心臟性猝死性別差異的研究進展

張丹丹 申陽，2 洪葵，2

(1南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，江西 南昌 330006；2江西省分子醫(yī)學(xué)重點實驗室)

心臟性猝死(SCD)是指急性癥狀發(fā)作后1 h內(nèi)發(fā)生、以突然意識喪失為特征、由各種心臟原因?qū)е碌淖匀凰劳?。SCD具有發(fā)展迅速、難以預(yù)料和死亡率極高的特點〔1〕。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，性別與SCD的患病率和患病風(fēng)險密切相關(guān)〔2〕。為了充分了解SCD與性別關(guān)系，本文從SCD的流行病學(xué)、病因?qū)W及心電圖特點等方面綜合闡述，明確性別差異與SCD的關(guān)系。

1 SCD流行病學(xué)與性別差異

美國SCD的發(fā)病率為69/10萬，院外生存率6%〔3〕。中國SCD發(fā)病率為41.8/10萬，生存率低于1%。雖然發(fā)病率低于國外，但中國人口基數(shù)龐大，年發(fā)病人數(shù)高達54.4萬，仍呈上升趨勢〔4〕。女性SCD的發(fā)病率顯著低于男性〔2〕。在中青年人群中，男性SCD的發(fā)病率為女性的4～7倍，但這種性別差異隨著年齡的增長而減小〔5〕，具體原因尚不明確，可能是遺傳性心臟病引起的SCD在年輕女性中發(fā)病率較低〔6〕，也可能是女性絕經(jīng)后激素水平變化導(dǎo)致易患冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)而使SCD發(fā)生風(fēng)險增加。

2 SCD危險因素與性別差異

SCD發(fā)病風(fēng)險隨著年齡增長而增加，女性SCD的風(fēng)險在任何年齡組均低于男性〔7，8〕，并且女性發(fā)病年齡也晚于男性10～15年〔2〕，這種發(fā)病年齡上的性別差異可能與激素水平有關(guān)。據(jù)報道，家庭婚姻滿意度與SCD的發(fā)病風(fēng)險存在一定關(guān)聯(lián)。對婚姻不滿或存在婚姻沖突的中年男性發(fā)生SCD的風(fēng)險會顯著增加〔9〕，盡管這種關(guān)聯(lián)的確切機制尚不清楚，但男性壓力較大和吸煙、酗酒等消極的行為因素可能是該人群SCD風(fēng)險增加的潛在因素。此外，血脂異常、肥胖和劇烈運動也會增加SCD的發(fā)病風(fēng)險〔10〕。盡管研究證實規(guī)律的運動會降低心血管疾病的患病風(fēng)險〔11〕，但劇烈地運動會增加SCD的發(fā)病風(fēng)險，尤其是男性。如體育運動誘發(fā)的SCD事件并不罕見，其大部分是因為劇烈或長時間運動誘發(fā)潛在的心血管疾病導(dǎo)致，男運動員的SCD發(fā)病率是女運動員的3～5倍〔12〕。鐵人三項競技比賽誘發(fā)的心臟驟停和SCD大多發(fā)生在40歲以上的男性〔13〕。性別差異原因可能是競技體育項目中男性運動員冠心病患病率較高及女性運動員尚未被證實的保護性代謝機制。此外，性行為導(dǎo)致的SCD事件大都發(fā)生于中老年男性〔14〕。這種性別差異，除了與男性過度勞累外，還可能與男性服用藥物、興奮劑及心理壓力等因素有關(guān)〔15〕。

3 SCD病因?qū)W與性別差異

SCD主要發(fā)生在器質(zhì)性心臟病患者中〔16〕。最常見的病因是冠心病，約占SCD病因的80%〔17〕，其主要機制是急性冠狀動脈綜合征導(dǎo)致心肌缺血加重及心臟電活動紊亂，最終導(dǎo)致惡性心律失?！?8〕。其次是心肌病、心肌炎和瓣膜性心臟病。少部分患者是由于離子通道病變所致的室性心動過速或心室顫動導(dǎo)致，如長QT綜合征(LQTS)、短QT綜合征(SQTS)或布魯加達(Brugada)綜合征等。還有部分患者可由心臟破裂、心包填塞及急性左心衰等原因引起。但是，臨床上仍有一些病因不明的SCD病例，經(jīng)基因檢測后發(fā)現(xiàn)，上述部分患者存在與心臟病相關(guān)的基因突變〔19〕。

資料表明，缺血性SCD患者中79.8%是男性，女性占20.2%。病理學(xué)研究也證實，大部分患者是男性〔2，8〕。而在非缺血性疾病中，女性發(fā)生SCD比例更高(女28.3%vs男24.3%)。女性原發(fā)性心肌纖維化(女5.2% vs男2.6%)和致心律失常性右室心肌病(女0.4% vs男0.025%)的發(fā)生率顯著高于男性，心臟瓣膜疾病(女1.9% vs男1.1%)與心肌炎(女1.6% vs男0.9%)所致的SCD患病率略高于男性。

目前，二尖瓣脫垂與SCD之間的關(guān)系仍存在爭議。研究認為，孤立性二尖瓣脫垂和SCD事件主要來自雙葉脫垂的年輕女性，而小葉冗長是SCD唯一獨立的預(yù)測因子〔20〕。在藥物引起的獲得性離子通道病LQTS所致的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(TdP)中，女性比例顯著高于男性。其中，紅霉素所致的Tdp患者中，女性占70%；索他洛爾所致TdP中女性占75%〔21〕。此類藥物因素導(dǎo)致的SCD中女性比例高于男性的原因可能是雌激素水平較高，增加了LQTS的發(fā)生風(fēng)險，而LQTS女性患者心室復(fù)極化時間延長與復(fù)極化儲備減少均會導(dǎo)致Tdp，進一步誘發(fā)心室顫動，最終導(dǎo)致SCD。

