左旋肉堿富馬酸鹽結(jié)晶粒度影響因素考察

摘" " " 要：左旋肉堿富馬酸鹽是左旋肉堿的穩(wěn)定形式，不易吸潮，能夠促進脂肪代謝和能量轉(zhuǎn)化。其穩(wěn)定性比左旋肉堿酒石酸鹽好，因此可以作為左旋肉堿酒石酸鹽的替代品，并適用于固體制劑。以左旋肉堿為起始原料，經(jīng)與富馬酸進行成鹽反應，從而制得左旋肉堿富馬酸鹽。考察了溶劑的配比、結(jié)晶溫度、攪拌速度和養(yǎng)晶時間4個因素對左旋肉堿富馬酸鹽結(jié)晶粒度及質(zhì)量的影響，有效解決了產(chǎn)品脫水難、不易干燥、易結(jié)塊結(jié)球等質(zhì)量問題，對實際生產(chǎn)具有重要的指導意義。

關" 鍵" 詞：左旋肉堿富馬酸鹽；結(jié)晶粒度；影響因素

中圖分類號：TQ460.6" " " 文獻標識碼： A" " "文章編號： 1004-0935（2023）05-0657-04

左旋肉堿富馬酸鹽，分子式為C11H18NO7，相對分子質(zhì)量為277.27，其結(jié)構(gòu)式如圖1所示。左旋肉堿富馬酸鹽是一種通過脂肪酸轉(zhuǎn)送到線粒體內(nèi)進行提升能量的營養(yǎng)成分，常溫下為白色粉末或結(jié)晶性粉末，不易吸潮，可作為左旋肉堿酒石酸鹽的替代品，且穩(wěn)定性更好，適用于固體制劑[1-3]。

左旋肉堿又稱L-肉毒堿、維生素BT，極易吸潮，對人體無毒副作用，具有脂肪氧化分解、減肥、抗疲勞等多方面的生理功能[4-5]。左旋肉堿的研究始于20世紀初期，Gulewitsch和Krimberg從肉類提取物中發(fā)現(xiàn)了L-肉堿，并用拉丁語carnis命名；1958年，F(xiàn)ritz發(fā)現(xiàn)左旋肉堿對心臟和肌肉組織中的長鏈脂肪酸的氧化具有重要作用，可以提高脂肪的β-氧化代謝速率，能加速細胞對脂肪的消耗；1985年，在芝加哥召開國際營養(yǎng)會議將左旋肉堿劃為“特定條件的必須營養(yǎng)品”；2003年左旋肉堿被國際肥胖健康組織認定為最安全無副作用的減肥營養(yǎng)補充品；目前，世界上已有22個國家和地區(qū)允許在嬰兒奶粉中加入左旋肉堿以預防肉堿缺乏癥[6-8]。富馬酸，又名延胡索酸、反丁烯二酸，是身體的天然化合物，自然界存在于延胡索、蘑菇、新鮮牛肉中。富馬酸是一種重要有機化工原料和精細化工產(chǎn)品的中間體，也是參與人體糖代謝中TCA循環(huán)第三階段的重要物質(zhì)[9]。

目前，生產(chǎn)左旋肉堿富馬酸鹽的方式主要是采用富馬酸和左旋肉堿進行成鹽反應，然后降溫結(jié)晶干燥。但是普遍存在產(chǎn)品密度低、結(jié)晶質(zhì)量差、無光澤等問題，在實際生產(chǎn)過程中脫水難、不易干燥、包裝粉塵大。這些問題歸根究底都是由于結(jié)晶工藝控制導致的。本文通過對左旋肉堿富馬酸鹽結(jié)晶工藝影響因素的考察，能夠有效地避免產(chǎn)品易結(jié)塊、結(jié)球等質(zhì)量問題，從而制備出有光澤、粒度分布均勻、質(zhì)量合格的產(chǎn)品。

