經(jīng)顱直流電刺激在神經(jīng)退行性疾病治療中的應用研究進展

高玉玲 張麗歡 劉勇

(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院康復醫(yī)學科，遼寧 大連 116011)

神經(jīng)退行性疾病以神經(jīng)元進行性喪失為主，其臨床特征表現(xiàn)為進行性的認知和行為功能障礙〔1〕?；疾÷蕪暮币姷狡毡?，發(fā)病年齡從青年到老年，已成為全世界死亡率和發(fā)病率不斷增長的常見疾病〔2〕。近年來，皮層興奮性調(diào)節(jié)和神經(jīng)可塑性改變已成為改善認知和行為功能障礙的重要機制，經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)技術在這一領域潛力巨大〔3〕。tDCS在神經(jīng)康復中的作用是調(diào)節(jié)皮層興奮性以促進或抑制刺激區(qū)域及其相關區(qū)域的活動，從而減緩功能障礙發(fā)展，保護殘留大腦功能。

tDCS是一種非侵入、無創(chuàng)安全的神經(jīng)調(diào)節(jié)性腦刺激技術，通過放置在頭皮上的電極向腦組織持續(xù)傳遞弱電流，調(diào)節(jié)處于活動狀態(tài)神經(jīng)元的興奮性。根據(jù)電流進入人體的方向分為陽極tDCS和陰極tDCS〔4〕。與其他非侵入性腦刺激技術如經(jīng)顱磁刺激(TMS)相比，tDCS不直接誘發(fā)腦活動〔5,6〕。盡管TMS和tDCS均具有調(diào)節(jié)皮層興奮性的潛力，但tDCS更安全、更人性化、成本低且便于攜帶，具有更大的治療價值。

1 tDCS可能的作用機制

tDCS的作用機制尚未明確，研究認為tDCS對神經(jīng)系統(tǒng)的影響是多因素、多機制共同作用的結(jié)果，可能機制如下。

1.1皮質(zhì)興奮性調(diào)節(jié) tDCS產(chǎn)生弱電流直接調(diào)節(jié)神經(jīng)元的靜息電位去極化或超極化，改變神經(jīng)元的興奮性狀態(tài)及自發(fā)放電頻率〔7〕。研究認為tDCS對神經(jīng)元的興奮性改變?nèi)Q于軸突或樹突軸相對于電場的流動方向，依賴于刺激電極極性〔8〕。臨床研究〔9〕證實陽極tDCS 作用于健康人的運動皮層(M1)區(qū)可增加其皮層的興奮性，而陰極tDCS則降低皮層的興奮性。此外tDCS刺激過程中調(diào)控皮質(zhì)興奮性取決于膜電位變化而不是突觸變化〔10〕。

皮層興奮性改變也與刺激參數(shù)(電流強度、持續(xù)時間、電流密度、電極面積等)、大腦狀態(tài)等相關。Vignaud等〔11〕研究認為陽極tDCS的持續(xù)時間而非強度可以影響tDCS對皮層內(nèi)抑制和促進作用。Ammann等〔12〕發(fā)現(xiàn)陽性tDCS刺激電流2 mA顯著增加皮層興奮性。目前研究者普遍認為刺激參數(shù)與皮質(zhì)興奮性調(diào)節(jié)可能存在非線性關系。

1.2神經(jīng)可塑性 tDCS刺激產(chǎn)生的后效應改變可在干預后持續(xù)幾分鐘至24 h以上。tDCS后效應通過改變神經(jīng)可塑性，產(chǎn)生長時程增強或抑制效應。鈣依賴性的谷氨酸能神經(jīng)元突觸可塑性被認為在tDCS持久神經(jīng)可塑性作用機制中起關鍵作用，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體是谷氨酸神經(jīng)元的重要受體。Liebetanz等〔13〕發(fā)現(xiàn)tDCS誘導的后效應依賴于NMDA受體敏感性改變。無論使用何種刺激極性，NMDA受體拮抗劑均能阻止tDCS誘導后效應產(chǎn)生，而NMDA受體激動劑可增強tDCS誘導的興奮性。

多項研究〔14,15〕發(fā)現(xiàn)不論陽極或陰極刺激，tDCS均可降低局部γ-氨基丁酸(GABA)濃度，陰極刺激后GABA和谷氨酸濃度均降低且呈正相關，抑制性GABA神經(jīng)遞質(zhì)濃度降低可能影響谷氨酸能可塑性有助于興奮性增加。tDCS引起的可塑性改變可能涉及其他神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)，包括多巴胺、乙酰膽堿等〔16,17〕。tDCS神經(jīng)重塑性還可能依賴于軸突膜電位變化的非突觸重塑，tDCS產(chǎn)生的電流可能引起各種軸突功能和分子構(gòu)象改變〔18〕。

