難治性慢性咳嗽發(fā)病機制及治療的研究進展*

劉智霖， 馬建嶺， 史利卿， 王 穎， 王麗云， 李扭扭， 季 坤， 董尚娟， 溫紹惠

1北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029 2北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院呼吸熱病科，北京 100078 3浙江省中醫(yī)院呼吸與危重癥科，杭州 310006

依照中國《咳嗽的診斷與治療指南(2021)》[1]，難治性慢性咳嗽(chronic refractory cough，CRC)是指咳嗽時長>8周，經(jīng)過推薦的規(guī)范檢查和治療后，原因仍然不明的慢性咳嗽；或經(jīng)過針對慢性咳嗽已知病因的經(jīng)驗性治療，仍不能緩解的慢性咳嗽；或部分有慢性咳嗽病因的檢查證據(jù)，但治療效果差，癥狀持續(xù)的慢性咳嗽[2]。其臨床表現(xiàn)以慢性刺激性干咳為主，伴咽癢或異物感，對油煙、灰塵、異味及冷空氣敏感，有時講話及緊張亦會引起咳嗽。歐美的小樣本研究表明特發(fā)性咳嗽或不明原因咳嗽占慢性咳嗽患者比例為26%和12%[3-4]，我國多中心慢性咳嗽病因調(diào)查結(jié)果顯示CRC占慢性咳嗽的比例約為8.4%[5]。

CRC患者在呼吸專科及耳鼻喉科常見，這些患者往往治療困難，病情遷延不愈。美國胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(American College of Chest Physicians，ACCP)指南[6]基于隨機對照實驗(randomized controlled trials，RCTs)批準(zhǔn)了4大類主要治療方案，即言語病理治療(speech pathology treatment，SPT)、吸入性皮質(zhì)類固醇治療(inhaled corticosteroids，ICS)、神經(jīng)調(diào)節(jié)療法和其他類治療。隨著對咳嗽反射病理生理學(xué)研究的進展，一些針對周圍神經(jīng)感覺受體的藥物也在研發(fā)當(dāng)中[7]。本文對CRC發(fā)病機制及治療進行整理及探討，以期為該病的治療及新藥研發(fā)提供參考。

1 難治性慢性咳嗽的發(fā)病機制

1.1 咳嗽感受器及傳入神經(jīng)

咳嗽是一種反射性防御動作，通過咳嗽可以清除呼吸道分泌物及氣道內(nèi)異物?？人杂赏暾目人苑瓷浠⑴c完成，咳嗽反射弧由咳嗽感受器、傳入神經(jīng)、咳嗽中樞、傳出神經(jīng)及效應(yīng)器(膈肌、喉、胸部和腹肌群等)構(gòu)成。

咳嗽傳入神經(jīng)根據(jù)有無髓鞘包繞可分為Aδ纖維(有髓鞘)和C纖維(無髓鞘)，咳嗽感受器則存在于咳嗽反射相關(guān)的傳入神經(jīng)末梢，分為機械感受器和化學(xué)感受器。Aδ纖維多起源于結(jié)狀神經(jīng)節(jié)，對機械刺激敏感，對化學(xué)刺激一般多無反應(yīng)，Aδ纖維末梢即稱機械感受器，對氣道黏膜水腫、肺容積變化等機械刺激敏感。機械感受器可分為肺牽張受體(pulmonary stretch receptors)和咳嗽受體(Widdicombe cough receptors)，前者包括快適應(yīng)感受器(rapidly adapting receptors，RARs)和慢適應(yīng)感受器(slowly adapting receptors，SARs)。C纖維的神經(jīng)元胞體來自迷走神經(jīng)的結(jié)狀神經(jīng)節(jié)和顱內(nèi)的頸神經(jīng)節(jié)，C纖維神經(jīng)末梢即化學(xué)感受器，對多種化學(xué)刺激高度敏感，如辣椒素、酸、香煙煙霧以及空氣污染物質(zhì)中的臭氧、二氧化硫等，對肺擴張刺激不敏感，平靜呼吸狀態(tài)時通常無活性。

