• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    DMD 的肌膜損傷機(jī)制及其修復(fù)治療的研究進(jìn)展

    2022-12-27 16:05:37趙治鵬李善剛
    中國比較醫(yī)學(xué)雜志 2022年6期
    關(guān)鍵詞:肌細(xì)胞肌纖維分支

    趙治鵬李善剛*

    (1.昆明理工大學(xué)靈長類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院,昆明 650500;2.省部共建非人靈長類生物醫(yī)學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,昆明 650500)

    杜氏肌營養(yǎng)不良癥(DMD)是由抗肌萎縮蛋白(dystrophin)基因突變造成的一種X 染色體連鎖的隱性遺傳病[1],在世界上新生男嬰的發(fā)病率約為1/3500~1/5000[2]。 患者會在2~3 歲時開始發(fā)病,表現(xiàn)出肌肉退化,行走困難等癥狀,隨著年齡的增長基本喪失行動能力,生活不能自理,在20~30 歲,DMD 患者會發(fā)展為嚴(yán)重的擴(kuò)張型心肌病,出現(xiàn)心律失常, 最終會因心臟或呼吸衰竭而亡[3-4]。Dystrophin 作為DMD 的靶蛋白定位于肌膜內(nèi)表面,包含四個結(jié)構(gòu)域:N-末端結(jié)構(gòu)域、血影樣棒狀結(jié)構(gòu)域,半胱氨酸豐富域及C-末端結(jié)構(gòu)[5]。 在肌細(xì)胞內(nèi),N-末端結(jié)構(gòu)域與F-actin 結(jié)合,C-末端結(jié)構(gòu)域與肌纖維膜上的抗肌萎縮蛋白相關(guān)糖蛋白(DAGs)結(jié)合[5], DAGs 與 dystrophin 共同組成 DAPC(dystrophin associated protein complex),這樣的結(jié)合使dystrophin 作為分子緩震器對肌細(xì)胞胞內(nèi)基質(zhì)與肌細(xì)胞膜的連接及細(xì)胞膜的穩(wěn)定起著至關(guān)重要的作用[6]。 DAGs 作為多種蛋白質(zhì)的復(fù)合物,包含以下成份:dystroglycans(α、β)、sarcoglycans(α、β、γ、δ、ε)、 sarcospan、 α-dystrobrevins、 syntrophins (α1、β1)、syncoilin、nNOS、Laminin-2、caveolin-3、sodium channels。 同樣,其中部分蛋白質(zhì)的缺失也與許多肌肉疾病有關(guān),這說明了該復(fù)合物在維持肌膜完整性方面的重要作用[7]。 因?yàn)閐ystrophin 定位在膜上,所以有相當(dāng)一部分研究關(guān)注膜的變化,雖然我們早已發(fā)現(xiàn)DMD 會發(fā)生肌膜損傷,但是具體的損傷機(jī)制還需進(jìn)一步的探討。 肌膜的完整性對于肌肉功能維持具有重要作用,本文將對DMD 肌膜損傷的機(jī)制和功能修復(fù)治療的研究進(jìn)行綜述和分析。

    1 DMD 肌膜損傷的機(jī)制

    正常的肌肉組織具有完整的保護(hù)和修復(fù)機(jī)制。肌肉在離心收縮,也即發(fā)生拉伸的收縮時更容易引起肌肉損傷。 例如,在正常的下坡過程中,股四頭肌肌群反復(fù)拉伸,會導(dǎo)致立即無力,隨后幾天又會引起疼痛、腫脹和發(fā)炎(遲發(fā)性肌肉酸痛)。 這種輕度的肌肉損傷通常在1~2 周后即可完全恢復(fù),當(dāng)損傷嚴(yán)重時,肌纖維會發(fā)生損壞,然后激活的衛(wèi)星細(xì)胞分裂產(chǎn)生成肌細(xì)胞,從而融合并替換肌纖維的受損區(qū)域[8]。

    但是,在DMD 患者中,由于dystrophin 的缺乏以及相關(guān)DAGs 的丟失,肌細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)發(fā)生失衡,而對于DMD 肌膜完整性受損的探究,定然是從dystrophin 本身或者是dystrophin 缺失引起的一系列次級反應(yīng)著手。 dystrophin 連接到多個機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)和信號通路,這些通路共同起作用以感知和傳遞肌肉收縮力和膜完整性的信號。 到目前為止,對肌膜脆性和通透性增加的原因有以下4 種假設(shè):(1)DAPC在肌肉收縮過程中為肌膜提供了機(jī)械穩(wěn)定性[9-10];(2)dystrophin 作為拉伸激活離子通道的支架蛋白,影響了其對鈣的滲透性[11];(3)與dystrophin 連接的信號復(fù)合物神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)的缺失影響血管舒張和向工作肌肉的血流[12];(4)由于再生不完全導(dǎo)致的纖維分支引起肌肉變性和再生的惡性循環(huán)[13]。