4 SCD心電圖表現(xiàn)與性別差異

Holkeri等〔22〕根據(jù)異常的心電圖(ECG)來預(yù)測SCD，發(fā)現(xiàn)5項異常指標與SCD相關(guān)，分別是心率>80次/min、PR間期>220 ms、QRS間期>110 ms、左心室肥厚(LVH)和T波倒置，并且SCD的風(fēng)險隨著ECG異常指標的增加而增加。當受試者存在3個及以上的ECG異常指標時，發(fā)生SCD的風(fēng)險是正常人群的10.23倍。

綜合多項研究發(fā)現(xiàn)，ECG的表現(xiàn)存在一些性別差異。芬蘭一項隨訪研究顯示，寬QRS間期(≥110 ms)人群的發(fā)生SCD風(fēng)險是窄QRS間期(<96 ms)的2.5倍〔23〕。相比于女性，男性SCD患者平均QRS間期較長，QRS間期≥110 ms和碎裂QRS波群(f-QRS) 最常見。ECG下壁導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)f-QRS可作為擴張型心肌病和缺血性心肌病患者發(fā)生心力衰竭而導(dǎo)致SCD的獨立預(yù)測因素〔24〕。男性SCD患者的ECG出現(xiàn)Q波的頻率是女性的2倍左右，該性別差異在缺血性SCD人群中更加顯著，但具體機制尚不明確〔8〕。心率校正的QT間期(QTc)作為衡量心室復(fù)極化的指標，很早就被確定為SCD的危險因素之一〔25〕。相比于青春期男性，女性的QTc更長，并且QTc延長與SCD風(fēng)險增加在女性中關(guān)聯(lián)較大〔26〕。一項關(guān)于女性SCD的研究發(fā)現(xiàn)，QTc是非阻塞性冠狀動脈疾病，如冠狀動脈瘺，發(fā)生SCD的獨立危險因素〔17〕。此外，QTc相關(guān)基因多態(tài)性位點rs12143842(NOS1AP基因)與SCD風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)程度在非缺血性心臟病女性患者中更高。

在非缺血性心臟病患者中，女性SCD發(fā)生風(fēng)險受QTc的影響比男性顯著，推測性激素作用可能是原因之一。睪丸激素和孕激素可縮短QTc，而雌激素恰恰相反，它通過調(diào)節(jié)鉀、鈣通道的活性來延長QTc〔27〕。QTc過度延長進一步誘發(fā)惡性室性心律失常，最終導(dǎo)致SCD。值得注意的是，非缺血疾病包含多種心臟病種類，雖然本質(zhì)上相似，但是在QTc和SCD風(fēng)險之間的關(guān)系可能有所不同。此外，QTc無法提供不同心臟之間的復(fù)極化的異質(zhì)信息，可能會掩蓋不同類型的惡性心律失常。因此需要對非缺血性心臟病進行亞組分層，如基因?qū)W層面，進一步明確是否存在特殊條件影響上述關(guān)聯(lián)。

5 SCD防治獲益與性別差異

SCD的防治需根據(jù)不同人群特點采取相應(yīng)的防治策略。心臟病高危人群的定期篩查和心血管疾病的有效預(yù)防是最為有效的預(yù)防措施，尤其是40歲左右男性和圍絕經(jīng)期女性〔28〕。有研究報道，中國心血管病預(yù)防中存在明顯的性別差異〔29〕。在心血管疾病發(fā)病風(fēng)險較高且應(yīng)該接受一級預(yù)防的人群中，服用了指南推薦藥物的比例均比較低，但是女性依從性略高于男性(女48.5% vs男39.3%)，盡管女性服用降壓藥的比例高于男性(女44.4% vs男36.3%)，但是對血壓、低密度脂蛋白膽固醇和體重等危險因素的控制效果卻劣于男性〔29〕。對于患有心血管疾病，需接受二級預(yù)防的人群，女性服用預(yù)防藥物比例低于男性(女48.6% vs男59.8%)，但是女性對于危險因素的控制效果優(yōu)于男性，僅有低密度脂蛋白膽固醇達標率低。鑒于年齡低于65歲和農(nóng)村女性人群心血管疾病的預(yù)防工作較差，倡議心血管疾病的預(yù)防需要從多個維度進行干預(yù)，以提高女性對心血管疾病的認識與關(guān)注。此外，懷疑存在遺傳性心律失常疾病的患者，推薦心臟成像等檢測技術(shù)來排除是否存在心臟結(jié)構(gòu)異常，必要時可考慮有創(chuàng)電生理檢查。對于患有冠心病、嚴重心律失常等猝死高危人群，建議植入埋藏式心臟除顫儀來降低SCD風(fēng)險〔30〕。

綜上，SCD存在多方面的性別差異，其中性激素的影響作用較大。進一步探索性激素與SCD相關(guān)性和潛在機制，將更有助于評估患者的發(fā)病風(fēng)險，并進行適時、適量的激素替代治療。認識ECG的性別差異性表現(xiàn)，將為臨床提供更有效的早期干預(yù)，這不僅對心律失常患者的個體化的治療提供了科學(xué)依據(jù)，也為預(yù)防SCD的策略提供了新思路。