1.3神經(jīng)網(wǎng)絡功能連接 tDCS刺激時神經(jīng)網(wǎng)絡顯示出更強的敏感性，tDCS不僅可以調(diào)節(jié)局部單個神經(jīng)元活動，也可能引起皮層或皮層下神經(jīng)網(wǎng)絡功能連接，出現(xiàn)同步或振蕩活動〔19〕。由陽極tDCS引起的大腦連接性改變也可引起脊髓回路興奮性改變〔20〕。

1.4影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的非神經(jīng)元成分 tDCS產(chǎn)生的電場會影響不同的組織和病理生理機制〔21〕。幾乎所有組織和細胞都對電場敏感，tDCS也可能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)中非神經(jīng)元組織變化，包括內(nèi)皮細胞或神經(jīng)膠質(zhì)細胞等〔22〕。有研究報道陽極和陰極tDCS刺激都會引起腦血流的廣泛變化，不僅引起刺激皮層區(qū)域變化，還影響其他皮質(zhì)區(qū)域，進一步支持上述理論〔23〕。

2 tDCS在神經(jīng)退行性疾病治療中的應用

2.1阿爾茨海默病(AD) AD是發(fā)生于老年和老年前期、以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。AD是全世界癡呆癥最常見的疾病，占所有癡呆癥病例的60%～80%，影響全球2 400萬人。

早期AD的神經(jīng)影像學研究表明，其結(jié)構(gòu)和功能缺陷主要集中在顳頂區(qū)〔24〕。Ferrucci等〔25〕對10例AD患者的顳頂葉區(qū)分3期進行陽極tDCS、陰極tDCS和假tDCS刺激,刺激強度為1.5 mA，每次15 min。陽極tDCS治療后單詞識別記憶任務的準確性提高，而陰極tDCS治療后其準確性降低。Khedr等〔26〕一項隨機雙盲研究對46例輕中度AD患者進行10次陽性tDCS治療，左、右顳頂葉區(qū)各20 min，陰極在左臂上。陽性tDCS治療組認知量表的總得分顯著提高，且血清β-淀粉樣蛋白(Aβ)1～42顯著增加。認知改善與血清Aβ1～42水平變化呈正相關。以上研究均發(fā)現(xiàn)陽性tDCS刺激顳頂區(qū)治療AD患者后認知功能有改善。而另一項隨機雙盲假刺激的臨床試驗〔27〕對25例AD患者進行tDCS應用，陽極刺激左側(cè)顳葉區(qū)，陰極刺激右額葉區(qū)，電流強度2 mA，每次30 min，持續(xù)10 d，治療前后神經(jīng)心理記憶測試、認知量表未見明顯變化。治療期間未出現(xiàn)不良反應。該臨床試驗中大多數(shù)患者患有嚴重的記憶障礙，tDCS對AD進展階段效果欠佳，當記憶障礙嚴重時可能會抑制顳葉皮質(zhì)刺激的效果。

其他一些研究則以背外側(cè)前額葉皮層(DLPFC)為研究對象,它與皮層和皮層下區(qū)域有著廣泛的聯(lián)系,并參與了包括執(zhí)行控制和記憶在內(nèi)的各種認知功能。特別是左側(cè)DLPFC可能在記憶策略的自啟動、信息整合、長期記憶痕跡的形成等方面起到了至關重要的作用〔28〕。Khedr 等〔29〕對34例AD患者隨機分為陽極、陰極和假tDCS 3組，以2 mA電流在左側(cè)DLPFC區(qū)上刺激每天25 min，進行10 d。陽極tDCS和陰極tDCS均可提高簡易智力狀態(tài)檢查(MMSE)量表評分。tDCS還減少了事件相關電位P300波潛伏期，但對M1區(qū)興奮性沒有影響。重復治療tDCS不僅可以改善認知功能，而且可以減少P300潛伏期，P300潛伏期在AD中是病理性增加的。上述研究進一步證實陰極刺激對認知的抑制作用較弱或不存在〔30〕。Cespón等〔31〕對14名健康老年人和12例AD患者在接受左側(cè)DLPFC區(qū)的陽極、陰極和假tDCS刺激前后用腦電圖記錄，通過行為表現(xiàn)、事件相關電位(P200、P300波)和誘發(fā)性皮層振蕩評估，結(jié)果表明健康老年人的陽極tDCS和AD患者的陰極tDCS促進了功能性神經(jīng)調(diào)節(jié)。tDCS極性和神經(jīng)狀態(tài)(例如AD患者表現(xiàn)出過度興奮性)之間的相互作用表明，應根據(jù)參與者的神經(jīng)狀態(tài)選擇適當?shù)膖DCS參數(shù)以誘導行為改善。