    1.1 肌膜的完整性需要DAPC 的支持

    從結(jié)構(gòu)的角度來看,單純的磷脂雙分子層不足以抵消肌肉收縮過程中施加在膜上的顯著作用力,肌膜的結(jié)構(gòu)完整性還需要各種細(xì)胞骨架蛋白的參與,比如dystrophin、F-actin 等[14]。 dystrophin 作為肌細(xì)胞中重要的膜蛋白,它直接或者間接地與各種細(xì)胞骨架蛋白相聯(lián)系,這種結(jié)構(gòu)組成能夠有效地將肌細(xì)胞收縮產(chǎn)生的壓力傳遞出去,從而保護(hù)其免受肌肉收縮過程中產(chǎn)生的膜應(yīng)力的影響[15]。 目前,被廣泛接受的解釋膜通透性增加的理論是:dystrophin缺乏使膜更易破碎,收縮應(yīng)力導(dǎo)致膜撕裂,從而增加了膜通透性。 作為判斷肌膜是否出現(xiàn)破裂最為直觀的方式就是進(jìn)行電鏡觀察,早在1975 年,Mokri等[16]就通過透射電鏡分析直接顯示了DMD 病人股外側(cè)肌中肌膜的破損,并將其稱為delta 損傷。 在DMD 的秀麗隱桿線蟲模型中,電鏡結(jié)果同樣揭示了肌膜完整性的喪失[17]。 實(shí)際上,在DMD 的臨床診斷中,一般通過檢測肌細(xì)胞“泄露”到血清中的可溶性肌酸激酶來判斷肌肉損傷[18]。

    總之,dystrophin 在保護(hù)肌膜免受機(jī)械損傷中起著重要的作用。 雖然細(xì)胞膜自身具有修復(fù)能力,但是對于DMD 病人,由于dystrophin 的缺失,膜破損的頻率更高,反復(fù)的膜破損和修復(fù)只會加速肌細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)失調(diào),最終導(dǎo)致肌肉的損傷。

    1.2 Ca2+穩(wěn)態(tài)失調(diào)增加肌膜透性

    肌膜破損只是膜通透性增加的原因之一。 為了更好的將其與膜通透性增加的其他原因區(qū)分開來,2003 年,Bansal 等[19]直接利用激光人工破膜,通過熒光標(biāo)記實(shí)時觀測肌膜的自動修復(fù)過程。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),在不到1 min 的時間內(nèi)肌膜就完成了自我修復(fù),而且,mdx 小鼠的肌膜修復(fù)能力表現(xiàn)正常,與對照組相比沒有差異。 通過以上實(shí)驗(yàn)我們可以合理假設(shè),由離心收縮引起的肌膜破損會同步導(dǎo)致膜通透性增加并在1 min 左右后恢復(fù)正常。 然而,Yeung 等[20]和Sonobe 等[21]對mdx 小鼠肌纖維的研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞內(nèi)鈣濃度([Ca2+]i)在拉伸收縮后緩慢增加,并在10~20 min 后達(dá)到最大值,并且離子濃度的增加可被拉伸激活通道的阻斷藥物所消除,另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[Ca2+]i沒有顯示出與損傷一致的近膜局部升高,這些證據(jù)表明[Ca2+]i升高是由通道激活而不是膜損傷引起的。

