表現(xiàn)出了抗結核的活性，其結構式如圖2所示[6]。

1.3" 抗癌、抗腫瘤藥物

隨著現(xiàn)代社會的發(fā)展，人們生活節(jié)奏過快，工作壓力大導致癌癥患病率居高不下，其種類繁多，繁殖速度快，生殖能力強，致使癌癥成為危害人們健康的首要疾病，受到世界醫(yī)學研究領域的重視，因此研發(fā)各類抗癌藥物仍是研究者們亟需解決的重要課題[7]。

伊沙匹隆[8]可由埃博霉素B（I）半合成制得。伊沙匹隆與卡培他濱聯(lián)用，可用于轉移性或局部進展的晚期乳腺癌。伊沙匹隆是一種微管抑制劑，1其作用機制是與微管蛋白結合，1使乳腺癌細胞無法順利進行有絲分裂，1使得乳腺癌細胞凋亡。并且伊沙匹隆可以用于治療使用紫杉醇無效的晚期乳腺癌，伊沙匹隆的安全性、1水溶性、1抗腫瘤活性及合成方法等方面均優(yōu)于紫杉醇。達帕菲尼[9]可以硫代酰胺和α-1羰基鹵代物為原料，1直接閉環(huán)制得。達帕菲尼是一種激酶抑制劑，其與曲美替尼聯(lián)用，可治療轉移性的或不可切除的惡性黑色素腫瘤。阿培利司[10]是2020年歐洲醫(yī)學腫瘤學會新公布的乳腺癌新藥，1是一種磷脂酰肌醇-13激酶（1P1I131K）抑制劑，能夠抑制1P1I131K1α（1P1I1K13C1A）活性，1誘導乳腺癌細胞中雌激素受體的轉錄增加，可與氟維司群聯(lián)用協(xié)同抗腫瘤。它們的結構式如圖3所示。

2" 農(nóng)藥領域的應用

2.1" 取代噻唑類

噻唑環(huán)上的活性位點可被氟、氯、溴、氨基、烷基和苯基等基團取代，取代噻唑種類廣泛，在農(nóng)藥方面有廣泛應用。

噻呋酰胺[11]是以三氟乙酰乙酸乙酯為原料11經(jīng)氯化反應、1閉環(huán)反應、1水解反應、1酰氯化反應制得酰氯中間體，以對氨基苯酚為原料合成121， 16-1二" " 溴-4-1三氟甲氧基苯胺中間體，1最后將兩個中間體結合，1反應制得噻呋酰胺。噻呋酰胺是一種新型的苯酰胺類殺菌劑，可用于水稻和禾谷類作物殺菌，以及對草坪莖葉處理。

噻唑菌胺[12]可以丙酰乙酸乙酯和噻酚-121-甲醛為原料合成噻唑菌胺。噻唑菌胺是噻唑酰胺類殺菌劑，對卵菌綱屬類病菌導致的病害（ 如馬鈴薯晚疫病、1葡萄霜霉病、1瓜類霜霉病等）具有良好的預防、治療效果以及強內吸活性。

噻蟲嗪[13]是第二代煙堿類殺蟲劑，其殺蟲的作用機理是以抑制害蟲體內煙酸乙酰膽堿酯酶的受體活性，來阻斷昆蟲中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常傳導，使害蟲出現(xiàn)麻痹現(xiàn)象，導致害蟲死亡。噻蟲嗪不僅具有內吸性、1觸殺性、1胃毒性，而且具有安全性強、活性高、1作用速度快、1有效期長等特點，能夠取代有機磷、有機氯及氨基甲酸酯類等毒性高、有殘留和有環(huán)境污染的殺蟲劑。部分取代噻唑類農(nóng)藥的結構式如圖4所示。

2.2" 稠雜環(huán)類

稠雜環(huán)化合物是指雜環(huán)與雜環(huán)或苯與雜環(huán)稠合的化合物，含有多并環(huán)骨架，具有多樣化的結構，因此有多個取代活性位點，具有良好的除草和殺菌作用。

苯噻菌胺[14]是以121-1氨基-15-1氟硫酚為原料，經(jīng)N1-羰基-1D-1丙氨酸酐脫羧環(huán)合制得（1R1）-1-（6-1氟-1苯并噻唑-121-）乙胺中間體，1L1-1纈氨酸經(jīng)過酰胺化、羧基活化后與中間體反應制得。苯噻菌胺對霉病病菌有良好的殺菌活性，對馬鈴薯和番茄的晚疫病以及黃瓜和葡萄的霜霉病都有很好的預防和治療作用。

苯噻草胺[15]是以1N1-甲基苯胺、氯乙酰氯和苯并噻唑為原料，經(jīng)乙?；磻Ⅴセ磻?、酯醇解反應和縮合反應等幾步反應制得。苯噻草胺是一種苯酰胺類除草劑，能抑制細胞的分裂和生長，主要應用于水稻稻田的除草，可以有效防治禾本科的雜草。苯噻草胺通過抑制椑草植物的細胞分裂和生長，從而阻礙稗草植物的生長，進而導致椑草植物死亡。

