神經(jīng)肌肉疾病患者睡眠呼吸障礙的診治進展

丁啟迪，曹照龍，韓芳

神經(jīng)肌肉疾?。╪euromuscular disease，NMD）是以神經(jīng)肌肉功能受損、肌力減退、運動耐力下降為主要表現(xiàn)的一大類疾病，主要累及下運動神經(jīng)元，如腦干運動神經(jīng)元、脊髓前角、神經(jīng)根、神經(jīng)肌肉接頭、周圍神經(jīng)等［1］。NMD可累及呼吸調(diào)控的不同環(huán)節(jié)，在疾病早期即可累及呼吸系統(tǒng)，表現(xiàn)為睡眠呼吸障礙（sleep-disordered breathing，SDB），尤以快速眼球運動（rapid eye movement，REM）睡眠期為重。逐漸進展后在非REM睡眠期、清醒運動時、清醒安靜時出現(xiàn)嚴重二氧化碳潴留及低氧血癥，在上呼吸道感染等情況下可出現(xiàn)呼吸衰竭急性加重，甚至死亡。最常見的合并SDB的NMD包括肌萎縮側(cè)索硬化、脊髓灰質(zhì)炎后遺癥、重癥肌無力、周圍神經(jīng)病變、肌萎縮和先天性肌病等［2］。

因原發(fā)病不同，受累肌肉各異，NMD的臨床表現(xiàn)和預(yù)后差別較大［3］，根據(jù)其病程進展和預(yù)后NMD分為兩類：（1）病程進行性發(fā)展，預(yù)后較差、生存期短，如運動神經(jīng)元病和肌萎縮；（2）進展緩慢且預(yù)后較好，如脊髓灰質(zhì)炎后遺癥。由于絕大多數(shù)NMD患者缺少病因治療手段，干預(yù)的主要手段是對癥支持治療，以提高其生活質(zhì)量、延長壽命。隨著睡眠醫(yī)學(xué)的發(fā)展，NMD合并的SDB成為干預(yù)和管理的目標靶點［2］。新的監(jiān)測手段及以無創(chuàng)通氣為核心的治療方法在慢性NMD患者的家庭診療中具有重要應(yīng)用價值，使NMD的早期識別和干預(yù)成為可能。本綜述將探討NMD患者SDB的診治進展。

文獻檢索策略：計算機檢索PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺的相關(guān)文獻。中文檢索詞包括神經(jīng)肌肉疾病，睡眠呼吸障礙，多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，便攜式睡眠監(jiān)測，無創(chuàng)正壓通氣；英文檢索詞包括Neuromuscular disease，Sleep-disordered breathing，Polysomnography，Portable monitor，Noninvasive positive pressure ventilation。檢索時限為建庫至2022年1月。文獻納入標準：涉及NMD患者SDB的發(fā)生機制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療的臨床研究、綜述、Meta分析等，對與本文主題密切相關(guān)的經(jīng)典文獻，在文獻發(fā)表時間方面適當予以放開。排除標準：與研究問題無關(guān)、數(shù)據(jù)信息少、重復(fù)發(fā)表或質(zhì)量差的文獻。

1 SDB的主要分類

SDB以睡眠時的呼吸功能異常為主要特征，可伴或不伴清醒狀態(tài)下的呼吸異常，根據(jù)國際睡眠疾病分類分為：阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）、中樞性睡眠呼吸暫停綜合征（central sleep apnea syndrome，CSAS）、睡眠相關(guān)肺泡低通氣綜合征、睡眠相關(guān)低氧血癥及孤立癥狀和正常變異五大類［4］。SDB患病率隨年齡增長而增加，其中以O(shè)SAS最為常見。目前OSAS的診斷標準是每小時睡眠期間發(fā)生阻塞性為主的呼吸事件≥5次，即呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）≥5次/h并伴有嗜睡等臨床癥狀，其中5次/h≤AHI＜15次/h為輕度，15次/h≤AHI＜30次/h為中度，≥30次/h為重度［5］。呼吸暫停事件是指睡眠過程中口鼻呼吸氣流完全停止10 s以上；低通氣事件是指睡眠過程中呼吸氣流強度（幅度）較基礎(chǔ)水平降低30%以上，并伴有血氧飽和度較基礎(chǔ)水平下降≥3%或覺醒［5］。NMD合并SDB最常見的類型包括OSAS、CSAS、睡眠相關(guān)肺泡低通氣綜合征等。