因此，當(dāng)呼吸道黏膜感受器受到內(nèi)源性或外源性刺激后，神經(jīng)沖動沿迷走傳入神經(jīng)，通過其在結(jié)狀神經(jīng)節(jié)和頸神經(jīng)節(jié)的細(xì)胞體等傳到延髓咳嗽中樞，信號整合后經(jīng)迷走傳出神經(jīng)，到達咽喉、胸部肋間肌、膈肌等部位，引起咳嗽。由此得知，咳嗽反射弧的任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常，均可導(dǎo)致咳嗽異常。

1.2 咳嗽高敏感性是CRC的病理生理基礎(chǔ)

咳嗽高敏感性是一種由對無害刺激物的超敏反應(yīng)引起的感覺氣道神經(jīng)紊亂，是CRC的關(guān)鍵特征，也是其重要的病理生理基礎(chǔ)?？人愿呙舾行缘陌l(fā)生又與多種因素有關(guān)，如氣道炎癥反應(yīng)、咳嗽中樞敏化、瞬時受體電位(transient receptor potential，TRP)通路的激活等。氣道炎癥方面，呼吸道黏膜損傷后可產(chǎn)生氣道炎癥反應(yīng)，引起感覺神經(jīng)的炎癥性神經(jīng)病變，反復(fù)的咳嗽會激活化學(xué)介質(zhì)的釋放，從而加重炎癥，使咳嗽癥狀更為嚴(yán)重[8]。與此同時還有神經(jīng)源性氣道炎癥的參與?？人愿呙舾行耘c咳嗽中樞敏化也密不可分，咳嗽中樞的敏感性增高后，對外周傳入神經(jīng)傳入的刺激反應(yīng)更加強烈，更容易引起或加重咳嗽，并且一旦咳嗽中樞高敏性形成，較低的刺激或者正常情況下也能誘發(fā)咳嗽。瞬時受體電位香草酸亞型1(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)通路和瞬時受體電位錨蛋白1(transient receptor potential ankyrin 1，TRPA1)通路的上調(diào)可導(dǎo)致喉部、上呼吸道的超敏反應(yīng)的發(fā)生，以下分別進行論述。

1.2.1 氣道炎癥反應(yīng) 炎癥是具有血管系統(tǒng)的活體組織對各種損傷所發(fā)生的以防御反應(yīng)為主，集損傷、抗損傷和修復(fù)三位一體的復(fù)雜病理過程。氣道炎癥反應(yīng)在CRC發(fā)病機制中占有重要地位，其主要是通過增加咳嗽高敏感性而起作用。炎癥介質(zhì)如前列腺素類物質(zhì)(prostaglandins，PGs)、組胺(histamine)、緩激肽(bradykinin)、神經(jīng)肽(neuropeptides)等可刺激活化咳嗽感受器，從而使咳嗽纖維傳入神經(jīng)末梢C纖維的敏感性增加，由此導(dǎo)致咳嗽高敏狀態(tài)，降低咳嗽閾值。氣道上皮細(xì)胞是合成PGs的主要細(xì)胞，PGs在氣道炎癥情況下釋放增加。PGs可以增強Aδ纖維及C纖維對機械及化學(xué)刺激的敏感性，在慢性咳嗽發(fā)病中發(fā)揮重要作用，緩激肽也可直接刺激C纖維和Aδ纖維釋放神經(jīng)肽誘發(fā)咳嗽。相關(guān)研究表明，前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)及緩激肽可以敏化咳嗽反射，由此導(dǎo)致辣椒素咳嗽敏感性增高。Grace等[9]還進一步證實PGE2及緩激肽可引起TRPV1及TRPA1通路誘導(dǎo)的豚鼠咳嗽敏感性增高。組胺也可增加C纖維對化學(xué)刺激的敏感性，在慢性咳嗽的發(fā)病中起到一定的作用[10]。

