不起眼的細(xì)菌竟是腫瘤轉(zhuǎn)移重要幫兇

西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院蔡尚研究員團隊發(fā)現(xiàn)：胞內(nèi)菌入侵腫瘤細(xì)胞后，會通過特定的信號通路來重塑腫瘤細(xì)胞骨架，幫助腫瘤細(xì)胞抵抗血管里的壓力，避免其在轉(zhuǎn)移過程中受到損傷。

近日，西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院蔡尚研究員團隊在《細(xì)胞》期刊在線發(fā)表最新研究論文，首次證實乳腺癌組織中存在多種獨特的“胞內(nèi)菌”，并揭示了它們在腫瘤轉(zhuǎn)移定植過程中所起的關(guān)鍵作用。

這項研究鑒定了腫瘤微環(huán)境中長期被忽視的新成分，揭示了影響腫瘤轉(zhuǎn)移的新因素，為臨床控制腫瘤轉(zhuǎn)移提供了全新的視角。

胞內(nèi)菌影響的不是腫瘤生長

2020年左右，有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌也是癌癥本身的組成部分，存在于廣泛的癌癥類型中。這些細(xì)菌絕大多數(shù)存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，被稱為胞內(nèi)菌。

那么，胞內(nèi)菌在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的過程中扮演著什么樣的角色？2017年起，蔡尚團隊基于經(jīng)典的小鼠自發(fā)乳腺癌模型，構(gòu)建了嚴(yán)格的腫瘤菌群研究體系，對這一問題啟動了專項研究。

蔡尚介紹，當(dāng)時胞內(nèi)菌還是一個未被證實的猜想。胞內(nèi)菌在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的含量很低，研究團隊不斷改良檢測和染色方法，終于觀察到小鼠腫瘤里的細(xì)菌定位，并通過高分辨率的電鏡清晰地看到了細(xì)菌存在于腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。

下一步，研究團隊對這些胞內(nèi)菌的功能進行了探索。一個簡單的思路是：清除這些細(xì)菌，看看腫瘤會發(fā)生什么變化。

“結(jié)果顯示，清除腫瘤菌群之后，腫瘤重量并沒有受到影響，但肺轉(zhuǎn)移顯著下降。這表明，腫瘤菌群很可能影響的不是腫瘤的生長，而是轉(zhuǎn)移過程。”蔡尚說。

胞內(nèi)菌可促進腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移

基于此發(fā)現(xiàn)，研究團隊提出假設(shè)：腫瘤組織中的胞內(nèi)菌會和腫瘤細(xì)胞一起遷移到達遠(yuǎn)端器官并影響轉(zhuǎn)移。也就是說，腫瘤細(xì)胞里的細(xì)菌會跟著腫瘤細(xì)胞一起跑到身體的其他部位。

為了驗證這個假設(shè)，他們對原位腫瘤、肉眼可見的肺轉(zhuǎn)移灶、含有微小轉(zhuǎn)移灶的肺組織以及正常的肺和乳腺組織進行細(xì)菌16S測序。

“分析結(jié)果顯示，早期肺轉(zhuǎn)移的細(xì)菌可能仍帶有原位腫瘤的菌群特征，而隨著腫瘤的生長、擴散，漸漸開始受肺部微環(huán)境的影響。”蔡尚介紹。

再通過分離并染色循環(huán)腫瘤細(xì)胞，研究團隊發(fā)現(xiàn)，循環(huán)腫瘤細(xì)胞能夠帶著胞內(nèi)菌“跑到”遠(yuǎn)端器官；而回輸這些胞內(nèi)菌到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，可以看到腫瘤細(xì)胞在人體內(nèi)“跑動”過程中的生存能力更強，甚至那些不容易轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞，比如乳腺癌細(xì)胞，在輸入胞內(nèi)菌以后，也開始發(fā)生轉(zhuǎn)移。

“這就有力地證明了胞內(nèi)菌可以促進腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。”蔡尚說。

胞內(nèi)菌為腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移“撐場子”

為什么胞內(nèi)菌可以促進腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移？

“事實上，在轉(zhuǎn)移過程中，腫瘤細(xì)胞沒有我們想象中的那么威力無邊，血管里的血壓會對它造成損傷?！辈躺姓f。

他補充說，其團隊研究發(fā)現(xiàn)，胞內(nèi)菌入侵腫瘤細(xì)胞后，會通過特定的信號通路來重塑腫瘤細(xì)胞骨架，幫助腫瘤細(xì)胞抵抗血管里的壓力，避免其在轉(zhuǎn)移過程中受到損傷。

這就解釋了，為什么擁有胞內(nèi)菌的腫瘤細(xì)胞“跑到”遠(yuǎn)端器官的能力更強。

最后，研究團隊從小鼠回歸到人體，收集了配對的乳腺癌病人的腫瘤組織、癌旁組織和淋巴結(jié)組織，分析各自菌群的組成。

“結(jié)果顯示，小鼠乳腺癌組織和人乳腺癌組織具有相同的微生物譜和動態(tài)變化。這表明，人乳腺癌菌群可能在人類癌癥發(fā)生和進展中起著相似的作用?！辈躺姓f。