三環(huán)唑[16]是以鄰甲苯胺為原料與硫酸和硫氰酸鈉反應，然后通氯氣閉環(huán)，得到7-甲基-2-氨基苯并噻唑鹽酸鹽，再與水合肼反應，生成的7-甲" " "基-121-1肼基苯并噻唑與甲酸進行擴環(huán)反應制得三環(huán)唑。三環(huán)唑是一種內吸性能較強的保護性殺菌劑，抗沖刷力強，具有很強的內吸性能和運轉性能，在植株體內和土壤中分解緩慢，對防治水稻稻瘟病有特效。

噻菌靈[17]是以4-1噻唑羧基酰胺和鄰苯二胺為原料，在縮合磷酸中反應制得。噻菌靈是一種高效、廣譜、國際上通用的殺菌劑，具有內吸向頂傳導的性能，但不能從頂向基傳導，其持效期長，可與苯并咪唑類殺菌劑聯(lián)用，有交互抗性，可抑制子囊菌、1擔子菌和半知菌的生物活性，常用于作物的真菌病害防治及果蔬的防腐保鮮。部分稠雜環(huán)類農(nóng)藥的結構式如圖5所示。

2.3" 其他類

噻唑類農(nóng)藥對于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)方面有著很強的建樹，噻唑衍生物——噻二唑類化合物也可應用在農(nóng)藥領域。

噻枯唑[18]是以水合肼、1硫氰酸銨和二硫化碳為原料，經(jīng)幾步反應制得。噻枯唑是一種內吸性的殺菌劑，主要用于防治細菌導致的植物病害，1具有內吸性強、1持效期長、1藥效穩(wěn)定的特點，且對作物無藥害，是防治水稻白葉枯病、水稻細菌性條斑病、柑橘潰瘍病的優(yōu)良藥劑。

噻酰菌胺[19]是以乙酰乙酸乙酯和肼基甲酸酯為原料，1經(jīng)縮合反應、1閉環(huán)反應、1水解反應、氯化反應等幾步反應制得4-甲基-11， 121， 13-噻二唑-5-甲酰氯，在縛酸劑的作用下與3-氯-4-甲基苯胺反應制得。噻酰菌胺是一種內吸性的殺菌劑，噴灑后可通過水稻根部迅速吸收并傳導到水稻的其他部位，其對病菌的抑制活性較差，是通過阻止病菌菌絲侵入鄰近健康細胞，并誘導其產(chǎn)生抗病基因，以達到防治作用，具有內吸性強、持效期長的特點，對葉稻瘟病和穗稻瘟病有較好的防治效果，特別適用于水稻育苗箱。噻枯唑和噻酰菌胺結構式如圖6所示。

3" 染料領域的應用

3.1" 偶氮類染料

偶氮類染料是印染行業(yè)中的一類重要的合成染料，1具有色譜齊全、1品種繁多、1結構多變、1性能優(yōu)良、1制備步驟短、1反應簡單、1成本低廉等特點，因此偶氮類分散染料具有廣泛的應用前景，1是印染行業(yè)中廣泛應用的一類染料。

當偶氮染料中的苯環(huán)被噻唑環(huán)所取代之后，染料在不同溶劑或相同溶劑不同酸堿性中的顏色和性質都會發(fā)生變化，并且噻唑環(huán)上連接吸電子基團或供電子基團時，還會引起可見吸收波的紅移或藍移，吸電子和供電子能力不同，染料的顏色深淺也不" "同[20]。以2-氨基噻唑為原料的偶氮染料，還被證明具有良好的抗菌和抗癌的生物活性，并且對滌綸織物提供了更好的顏色評估和牢度性能，具有高色強度以及良好的整體牢度性能[21]。

3.2" 生物染色劑

生物染色劑作為一種普遍應用于生物學及醫(yī)學領域的特殊物質，常用于標示肌肉纖維或細胞器，對于細胞中的蛋白質及核酸等有選擇性著色表達能力，能夠識別中心體等特殊構造，使臨床醫(yī)生和生物學家能夠區(qū)分各種細胞器[22]。

因為噻唑類生物染色劑具有超強的核酸親和力，使得噻唑類化合物在生命科學領域應用廣泛，從而使得嵌入核酸后能夠表現(xiàn)出突出的熒光特性。噻唑橙寡核苷酸探針是設計用于通過熒光或雙鏈熔解檢測靶核酸的探針，對DNA和RNA的熒光增強高達44倍，提高了穩(wěn)定性，并且易于合成[23]。

4" 結束語

噻唑作為一種重要的雜環(huán)化合物，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料以及生物染色劑等多個領域中都有廣泛應用，隨著現(xiàn)代綠色合成方法的改進和發(fā)展，噻唑衍生物的應用領域定會更加廣泛，新的噻唑衍生物必將為人類社會的進步做出巨大貢獻。

參考文獻：

［1］劉展.系列含氮雜環(huán)有機化合物的合成及其配合物性質的探究[D].南京：南京理工大學，2017.

［2］崔勝峰，王艷，呂敬松，等.噻唑類化合物應用研究新進展[J].中國科學（化學），2012，42（8）：1105-1131.