結(jié)晶工藝是在溶解或熔融狀態(tài)下的非結(jié)晶態(tài)分子向結(jié)晶態(tài)轉(zhuǎn)變，主要由兩步組成，分別是成核和晶體生長[10]。成核是新晶核的誕生，是少量離子、原子或分子以結(jié)晶固體的形式排列形成晶核的過程。一旦實現(xiàn)成核，晶體生長將占結(jié)晶過程的主導地位，晶體生長是引導晶核生長為具有特定尺寸和形狀的晶體的過程[11]。結(jié)晶過程的影響因素很多，像溶劑的選擇及配比、結(jié)晶溫度、攪拌速度及方式、養(yǎng)晶時間等因素都會影響結(jié)晶過程[11]，結(jié)合左旋肉堿富馬酸鹽的產(chǎn)品性質(zhì)，本文針對其結(jié)晶過程考察了溶劑的配比、結(jié)晶溫度、攪拌速度和養(yǎng)晶時間4個影響因素。

1" 實驗部分

1.1" 試劑

左旋肉堿，東北制藥集團股份有限公司生產(chǎn)；富馬酸，常茂生物化學工程股份有限公司生產(chǎn)；乙醇，國藥集團；純化水為產(chǎn)品檢驗中心自制。

1.2" 儀器

數(shù)顯電動攪拌器，金壇區(qū)西城新瑞儀器廠；DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鞏義市予華儀器有限責任公司；DZF型真空干燥箱，北京市永興明醫(yī)療儀器有限公司。

1.3" 實驗步驟

向250 mL三口瓶中加入30 g左旋肉堿固體和150 mL含水乙醇，升溫至75 ℃攪拌溶解，待料液澄清后緩慢加入富馬酸21 g，于75 ℃保溫反應2 h。然后使其自然冷卻降溫析晶，待料液溫度降至20 ℃以下時，將結(jié)晶料液均勻倒入布氏漏斗內(nèi)，過濾直至無母液滴出，裝入表面皿內(nèi)，80 ℃干燥3 h，干燥后得左旋肉堿富馬酸鹽成品。

2" 結(jié)果與討論

2.1" 溶劑的配比對晶體粒度的影響

在結(jié)晶工藝中，溶劑的選擇及配比對產(chǎn)品的純度、晶型、形貌、工藝的收率、體積效率皆有重大影響[12]。溶劑也是影響晶體形貌的重要因素之一，在晶體生長實驗中，可以觀察到不同種類的溶劑會對晶體的大小、形貌產(chǎn)生影響。有時候溶劑比例的變化，也會對晶體形貌產(chǎn)生影響[12]。溶劑的不同配比對晶體粒度及收率的影響如表1所示，不同含水乙醇制備的產(chǎn)品如圖2、圖3所示。

乙醇含水量在10%～11%時，可制備出有光澤、流動性優(yōu)良的左旋肉堿富馬酸鹽，但含水量越大收率呈下降趨勢；乙醇含水量在9%～9.5%時，制備出的產(chǎn)品呈面狀，無光澤且干燥難、易結(jié)塊、結(jié)球。乙醇含水量在9%～11%的條件下，左旋肉堿富馬酸鹽的純度均能夠達到99%以上，故其對產(chǎn)品含量影響不大。由此可見，乙醇含水量控制在10%可制備出有光澤、粒度分布均勻且收率高的左旋肉堿富馬酸鹽產(chǎn)品。

2.2" 結(jié)晶溫度對晶體粒度的影響

結(jié)晶溫度是影響產(chǎn)品粒度的重要操作參數(shù)之一，溫度會影響成核與晶體生長的速率，同時還會影響不同晶型產(chǎn)品的析出速率[13]。剛開始產(chǎn)品的成核速度隨溫度升高而升高，達最大值后，溫度繼續(xù)升高，成核速度反而降低[14]。在實際生產(chǎn)過程中，結(jié)晶過程要有適當?shù)某珊怂俣?，成核速度過快，必將導致生成細小的晶體，影響產(chǎn)品質(zhì)量[14]。結(jié)晶溫度對晶體粒度及收率的影響如表2 所示。

反應液在55℃以上析晶時，左旋肉堿富馬酸鹽有光澤、流動性優(yōu)良，但是反應液在60℃以上析晶時，需要加入的晶種比較多，得不償失；在55℃以下析晶時，產(chǎn)品有光澤、但粒度較小流動性差。在不同結(jié)晶溫度條件下，左旋肉堿富馬酸鹽的收率均能達到89.5%以上，故其對產(chǎn)品收率影響不大。由此可見，析晶溫度控制在55-60℃可制備出有光澤、粒度分布均勻且晶種加入量少的左旋肉堿富馬酸鹽產(chǎn)品。