2 NMD合并SDB的病理生理機制

在正常睡眠過程中，呼吸調(diào)控的各個環(huán)節(jié)包括控制器、感受器及效應(yīng)器均受到抑制，導(dǎo)致肺通氣量的下降，上氣道穩(wěn)定性減弱。已知NMD患者會出現(xiàn)限制性通氣功能障礙，導(dǎo)致肺通氣量下降，其下降程度取決于呼吸肌受累的程度及是否合并胸廓畸形等［3］。所以NMD患者在睡眠過程中，肺通氣量會進一步下降。

不同睡眠時相對NMD患者的呼吸影響也有差別，以REM睡眠期表現(xiàn)最為突出［6］。生理狀態(tài)下除眼肌和膈肌以外，全身骨骼肌肌張力在REM睡眠期均明顯降低，其中包括肋間內(nèi)肌、肋間外肌等呼吸肌。膈肌是REM睡眠期維持正常呼吸的主要呼吸肌，NMD患者合并功能障礙時REM睡眠期會出現(xiàn)嚴重通氣量下降，導(dǎo)致睡眠低通氣及低氧血癥，所以REM睡眠期通常是最早出現(xiàn)SDB的睡眠時相。

NMD患者合并OSAS除了上呼吸道穩(wěn)定性下降外，還有咽喉神經(jīng)病變、球麻痹、上呼吸道肌肉張力減弱、擴張肌功能障礙、上呼吸道塌陷性增加等表現(xiàn)。由于運動受限，某些NMD患者體質(zhì)量增加，另外頜面部發(fā)育不良、下頜短縮等也是促發(fā)因素［6］。

NMD患者合并睡眠肺泡低通氣是由于肺通氣量下降到一定程度后，夜間睡眠仰臥位時肺通氣量下降更明顯，通氣失代償導(dǎo)致低氧血癥，二氧化碳潴留，并隨時間進展，甚至出現(xiàn)日間清醒期的二氧化碳潴留。在上呼吸道感染等情況下可出現(xiàn)呼吸衰竭急性加重，甚至死亡。長期的夜間低氧血癥及二氧化碳潴留若不及時治療會導(dǎo)致外周及中樞呼吸化學(xué)感受器反應(yīng)鈍化，使SDB進一步惡化［7］。當二氧化碳分壓（PaCO2）達50～70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），加之相伴的低氧血癥，可導(dǎo)致高碳酸血癥、紅細胞增多、肺動脈高壓、肺源性心臟病和呼吸衰竭等一系列病理生理改變及臨床癥狀。

3 NMD合并SDB的主要類型

3.1 膈肌性或假性中樞性睡眠呼吸障礙 該類型表現(xiàn)為REM睡眠期鋸齒狀低氧血癥或低通氣，考慮病因并非中樞性或阻塞性呼吸暫停，而主要是膈肌肌張力減弱。由于在REM睡眠期肋間肌等其他呼吸輔助肌肌張力降低，胸廓容積縮小，膈肌是主要的呼吸肌，如果合并膈肌功能減弱會導(dǎo)致睡眠監(jiān)測上胸腹運動信號均消失，造成中樞性睡眠呼吸暫停的假象。這種膈肌性的呼吸事件可能是NMD患者中最為常見的呼吸事件，但易被誤診為阻塞性或中樞性事件，膈肌肌電圖和聲門上壓力監(jiān)測等有助于鑒別［2］。

3.2 睡眠相關(guān)肺泡低通氣綜合征 成人睡眠相關(guān)肺泡低通氣綜合征的診斷標準為動脈血（或替代監(jiān)測方法）PaCO2升高大于55 mm Hg，持續(xù)10 min以上，或者睡眠期間動脈血（或替代監(jiān)測方法）PaCO2較清醒靜息仰臥位增高至少10 mm Hg，并且數(shù)值大于50 mm Hg，持續(xù)10 min以上［5］。隨著NMD的進展，夜間肺通氣量逐漸下降，加上呼吸中樞驅(qū)動障礙、化學(xué)感受器對高碳酸血癥的反應(yīng)鈍化、呼吸肌力量減弱等因素的綜合作用，最終導(dǎo)致睡眠期間二氧化碳潴留。由于睡眠期間持續(xù)采集動脈血氣困難，目前呼吸末期二氧化碳監(jiān)測和經(jīng)皮二氧化碳監(jiān)測等替代監(jiān)測方法逐漸在臨床中應(yīng)用［8-9］。