1.2.2 咳嗽中樞敏化 咳嗽中樞位于延髓孤束核(nucleus tractus solitarius，NTS)，并受更高級皮層中樞的調(diào)控。咳嗽中樞也參與了咳嗽高敏感性的過程，其敏化特征是中樞感覺通路興奮性增加。NTS內(nèi)調(diào)節(jié)咳嗽的興奮性突觸信號由谷氨酸和神經(jīng)肽P物質(zhì)(substance P，SP)介導(dǎo)，分別傳遞來自咳嗽受體和C纖維的傳入沖動，其中谷氨酸可通過N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體和非NMDA受體途徑進行突觸傳遞，而SP則通過受體神經(jīng)激肽(neurokinin，NK)完成中樞咳嗽信號傳輸[11]?？人灾袠兄旅魰r，谷氨酸和SP釋放增多，神經(jīng)元上表達的離子通道興奮性增加，從而使得傳入信號放大、咳嗽反應(yīng)增強。在致咳刺激的作用下，咳嗽中樞神經(jīng)元的興奮性又可通過神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活而維持并固化，最終形成咳嗽中樞高敏狀態(tài)[12]。CRC中樞敏化與神經(jīng)性疼痛存在相似之處，神經(jīng)性疼痛的特征為感覺異常、痛覺過敏、異常疼痛，而CRC患者由于咽喉部發(fā)癢、說話或冷空氣刺激后引起咳嗽的一系列的臨床癥狀都與神經(jīng)性疼痛特征類似，且可通過感覺定量測驗進行測評。相關(guān)研究也證實，發(fā)聲的刺激會導(dǎo)致CRC患者咳嗽、咽喉部發(fā)癢，甚至呼吸困難等[13]。Joad等[14]將豚鼠暴露于香煙環(huán)境，5周后發(fā)現(xiàn)豚鼠檸檬酸咳嗽敏感性顯著增高，第6周分別注射SP拮抗劑SR140333(拮抗神經(jīng)激肽1受體)，結(jié)果顯示SR140333能顯著抑制香煙暴露的豚鼠咳嗽敏感性，并提示NTS通過釋放SP而引起咳嗽敏感性增高。使用腦功能核磁共振顯象技術(shù)(magnetic resonance imaging，MRI)檢測與咳嗽抑制相關(guān)的大腦區(qū)域，也再次證實了咳嗽時大腦皮層可被激活，且這種激活在慢性咳嗽患者中有所增加，提示皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可能參與了人類咳嗽的調(diào)控[15]。因此，改變NMDA或γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的活性，有可能抑制中樞高敏狀態(tài)。針對CRC治療的一些神經(jīng)調(diào)節(jié)劑如加巴噴丁、普瑞巴林、嗎啡等藥物也有一定療效，為CRC咳嗽中樞敏化機制提供了依據(jù)。

1.2.3 神經(jīng)源性炎癥與TRP通路激活 神經(jīng)源性炎癥主要是由感覺神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)肽或神經(jīng)遞質(zhì)所介導(dǎo)。目前普遍認(rèn)為由C纖維興奮導(dǎo)致神經(jīng)肽釋放所引起的神經(jīng)源性炎癥可能在CRC中起重要作用。C纖維中主要含有SP、降鈣素原基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)、神經(jīng)激肽A(neurokinin A，NKA)等，當(dāng)C纖維受到刺激時產(chǎn)生神經(jīng)沖動，激發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，從而作用于多種效應(yīng)細(xì)胞，如氣道平滑肌細(xì)胞、多種炎癥細(xì)胞等，產(chǎn)生神經(jīng)源性炎癥[16]。目前研究較多的物質(zhì)是SP和CGRP，SP被認(rèn)為是氣道神經(jīng)源性炎癥的核心介質(zhì)，是影響咳嗽高敏感性的重要因素。相關(guān)動物模型實驗表明，在吸入臭氧、辣椒素、緩激肽、變應(yīng)原、高滲鹽水、寒冷干燥空氣、煙等物質(zhì)后，均可誘導(dǎo)SP釋放并誘發(fā)咳嗽[17]。相關(guān)研究表明，慢性咳嗽患者的支氣管肺泡灌洗液(BALF)中CGRP越高，其咳嗽敏感性也越高[18]。