［3］高俊紅.抗生素磺胺噻唑和恩諾沙星在水環(huán)境中的吸附和光解行為研究[D].蘭州：蘭州大學，2016.

［4］任玉林，李偉，郭曄，等.偏最小二乘-近紅外漫反射光譜法分析磺胺噻唑[J].分析化學，1997，25（10）：1238.

［5］VOOGD C E， VAN DER STEL J J， VERHAREN H W.The capacity of some nitro- and amino-heterocyclic sulfur compounds to induce base-pair substitutions[J]. Mutat Res.，1983，118（3）：153-165.

［6］ANDREANI A， GRANAIOLA M， LEONI A， et al. Synthesis and antitubercular activity of imidazo[2，1-b]thiazoles[J]. Eur J Med Chem.， 2001，36（9）：743-746.

［7］袁靜，黃長江，張士俊，等.氨基噻唑衍生物的合成與藥理活性研究[J].中國新藥雜志，2010，19（9）：801-804.

［8］CONLIN A， FORNIER M， HUDIS C， et al.Ixabepilone[J]. Nature Reviews Drug Discovery，2007，6：953-954.

［9］PUSZKIEL A， NOé G， BELLESOEUR A， et al. Clinical pharmaco- kinetics and pharmacodynamics of dabrafenib[J]. Clin Pharmacokinet， 2019，58（4）：451-467.

［10］STIRRUPS R. Alpelisib plus fulvestrant for PIK3CA-mutated breast cancer[J]. Lancet Oncol.，2019，20（7）：e347.

［11］YAO X F， ZHANG F W， QIAO Z H，et al. Toxicity of thifluzamide in earthworm （Eisenia fetida）[J]. Ecotoxicology and Environmental Safety，2020，188：109880.

［12］SCOTT K， EYRE M， MCDUFFEE D， et al. The efficacy of ethaboxam as a soybean seed treatment toward phytophthora， phytopythium， and pythium in ohio [J]. Plant Dis.， 2020， 104 （5）： 1421-1432.

［13］ALTHIéRIS S S， RENATO A S， ANDREIA C M R， et al. Assessment of thiamethoxam toxicity to Chironomus riparius [J].Ecotoxicology and Environmental Safety，2017，137：240-246.

［14］ARENA M， AUTERI D， et al. Peer review of the pesticide risk assessment of the active substance etoxazole[J]. EFSA J.， 2017，15 （10）：e04988.

［15］SUMA N， ARULDHAS D， JOE I H， et al. Vibrational spectra， hydrogen bonding analysis and herbicidal activity study of mefenacet： a DFT approach[J].Journal of Molecular Structure， 2020， 1201：127203.

［16］QIU L， JIA K， HUANG L， et al. Hepatotoxicity of tricyclazole in zebrafish （Danio rerio）[J]. Chemosphere，2019，232：171-179.

［17］BARRóN-BRAVO O G， HERNáNDEZ-MARíN J A， GUTIéRREZ- CHáVEZ A J， et al. Susceptibility of entomopathogenic nematodes to ivermectin and thiabendazole[J]. Chemosphere， 2020，253： 126658.

［18］ZHOU P， MO X， WANG W， et al. The commonly used bactericide bismerthiazol promotes rice defenses against herbivores[J]. Int J Mol Sci.，2018，19（5）：1271.

［19］KEFIALEW Y， KUNWAR S， ABATE D， et al. Direct antifungal activity of tiadinil， a systemic acquired resistance inducer， and thymol formulations on Stagonosporopsis citrulli and control of watermelon gummy stem blight[J]. J Gen Plant Pathol.， 2018， 84： 284-295.

［20］馬梅珍.2-氨基噻唑衍生物衍生的偶氮染料的合成與光譜性能[J].國外絲綢，1997（4）：22-25.

［21］ABU-MELHA S. Synthesis of novel biologically active thiazole dyes and their applications [J]. Preprints，2018， 2018110011.

［22］HOPE-ROBERTS M， HOROBIN R W. A review of curcumin as a biological stain and as a self-visualizing pharmaceutical agent[J]. Biotech Histochem.，2017，92（5）：315-323.

［23］KLIMKOWSKI P， DE ORNELLAS S， SINGLETON D， et al. Design of thiazole orange oligonucleotide probes for detection of DNA and RNA by fluorescence and duplex melting[J]. Org Biomol Chem.， 2019，17（24）：5943-5950.

Abstract： Thiazole ring is an important aromatic heterocycle with abundant electrons and active structure. It is an important chemical and pharmaceutical intermediate. Thiazole compounds have good biological activity and low toxicity to humans， so they are widely used in the fields of medicine， pesticides and dyes. Thiazole compounds have anticancer， antibacterial and antiviral effects in medicine， and have antibacterial， insecticidal， weeding and plant growth regulation in pesticides， and can be used as azo dyes and biological dyes in dyes. Thiazole derivatives have shown wide application prospects and development value in many fields.

Key words： Thiazole compounds; Anticancer drugs; Antibacterial drugs; Thiazole pesticides