3.3 OSAS 有報道強直性肌營養(yǎng)不良患者中55%會出現(xiàn)OSAS；32%～56%的重癥肌無力患者會出現(xiàn)OSAS；79%的遺傳性運動感覺性神經(jīng)病1型患者有OSAS表現(xiàn)，顯示咽喉疾病與OSAS發(fā)病有強相關(guān)性；另外脊髓側(cè)索硬化、重癥肌無力、脊髓灰質(zhì)炎等合并球麻痹時，OSAS發(fā)病率會升高［6］。而多系統(tǒng)萎縮癥患者在疾病早期即可出現(xiàn)類似喉痙攣的高調(diào)喉鳴，并出現(xiàn)呼吸暫?；虻屯猓l(fā)病機制與NMD致上氣道肌肉失遲緩、咽喉肌無力或者上氣道結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。有些NMD患者如脊髓灰質(zhì)炎后遺癥，即使沒有明顯的上氣道肌肉直接受累，OSAS發(fā)病率仍然升高，可能與調(diào)控呼吸肌的神經(jīng)受累及呼吸肌力量減弱等有關(guān)。在肌營養(yǎng)不良患者中，可出現(xiàn)多種SDB類型合并存在或序貫發(fā)生，即在病程早期主要以O(shè)SAS為主，而在疾病晚期隨神經(jīng)肌肉功能的進一步損害，轉(zhuǎn)化為肺泡低通氣為主［10-11］。

3.4 CSAS 在NMD患者中，中樞性睡眠呼吸暫停并不少見，有些系呼吸神經(jīng)中樞受累所致［2］。疾病嚴重者，由于膈肌及其他呼吸肌功能減弱導(dǎo)致吸氣無力，上氣道因不能吸氣負壓而塌陷，判讀為中樞性呼吸暫停。在心肌受累或患者出現(xiàn)心功能不全時，可出現(xiàn)陳施呼吸。

4 NMD合并SDB的臨床表現(xiàn)

NMD患者出現(xiàn)SDB后，可表現(xiàn)為打鼾、與鼾聲交替出現(xiàn)的呼吸暫停、夜間憋醒、失眠、多尿、胃食管反流及晨起口干等癥狀；其中伴OSAS者常見習(xí)慣性鼾聲及與鼾聲交替出現(xiàn)的呼吸暫停，伴CSAS者可表現(xiàn)為端坐呼吸、夜間陣發(fā)性呼吸困難、睡眠片段化、頻繁覺醒等，伴肺泡低通氣者鼾聲常不響亮，由于夜間反復(fù)的低氧及低通氣導(dǎo)致夜間反復(fù)覺醒和睡眠片段化，以夜間覺醒、失眠為主要表現(xiàn)，日間出現(xiàn)疲勞、嗜睡，嚴重時出現(xiàn)晨起頭痛。同時，合并SDB者易出現(xiàn)注意力不集中及記憶力、警覺性下降等認知功能障礙，影響學(xué)習(xí)和工作［12-13］。而且SDB還會誘發(fā)心血管疾病、高血壓、2型糖尿病、高血脂等多系統(tǒng)損害［4］。當NMD患者出現(xiàn)上述癥狀時應(yīng)警惕。Epworth評分是比較常用的簡易評估日間嗜睡程度的量表，≥10分提示存在日間嗜睡，應(yīng)警惕SDB的出現(xiàn)，盡早診斷和治療。