TRP通路由6個跨膜多肽亞單位組成，大部分細(xì)胞都有此類通道蛋白的表達，主要感受細(xì)胞內(nèi)外的信號如化學(xué)刺激、機械刺激、溫度變化及滲透壓等影響。TRP通路對CRC的影響主要在于神經(jīng)源性炎癥，氣道感覺神經(jīng)元上皮上表達多種TRP家族成員，其可被各種外源或內(nèi)源性物質(zhì)激活，使得大量陽離子內(nèi)流，細(xì)胞去極化，從而產(chǎn)生動作電位刺激感覺神經(jīng)元，導(dǎo)致慢性咳嗽癥狀[19]。TRPV1屬于非選擇性陽離子通路，是首個被證實可介導(dǎo)豚鼠咳嗽反射的TRP通路，也是目前研究最多的咳嗽相關(guān)TRP通路，其主要激發(fā)物包括辣椒素、熱、酸以及內(nèi)源性大麻素等。Groneberg等[20]通過免疫熒光法檢測發(fā)現(xiàn)慢性咳嗽患者支氣管上皮中TRPV1陽性熒光表達量顯著高于正常健康者對照組，且與辣椒素咳嗽敏感性顯著相關(guān)。TRPA1屬于非選擇性鈣離子通道，其首先在人類肺成纖維細(xì)胞中被分離，主要激發(fā)物包括丙烯醛、肉桂醛、冷空氣、機動車尾氣及香煙煙霧等。Birrell等[21]發(fā)現(xiàn)吸入TRPA1激動劑丙烯醛、肉桂醛能夠在豚鼠和健康者中引發(fā)咳嗽，且豚鼠的咳嗽效應(yīng)可被拮抗劑HC-030031抑制。此外，常見的呼吸道病毒，如人鼻病毒(human rhinovirus，HRV)也可以上調(diào)TRP受體[22]。在哺乳動物中TRP家族包含了至少28個通道，其中TRPM8作為溫度感受器，當(dāng)溫度小于15℃或接觸涼味劑如薄荷醇時被激活，可以降低咳嗽敏感性[23]，其余通道與CRC的關(guān)系還有待進一步研究。

2 難治性慢性咳嗽的治療

CRC是目前國內(nèi)外呼吸系統(tǒng)疾病的攻關(guān)難點，ACCP指南確定了4大類治療方法，并得到隨機對照試驗(RCTs)的支持，即言語病理治療(SPT)、吸入性皮質(zhì)類固醇治療(ICS)、神經(jīng)調(diào)節(jié)療法和其他類治療，但治療選擇相對局限，治療效果往往也因人而異。通過查閱相關(guān)文獻，在此對目前針對CRC的治療手段進行歸納總結(jié)，治療目的以降低咳嗽敏感性為主，包括藥物治療和非藥物治療兩個方面。

2.1 藥物治療

2.1.1 中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)劑 中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)劑是指神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸受體(γ-aminobutyric acid，GABA)激動劑，主要包括加巴噴丁、普瑞巴林、嗎啡、阿米替林以及布洛芬，通過作用于相關(guān)高度敏化神經(jīng)而降低咳嗽敏感性[24]。

加巴噴丁治療CRC的作用機制主要與抑制中樞反應(yīng)性致敏、抑制氣道高反應(yīng)性及氣道炎癥有關(guān)。Ryan等[25]通過對62例CRC患者進行隨機雙盲對照研究，觀察到加巴噴丁可顯著改善其咳嗽相關(guān)生活質(zhì)量、咳嗽頻率，咳嗽嚴(yán)重程度和VAS評分，且加巴噴丁組和安慰劑組之間的不良反應(yīng)事件在統(tǒng)計學(xué)上未見顯著差異。李婷等[26]將56例CRC患者分為對照組與試驗組，對照組患者(26例)予臨床常規(guī)治療，試驗組患者(30例)予加巴噴丁膠囊(300～1800 mg/d)，治療12周，結(jié)果顯示試驗組LCQ評分、VAS評分明顯改善，咳嗽次數(shù)也明顯減少，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高。

普瑞巴林主要是通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鈣離子通道而抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放。Vertigan等[27]對40例CRC患者進行隨機對照試驗，試驗組(20例)接受普瑞巴林(300 mg/d)聯(lián)合SPT治療，對照組(20例)予安慰劑聯(lián)合SPT治療。結(jié)果顯示，經(jīng)過治療4周后，兩組患者的LCQ評分、VAS評分和咳嗽頻率均有所改善，且試驗組的LCQ評分和VAS評分改善程度更大。但在不良反應(yīng)方面，普瑞巴林聯(lián)合SPT治療的患者中有45%發(fā)生了頭暈，30%的患者發(fā)生了認(rèn)知改變(始終未終止治療)。