2.3" 攪拌速度對晶體粒度的影響

攪拌速度能夠促進晶體成核和加速擴散，提高晶核成長的速度，但超過一定范圍后，效果就不顯著了，相反攪拌速度越快，晶體越細[15]。攪拌速度對晶體粒度及質(zhì)量的影響如表3所示。

攪拌速度在150 r·h-1以下時，左旋肉堿富馬酸鹽粒徑分布不均、差異較大且包裹的溶媒比較多，乙醇殘留不符合質(zhì)量要求（質(zhì)量標準為低于0.5%）；攪拌速度在150～300 r·h-1時，得到的產(chǎn)品具有光澤且流動性優(yōu)良，乙醇殘留符合質(zhì)量要求，但 150～200 r·h-1條件下乙醇殘留相對來說還是比較大；攪拌速度在300 r·h-1以上時，得到的產(chǎn)品具有光澤，乙醇殘留符合質(zhì)量標準，但粒度偏小、流動性差。由此可見，攪拌轉(zhuǎn)速控制在200～300 r·h-1可制備出有光澤、粒度分布均勻且乙醇殘留符合質(zhì)量標準的左旋肉堿富馬酸鹽產(chǎn)品。

2.4" 養(yǎng)晶時間對晶體粒度的影響

如果想獲得比較粗大和均勻的晶體，都要進行養(yǎng)晶操作。養(yǎng)晶能夠使溶液在較長的時間內(nèi)，只有一定量的晶核生成，而使原有的晶核不斷成長為晶體[16-17]。養(yǎng)晶時間對晶體粒度的影響如表4所示。

不進行養(yǎng)晶操作時，結(jié)晶速度快且急，使料液在結(jié)晶過程中產(chǎn)生固化現(xiàn)象，所得的左旋肉堿富馬酸鹽呈細小粉末狀、無光澤；養(yǎng)晶時間在1 h時，所得產(chǎn)品有光澤但粒度分布不均勻；養(yǎng)晶時間在2 h以上時，產(chǎn)品析晶緩慢，所得產(chǎn)品有光澤且粒度分布均勻、流動性優(yōu)良。為了加快生產(chǎn)進程，節(jié)約成本，故確定養(yǎng)晶時間為2 h，此條件下可制備出有光澤、粒度分布均勻的左旋肉堿富馬酸鹽產(chǎn)品。

本研究有效解決了左旋肉堿富馬酸鹽存在的不易干燥、易結(jié)球結(jié)塊等問題，明確了乙醇含水量10%、析晶溫度55～60 ℃、攪拌速度200～300 r·h-1、養(yǎng)晶時間2 h時能夠制備出粒度分布均勻、流動性良好的產(chǎn)品，對指導左旋肉堿富馬酸鹽結(jié)晶生產(chǎn)優(yōu)化控制有重要意義。

3" 結(jié)論與展望

本研究考察了溶劑的配比、結(jié)晶溫度、攪拌速度和養(yǎng)晶時間4個因素對左旋肉堿富馬酸鹽中心粒徑及質(zhì)量的影響，明確了左旋肉堿富馬酸鹽結(jié)晶工藝優(yōu)化操作條件。但是，結(jié)晶工藝影響因素眾多，本研究僅分析了4個影響因素，是否還存在其他的影響因素還需要進一步探究。另外，左旋肉堿富馬酸鹽的收率仍有上升空間，計劃通過調(diào)整溶劑種類及配比開展相關研究。

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Abstract：" L-Carnitine fumarate is a stable form of L-carnitine that is not easy to absorb moisture and promotes fat metabolism and energy conversion. Its stability is better than that of L-carnitine tartrate， so it can be used as a substitute for L-carnitine tartrate and is suitable for solid preparations. In this paper， L-carnitine was used as the starting material， L-carnitine fumarate was prepared by the salt-forming reaction with fumaric acid. The influence of four factors of solvent ratio， crystallization temperature， stirring speed and crystal culture time on the crystal size and quality of L-carnitine fumarate was investigated， and the quality problems of products were effectively solved， such as difficult dehydration， difficult drying， easy caking and pilling， which has important guiding significance for actual production.

Key words：" L-Carnitine fumarate; Crystallization particle size; Influencing factors