5 NMD合并SDB的診斷方法

5.1 對SDB有提示意義的臨床常用診斷手段 血氣分析發(fā)現(xiàn)PaCO2升高、氧分壓（PaO2）下降即提示存在肺泡低通氣，應(yīng)進一步檢查明確低通氣原因。血紅蛋白和血細胞比容升高可提示嚴重低氧血癥。胸部X線、心電圖檢查可初步判斷有無右心室肥大、肺動脈高壓提示低通氣。肺功能檢查也應(yīng)作為常規(guī)檢查，以明確呼吸控制系統(tǒng)受損的情況。

5.2 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（Polysomnography，PSG） SDB最重要的實驗室監(jiān)測手段是PSG。PSG可監(jiān)測腦電圖、眼動圖、肌電圖、胸腹呼吸運動、口鼻氣流、心電圖、鼾聲、血氧飽和度、體位等9個導(dǎo)聯(lián)。睡眠結(jié)構(gòu)是通過監(jiān)測腦電圖、眼動圖、肌電圖來判讀的。呼吸事件通過監(jiān)測口鼻氣流、胸腹呼吸運動、鼾聲、體位等判讀，計算出AHI，對OSAS進行診斷和嚴重程度分級。通過監(jiān)測動脈氧飽和度來反映機體血氧飽和度情況，監(jiān)測Ⅱ?qū)?lián)心電圖來反映心臟功能狀況。PSG具有準確、穩(wěn)定等優(yōu)點。但是相對于龐大的患者群體來說，我國具有PSG監(jiān)測能力的睡眠中心非常有限，而且PSG監(jiān)測還有必須到睡眠實驗室進行、耗時長、費用昂貴、首夜效應(yīng)等缺點，尤其對于行動不便的NMD患者來說，實驗室內(nèi)的PSG，從時間、距離和經(jīng)濟方面考慮均是十分困難的，從而限制了我國NMD患者SDB的診斷和下一步治療。

5.3 無創(chuàng)二氧化碳監(jiān)測 睡眠相關(guān)肺泡低通氣在NMD患者中非常常見，多與OSAS合并存在，但大多數(shù)患者直至出現(xiàn)清醒期的二氧化碳潴留，才通過血氣分析被發(fā)現(xiàn)，造成診斷延遲。血氣分析雖然是診斷“金標準”，但是有創(chuàng)，費用昂貴，操作干擾睡眠，無法反映整夜睡眠中PaCO2趨勢。經(jīng)皮二氧化碳監(jiān)測和呼氣末期二氧化碳監(jiān)測等無創(chuàng)替代監(jiān)測方式均已被證實可準確地替代血氣分析［8］。但研究顯示經(jīng)皮二氧化碳監(jiān)測與PaCO2的一致性更高；當潮氣量較小時，呼氣末期二氧化碳監(jiān)測無法準確反映PaCO2［9］。國內(nèi)外研究均顯示經(jīng)皮二氧化碳監(jiān)測可以較準確地評估PaCO2，且信號穩(wěn)定，被認為是更好的無創(chuàng)二氧化碳監(jiān)測方式［14］。特別是對于NMD患者，PSG聯(lián)合無創(chuàng)二氧化碳監(jiān)測，被美國睡眠研究會推薦為診斷NMD合并SDB的“金標準”［15］。

5.4 家庭睡眠呼吸監(jiān)測（home sleep apnea testing，HSAT）識別NMD患者的SDB并早期干預(yù)十分必要，但這部分患者通常伴有肢體殘疾，行動不便而且經(jīng)濟困難，醫(yī)院內(nèi)就診并進行實驗室內(nèi)的PSG有困難，加之PSG難以開展廣泛的社區(qū)篩查，所以更為方便、準確又價格合理的睡眠監(jiān)測手段是亟需的。而HSAT因其操作簡單、成本低、不受床位限制、耗時短等優(yōu)勢，臨床指南已將其推薦用于無合并癥的成年OSAS患者的診斷中。但是指南并未推薦HSAT應(yīng)用于NMD合并OSAS患者的診斷中［16］。雖然目前已有少部分研究探索便攜式睡眠監(jiān)測設(shè)備對NMD患者SDB的診斷價值［17-18］，但NMD病種復(fù)雜，便攜設(shè)備診斷價值究竟如何，尚缺乏高質(zhì)量的臨床證據(jù)。目前美國睡眠醫(yī)學(xué)會將睡眠監(jiān)測分為4種類型：Ⅰ型為標準PSG，記錄至少8信號通道；Ⅱ型為全導(dǎo)聯(lián)便攜式監(jiān)測，參數(shù)要求同Ⅰ型，但無需專業(yè)人員值守；Ⅲ型為便攜式，含至少4個參數(shù)，包括2個通氣參數(shù)，無需值守；Ⅳ型最少含1個血氧參數(shù)，無需值守。探索以上不同類型的便攜式睡眠監(jiān)測設(shè)備對不同種類NMD的診斷價值對實現(xiàn)疾病早期診斷尤為重要。