阿米替林屬于三環(huán)類抗抑郁藥，其通過抑制5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和去甲腎上腺素的再攝取發(fā)揮作用。有研究發(fā)現(xiàn)阿米替林可通過提高咳嗽反射中傳入神經(jīng)對刺激的閾值來發(fā)揮鎮(zhèn)咳作用，故在治療慢性咳嗽方面有一定的效果[28]。Jeyakumar等[29]將28例CRC患者分為阿米替林治療組及可待因/愈創(chuàng)甘油醚組進行隨機對照實驗，結(jié)果顯示阿米替林治療組的咳嗽生活質(zhì)量改善率明顯高于可待因/愈創(chuàng)甘油醚組。

巴氯芬是GABA受體的激動劑，屬于骨骼肌松弛劑。其主要是通過激動GABA-β受體使興奮性氨基酸(如谷氨酸、門冬氨酸)的釋放受到抑制，從而抑制單突觸和多突觸反射在脊髓的傳遞。巴氯芬可以通過中樞機制抑制咳嗽，Dicpinigaitis和Dobkin[30]通過隨機雙盲對照研究發(fā)現(xiàn)，低劑量口服巴氯芬(10 mg，3次/d，共14 d)可以降低正常人的辣椒素咳嗽敏感性。Xu等[31]報告了3例成功應(yīng)用巴氯芬治療胃食管反流引起的CRC的病例，由于這3位患者對質(zhì)子泵抑制劑(PPI)治療無效，故采用巴氯芬(20 mg，3次/d)口服，1～4周后咳嗽癥狀明顯緩解，咳嗽癥狀評分、辣椒素咳嗽敏感性均顯著下降。Ryan等[7]對近年CRC藥物治療進行綜述后發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)劑(如阿米替林、加巴噴丁、普瑞巴林、嗎啡和曲馬多等)的確可以提高CRC患者的咳嗽相關(guān)生活質(zhì)量和(或)減輕咳嗽嚴(yán)重程度。

中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)劑大多能夠改善CRC患者的咳嗽相關(guān)生活質(zhì)量，治療有一定效果，但由于其不良反應(yīng)可能相對嚴(yán)重，也因此限制了這些藥物的最大使用劑量，導(dǎo)致臨床應(yīng)用時出現(xiàn)因人而異的情況，乃至出現(xiàn)停藥后咳嗽癥狀反彈。

2.1.2 受體拮抗劑 相關(guān)研究表明CRC的發(fā)病有潛在特定途徑，因此可以通過對咳嗽反射途徑的靶向治療，在控制咳嗽敏感性的同時又保持保護性咳嗽反射，治療的靶點主要集中在外周感覺神經(jīng)元的特定受體或通道上，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的不良影響較小[32]。這類藥物主要包括NMDA受體拮抗劑、TRPV1受體拮抗劑、配體門控離子通道3(P2X3)受體拮抗劑、神經(jīng)激肽1(neurokinin-1，NK1)受體拮抗劑等。

NMDA受體主要存在于中樞和外周組織，參與酸性物質(zhì)引起的反射，酸能夠調(diào)節(jié)咳嗽反應(yīng)以誘發(fā)咳嗽反射，因此NMDA受體拮抗劑可以間接調(diào)控咳嗽反應(yīng)。NMDA受體阻滯劑美金剛在動物實驗和健康人群中顯示出較好的抑制咳嗽敏感性效果[33]。但是并非所有的NMDA受體拮抗劑在鎮(zhèn)咳作用上都是有效的，氯胺酮屬于NMDA受體拮抗劑，在一項評估小劑量氯胺酮對CRC影響的研究中發(fā)現(xiàn)，其對CRC患者的24 h客觀咳嗽計數(shù)未出現(xiàn)顯著影響[34]。