2.2帕金森病(PD) PD又名震顫麻痹，是一種常見于中老年的神經(jīng)退行性疾病，主要是由于黑質(zhì)致密部中多巴胺能神經(jīng)元的進行性喪失，臨床上以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢平衡障礙為主要特征。

PD患者運動學習和鞏固的困難可能與基底神經(jīng)節(jié)和相關皮層結(jié)構(gòu)的神經(jīng)可塑性改變有關。一項隨機雙盲研究〔32〕對20例患有步態(tài)凍結(jié)的PD患者進行3次tDCS，分為3組：同時針對M1區(qū)和左背DLPFC區(qū)刺激組、僅針對M1區(qū)刺激組及假刺激組，各20 min，結(jié)果顯示與單獨刺激M1區(qū)相比，同時刺激M1區(qū)和DLPFC區(qū)顯然對步態(tài)凍結(jié)減少及執(zhí)行功能、靈活性的改善具有更大的有益影響，這與PD出現(xiàn)的運動障礙可能涉及多個回路連接異常有關。認知執(zhí)行回路在步態(tài)凍結(jié)中起作用，支持多靶點刺激改善步態(tài)凍結(jié)的觀點。tDCS在PD患者中的促進作用似乎取決于受刺激的大腦區(qū)域參與執(zhí)行任務的程度。慢性PD是一種涉及兩個半球的疾病，以往tDCS刺激涉及單側(cè)。Hadoush等〔33〕對20例PD患者在左、右側(cè)前額葉及M1區(qū)上同時進行10次陽性tDCS刺激，每個電極電流為1 mA，每次20 min。結(jié)果顯示血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平明顯升高，運動功能明顯改善，多巴胺水平無變化，運動功能改善與BDNF水平升高之間無統(tǒng)計學相關性。雙側(cè)陽性tDCS是一種安全的刺激方案，可改善PD的運動功能，提高BDNF血清水平。另一項研究〔34〕進一步證實雙側(cè)tDCS治療的有效性，對18例特發(fā)性PD患者在雙側(cè)前額葉和M1區(qū)均進行了10次陽性tDCS刺激。結(jié)果顯示雙側(cè)tDCS治療后Berg平衡量表評分顯著增加，國際跌倒量表評分顯著降低并且10 m步行測試評分也有所改善。雙側(cè)陽極tDCS可以作為一種有效、安全且可行的方法，也可用于PD患者的平衡和跌倒相關的康復。

Manenti等〔35〕將22例PD患者隨機分為tDCS加計算機認知訓練(CCT)或假性tDCS加CCT組。每位患者在CCT期間每天接受tDCS治療，對額葉前皮質(zhì)刺激，持續(xù)25 min，治療2 w。結(jié)果顯示tDCS+CCT組的抑郁癥狀均得到明顯減輕。在治療后和隨訪時兩組均觀察到認知能力的改善，包括語言，注意力和執(zhí)行功能，口語流利度改善更加明顯。目前tDCS聯(lián)合治療試驗不多，療效有待進一步研究。

2.3神經(jīng)退行性小腦共濟失調(diào) 神經(jīng)退行性小腦共濟失調(diào)代表一組殘疾障礙，其中步態(tài)進行性共濟失調(diào)、肢體發(fā)育不良、動眼功能不全、構(gòu)音障礙和運動性震顫是主要的臨床表現(xiàn)。遺傳形式和散發(fā)形式通常都存在于成年期，其特征是小腦或腦干結(jié)構(gòu)的萎縮。小腦性共濟失調(diào)缺乏有效的藥物干預措施。

在一項雙盲假刺激隨機對照試驗〔36〕中對20例共濟失調(diào)患者進行小腦陽極tDCS治療后進行臨床量表評估，并使用TMS評估小腦運動連接性。結(jié)果顯示陽極小腦tDCS治療2 w可改善共濟失調(diào)患者的癥狀，并恢復生理性小腦大腦抑制途徑。另一項研究對20例神經(jīng)退行性共濟失調(diào)患者進行了小腦陽極和脊柱陰極tDCS的雙盲隨機假對照交叉試驗〔37〕，結(jié)果顯示小腦脊髓tDCS在M1興奮性和小腦大腦的所有表現(xiàn)評分上均顯著改善。為期2 w的小腦脊髓tDCS治療可減輕共濟失調(diào)患者的癥狀，并恢復小腦結(jié)構(gòu)對運動皮層的抑制作用。小腦脊髓tDCS可能代表著神經(jīng)退行性共濟失調(diào)患者的未來治療和康復方法。