6 NMD合并SDB的治療

NMD病種復(fù)雜，患病人群基數(shù)大，合并SDB時如果不早期治療會增加病死率［19］。而且NMD患者的SDB會隨著年齡和體質(zhì)量的增加而加重［20］，所以早期干預(yù)十分重要。對NMD合并SDB者，對因治療NMD是理想的治療方法，但是大多數(shù)NMD并無有效的針對病因的治療方法，只能通過對癥治療改善通氣。過去最常用的方式是氣管切開術(shù)，但存在有創(chuàng)、影響生活質(zhì)量、術(shù)后并發(fā)癥等問題，目前更常用的是無創(chuàng)通氣治療。20世紀50～60年代脊髓灰質(zhì)炎流行時，無創(chuàng)負壓通氣治療，俗稱的“鐵肺”逐漸發(fā)展起來，但因其體積笨重，易引起繼發(fā)性O(shè)SAS等不再使用。

無創(chuàng)正壓通氣治療（noninvasive positive pressure ventilation，NPPV），包括持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）、自動調(diào)節(jié)持續(xù)氣道正壓通氣（automatic continuous positive airway pressure，APAP）、雙水平氣道正壓通氣（bilevel positive airway pressure，BiPAP）、適應(yīng)性伺服式通氣、平均容量保證壓力支持通氣及自動三水平呼吸模式等多種模式逐漸應(yīng)用于NMD患者中，連接器可選擇經(jīng)鼻、經(jīng)口或口鼻面罩進行。隨著臨床適應(yīng)證的逐漸拓寬，有效性和舒適性不斷提高，目前NPPV已成為睡眠呼吸疾病首選和最主要的治療手段［21］。經(jīng)NPPV治療后，可消除或減少夜間呼吸暫停和低通氣事件，減輕呼吸肌疲勞，改善夜間低氧，提高呼吸中樞敏感性，從而改善患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量，減緩心腦血管和代謝相關(guān)等并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展［3］。不僅如此，最近的研究發(fā)現(xiàn)NPPV在多種不同類型NMD治療中均能達到改善睡眠質(zhì)量的作用［22-24］。

此外，對于嚴重的低氧血癥，可以給予持續(xù)低流量吸氧，但應(yīng)監(jiān)測二氧化碳變化，警惕吸氧加重二氧化碳潴留，必要時可與無創(chuàng)通氣聯(lián)合使用。另外孕激素、氨茶堿及乙酰唑胺等呼吸興奮劑能改善呼吸驅(qū)動，降低PaCO2，但僅對呼吸中樞功能受抑制者有效，而且起效慢，不良反應(yīng)大［25］。

總之，NMD患者合并的SDB問題逐漸引起臨床的重視，目前還是以實驗室內(nèi)PSG監(jiān)測為主要的診斷方法，便攜式睡眠監(jiān)測設(shè)備對NMD患者SDB的診斷價值尚不明確，仍需要更多的關(guān)注和研究。NMD患者SDB的治療以NPPV為主，隨著多種新型通氣模式的應(yīng)用，有效性和舒適性不斷提高，但是由于治療的復(fù)雜性，目前只能在實驗室內(nèi)進行。隨著無創(chuàng)二氧化碳監(jiān)測技術(shù)及便攜式睡眠監(jiān)測設(shè)備的發(fā)展，相信未來會有更為方便且準確的診斷手段。

作者貢獻：丁啟迪提出研究思路，負責(zé)文獻的檢索，論文起草；曹照龍負責(zé)論文初版修訂；韓芳負責(zé)最終版本修訂，對論文負責(zé)。

本文無利益沖突。