Smith等[35]對TRPV1受體拮抗劑SB-705498治療CRC的作用進行了評估，初步結(jié)果顯示用藥2 h后用藥組辣椒素C5閾值是安慰劑組的4倍，用SB-705498治療C5值有顯著改善。雖然CRC的咳嗽高敏感性與TRPV1受體表達增加有關(guān)，通過針對外周神經(jīng)機制的靶向治療可以降低咳嗽高敏感性，但對外周神經(jīng)敏化調(diào)控并不是完全起作用，因為在隨后的Khalid等[36]對SB-705498的一項試驗中顯示，SB-705498對辣椒素誘導(dǎo)的咳嗽反射敏感性雖有顯著改善，但對客觀咳嗽頻率、咳嗽嚴(yán)重程度等卻無明顯改善。

Abdulqawi等[37]研究了P2X3受體拮抗劑AF-219對24例CRC患者的療效，發(fā)現(xiàn)其很大程度上可以改善CRC患者的咳嗽相關(guān)客觀和主觀指標(biāo)，提示P2X3拮抗劑可能在神經(jīng)超敏反應(yīng)的調(diào)節(jié)和CRC的治療中起作用。gefapixant也是一種P2X3受體拮抗劑，《Lancet》最新的一項2b期隨機雙盲對照研究將253名CRC患者隨機分配到安慰劑組(63例)、gefapixant 7.5 mg組(64例)、gefapixant 20 mg組(63例)和gefapixant 50 mg組(63例)，每天2次服藥，治療12周后發(fā)現(xiàn)，安慰劑組患者的幾何平均清醒咳嗽頻率為18.2次/h，7.5 mg組為14.5次/h，20 mg組為12次/h，50 mg組為11.3次/h；與安慰劑相比，gefapixant(50 mg，2次/d)可顯著降低CRC患者咳嗽頻率，其中食欲不振為最主要的不良反應(yīng)[38]。

SP被認(rèn)為是咳嗽的重要內(nèi)源性觸發(fā)因子，SP的受體NK1受體廣泛表達于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，與疼痛、抑郁、神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。Smith等[39]對NK1受體拮抗劑Orvepitant治療CRC的療效和安全性進行了評價，研究發(fā)現(xiàn)，治療4周后CRC患者的白天咳嗽頻率有明顯下降，對咳嗽反射敏化有“正?；弊饔谩?/p>

2.1.3 其他藥物治療 長期低劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素已被證實可減少中性粒細(xì)胞性氣道炎癥誘導(dǎo)的痰液中的中性粒細(xì)胞計數(shù)。Jatakanon等[40]發(fā)現(xiàn)CRC患者痰液中的中性粒細(xì)胞增多，與中性粒細(xì)胞性氣道炎癥相關(guān)的介質(zhì)濃度升高有關(guān)。因此大環(huán)內(nèi)酯類抗生素也曾被用于CRC的治療研究。Yousaf等[41]通過對照實驗發(fā)現(xiàn)，低劑量紅霉素治療12周可降低CRC患者誘導(dǎo)痰液中的中性粒細(xì)胞計數(shù)，但不降低咳嗽頻率或咳嗽嚴(yán)重程度。當(dāng)然，紅霉素是一種實驗性治療方法，臨床上并沒有被廣泛應(yīng)用于CRC治療，因此該藥物沒有被列入推薦的藥物中。與此同時，阿奇霉素也被應(yīng)用于CRC的治療研究，Hodgson等[42]在250 mg阿奇霉素與安慰劑的對照實驗中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過8周的治療后阿奇霉素組CRC患者的LCQ評分有顯著改善，但研究沒有使用咳嗽頻率或咳嗽嚴(yán)重程度等客觀測量指標(biāo)。

異丙托溴銨屬于短效M受體拮抗劑，一般被用于慢性阻塞性肺疾病引起的支氣管痙攣的維持治療，目前就其在CRC中的應(yīng)用也進行了相關(guān)研究。一項隨機對照實驗發(fā)現(xiàn)，使用異丙托溴銨治療CRC后，患者的咳嗽嚴(yán)重程度顯著降低，且安全性良好[43]。Birrell等[44]也對此機制進行了驗證，發(fā)現(xiàn)異丙托溴銨對TRPV1受體有一定的抑制作用。