2.4其他疾病 亨廷頓病是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)退行性疾病，由于CAG重復序列的過度擴張導致不自主運動。一項雙盲、假對照、交叉試驗〔38〕對20例亨廷頓病患者分別在左后外側(cè)前額葉皮層上接受1.5 mA的陽極tDCS，結(jié)果表明tDCS可增強亨廷頓病患者的工作記憶。

路易體癡呆和PD的臨床癥狀具有重疊特征，均具有進行性認知障礙、精神和行為障礙及帕金森運動癥狀。Elder 等〔39〕初步評估路易體癡呆患者中tDCS的耐受性及其對注意和視覺感受功能的影響，對13例路易體癡呆患者進行tDCS治療，陽極電極應用于左側(cè)DLPFC區(qū)，陰極電極應用于右三角肌上方，治療時間為20 min，所有患者耐受未出現(xiàn)任何副作用。治療后注意任務而非視覺感受任務有改善，證實tDCS治療路易體癡呆有一定療效。需要進行大規(guī)模的對照試驗，以確認tDCS是否是治療路易體癡呆患者注意缺陷有效選擇。

額顳癡呆是年齡小于65歲患者常見的第2大神經(jīng)退行性癡呆，最常見的亞型是行為變異額顳癡呆。一項研究〔40〕對45歲額顳葉癡呆女性進行tDCS治療，該女性具有12個月的隱匿性發(fā)作，以行為改變和功能下降為特征的進行性疾病史。陽極置于左側(cè)DLPFC區(qū)，陰極置于右眶上區(qū)上方，20次tDCS治療后行為障礙和社會職業(yè)功能有了實質(zhì)性改善，且這些變化持續(xù)了數(shù)月。

3 tDCS安全性

以上研究中tDCS治療均未出現(xiàn)不良反應。Poreisz等〔41〕回顧了77位健康受試者和25例患者的不良反應，總共接受了567次1 mA刺激。結(jié)果顯示最常見的影響是輕度刺痛感(75.0%)、輕度瘙癢感(30.0%)、中度疲勞(35.0%)和頭痛(11.8%)。目前報道的最嚴重不良事件是電極放置部位的皮膚病變。

2016年指南〔42〕推薦電流強度范圍為0.1～4.0 mA，大多數(shù)研究應用1.0 mA和2.0 mA。持續(xù)時間為4 s～40 min(通常使用>10 min的刺激來引起持久變化)。電荷(刺激時間和強度)限制為7.2 C(例如40 min，3 mA)，最常見的電極尺寸為25～35 cm2?；?3 000多個療程和1 000多個接受重復tDCS療程受試者的研究，尚無證據(jù)表明tDCS應用的各種刺激參數(shù)(≤40 min，≤4 mA，≤7.2 C)會產(chǎn)生不可逆損傷。

綜上，對神經(jīng)退行性疾病早期的患者進行研究可能更有價值。越來越多的研究證實tDCS治療神經(jīng)退行性疾病可能是一種安全有效無創(chuàng)的方法。但大多數(shù)研究僅限于主觀評定量表，tDCS治療的有效性還需大量研究進一步證實。研究人員應同時使用臨床量表和客觀神經(jīng)生理學方法評估預后。少量研究應用客觀評價評估療效，包括TMS檢測、神經(jīng)心理測試、神經(jīng)影像學及檢測血液指標等為未來的研究提供新的評價方法。

目前研究中應用的刺激參數(shù)(刺激部位、電流強度、刺激時間刺激面積及刺激電極的選擇)并未統(tǒng)一，沒有公認的最佳刺激參數(shù)，評估參數(shù)的研究中也存在爭議，未來需要進行高質(zhì)量的隨機雙盲對照研究。已發(fā)表tDCS研究中大約80%刺激部位集中在運動皮層，但神經(jīng)退行性疾病治療刺激部位多選擇顳葉、額葉及DLPFC。運動皮層研究的方法和結(jié)果不應直接應用于皮質(zhì)區(qū)域，有必要進行非運動皮層區(qū)域的生理學研究。為了提高治療靶向性，研究者改進電極大小，用多個小電極替代傳統(tǒng)大電極，稱為高清tDCS，將其排列成陣，提高了治療精準度。

針對嚴重認知及運動障礙患者，研究者開發(fā)遠程監(jiān)控tDCS方法，通過指導和監(jiān)控tDCS治療的自我管理，實現(xiàn)患者在家中參與治療。目前遠程監(jiān)控tDCS是少數(shù)被研究證實的可行性及有效性方法，未來仍需要大規(guī)模的研究支持。