2.2 非藥物治療

非藥物治療手段包括語言病理治療(SPT)及咳嗽抑制性生理治療(cough-suppression physiotherapy)，統(tǒng)稱為咳嗽抑制性治療(cough suppression therapy，CST)。其中SPT主要包括教育(如：向患者普及咳嗽敏感性的概念、反復(fù)大量咳嗽的危害)、咳嗽抑制技巧(如：以呼吸或吞咽的方式抑制咳嗽沖動、改變呼吸的方式、喉收縮等)、聲音衛(wèi)生培訓(xùn)(如：減少語音創(chuàng)傷行為、減少接觸刺激性物質(zhì)、增加水的攝入頻率及攝入量)以及心理教育咨詢(如：告知其治療的艱難性，并鼓勵患者制定實際的目標(biāo)，努力排除心理壓力等)等4個方面[45]?？人砸种菩陨碇委熞彩且环N新型自助療法，其主要內(nèi)容與SPT大體類似，主要包括教育、心理咨詢、止咳、呼吸再訓(xùn)練和聲音衛(wèi)生培訓(xùn)。

相關(guān)研究證實CST在改善患者咳嗽相關(guān)生活質(zhì)量、降低咳嗽敏感性及咳嗽頻率方面具有一定效果。Vertigan等[46]將87名CRC患者隨機分為SPT組及安慰劑對照組，治療周期為2個月，結(jié)果顯示SPT組患者的咳嗽、呼吸、發(fā)聲及上氣道積分改善程度顯著優(yōu)于安慰劑對照組。Patel等[47]觀察了23例CRC患者接受咳嗽抑制性生理治療2個月前后的健康狀況變化，結(jié)果顯示治療后患者LCQ評分顯著升高，咳嗽頻率顯著下降。隨后Chamberlain等[48]通過對1980～2012年間發(fā)表的成人CRC非藥物治療研究報告的綜述也發(fā)現(xiàn)，非藥物治療干預(yù)可導(dǎo)致咳嗽頻率降低，改善咳嗽嚴(yán)重程度以及對咳嗽相關(guān)生活質(zhì)量產(chǎn)生一定的有益影響。Mohammed等[49]也通過研究發(fā)現(xiàn)，通過CST治療后即使存在一部分無反應(yīng)者，但大多數(shù)CRC患者的LCQ評分及LHQ癥狀評分均有改善。CST起作用的機制有可能與降低咳嗽反射敏感性(包括外周和中樞)有關(guān)。減少上呼吸道刺激等策略可能會降低外周咳嗽敏感性，通過改變行為方式減輕焦慮可能改變了中樞咳嗽途徑?？偠灾?，對于CRC患者來說，CST是一種安全有效的方法，也應(yīng)當(dāng)作為常規(guī)治療，而不僅僅是輔助治療。

3 小結(jié)和展望

CRC的治療主要包括藥物治療和非藥物治療兩個方面，藥物治療主要包括中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)劑、受體拮抗劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素以及異丙托溴銨等其他藥物，非藥物治療手段主要由SPT及咳嗽抑制性生理治療構(gòu)成。這些治療雖改善了許多CRC患者的咳嗽癥狀，但還存在以下問題：首先，由于中樞作用藥物可能會產(chǎn)生一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)以及停藥后咳嗽癥狀出現(xiàn)反彈，因此并不適合所有患者；其次，新藥物的研發(fā)尚處于臨床試驗階段，到大規(guī)模投入使用還有一定時間滯后性；與此同時，盡管研究表明進行SPT干預(yù)可以不同程度地降低咳嗽頻率、改善咳嗽嚴(yán)重程度，但同時也存在樣本量偏少以及證據(jù)質(zhì)量欠佳的弊端[48]，且這一治療方法需要多學(xué)科的協(xié)作完成，對患者的依從性要求較高，整體實施相對較難。

總而言之，CRC的診治是呼吸科臨床醫(yī)生面臨的重要難題，其發(fā)病機制復(fù)雜，但總體以咳嗽高敏感性為病理生理基礎(chǔ)，在治療方面雖方法相對豐富，但是仍有劑量控制、療程設(shè)定、停藥后的復(fù)發(fā)率以及能否最大程度改善患者預(yù)后等難點存在。因此，加強CRC發(fā)病機制探究、尋找更為精準(zhǔn)的治療靶點以實現(xiàn)個體化治療手段為今后研究的重要方向。