    拉伸激活通道最初是由Guharay 和Sachs 在1984 年提出[22],這些通道可滲透大多數(shù)陽離子,并在正常條件下允許Na+和Ca2+進(jìn)入。 這類拉伸激活通道(SAC)對非特異性陽離子(NSC)具有滲透性,因此稱為SACNSC。 已有研究表明,SACNSC在mdx 小鼠肌肉中更活躍[23-24]。 SACNSC本身的分子結(jié)構(gòu)目前尚不明確,TRPC1、TRPC6 和TRPV2(瞬時受體電位)是其潛在的分子組成。 針對SACNSC的膜片鉗實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),SACNSC并不是通過拉伸收縮直接激活的,進(jìn)一步的研究后,Allen 等[25]提出了如下通路:拉伸收縮引起ROS(活性氧)的產(chǎn)生,ROS 可激活src 激酶,該激酶的活性導(dǎo)致SACNSC的開放進(jìn)而增加了Ca2+的內(nèi)流。 為了支持通道激活理論,Allen 團(tuán)隊(duì)已證明對mdx 肌肉拉伸收縮后,肌細(xì)胞對染料的攝入可逐漸增加并持續(xù)60 min 以上,并且使用SACNSC阻滯劑能阻止大部分這種增加的膜滲透性。 另外,使用ROS 清除劑也可減少膜滲透性。

    Ca2+穩(wěn)態(tài)對肌細(xì)胞正常的生理功能至關(guān)重要,對于缺乏dystrophin 的肌纖維來說,拉伸收縮將會引起[Ca2+]i的異常升高,同時造成胞內(nèi)Ca2+相關(guān)通路的異常激活和擾動,最終導(dǎo)致肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變和功能失調(diào)。 線粒體作為細(xì)胞的能量供應(yīng)中心,當(dāng)線粒體Ca2+過載時,會引起線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeablity transition pore,mPTP)不可逆打開,最終導(dǎo)致線粒體功能失調(diào)甚至細(xì)胞死亡。 此外,線粒體產(chǎn)生的ROS 可以導(dǎo)致肌膜上相應(yīng)通道開放和膜脂的過氧化,這些均會增加肌膜的通透性[26]。

    1.3 神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)的缺失間接加劇肌膜的損傷

    nNOS 是NO 合成的關(guān)鍵酶,在肌肉中,nNOS 作為DAPC 之一定位于肌膜上。 nNOS 產(chǎn)生的NO 可以釋放到肌細(xì)胞外引起血管擴(kuò)張,確保肌肉在運(yùn)動過程中能獲得大量血液輸送來的葡萄糖和氧氣[27]。因?yàn)镈MD 病人中nNOS 缺失,所以其肌肉的運(yùn)動并不會引起血管的擴(kuò)張,繼而會導(dǎo)致運(yùn)動部位缺血,加重肌膜損傷,誘發(fā)局部壞死[28]。

    在mdx 小鼠中nNOS 也同樣丟失,當(dāng)恢復(fù)肌膜上nNOS 的表達(dá)后,可以顯著改善mdx 小鼠的病理表型。 在對min-dystrophin 進(jìn)行設(shè)計時,保留nNOS的結(jié)合位點(diǎn)對后續(xù)的治療療效至關(guān)重要[29-30]。 這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果都說明nNOS 在肌肉當(dāng)中充當(dāng)著重要的角色。 總之,nNOS 雖然不是DMD 病理的基礎(chǔ),但它在活動肌肉中可以對血管收縮進(jìn)行調(diào)節(jié),保證肌肉的正常工作,nNOS 的缺失間接加劇了肌膜的損傷[12]。

    1.4 肌纖維分支增加誘發(fā)損傷的易感性

    很多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn),離心收縮后,mdx 小鼠的肌肉比野生型小鼠的更易受損。 然而,事實(shí)并非總是如此,當(dāng)使用年輕的小鼠(≤8 周)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時,肌肉損傷就不再具有差異性[31]。 這兩組實(shí)驗(yàn)的區(qū)別在于實(shí)驗(yàn)對象年齡的不同,那么mdx 小鼠的年齡對其肌肉有什么影響呢?

    通常纖維分支是肌纖維再生期間肌管異常融合的結(jié)果[32],早期研究發(fā)現(xiàn),隨著年齡的增加,mdx小鼠肌纖維的分支數(shù)量和復(fù)雜性均增加[33]。 同時,我們也能看到肌肉的損傷程度與纖維分支的擴(kuò)張存在明顯的相關(guān)性[31]。 為了直接分析分支纖維的影響,Head 等[34]分離出mdx 小鼠單個的EDL 纖維,并對分支纖維進(jìn)行檢測,發(fā)現(xiàn)分支纖維在相同收縮力下更易受損,事實(shí)上,纖維分支是肌肉萎縮癥的典型病理表現(xiàn)。 我們不難發(fā)現(xiàn),分支纖維的易損性導(dǎo)致肌肉退化,而這又會刺激新的肌肉再生和肌管的異常融合,由此造成了一個惡性循環(huán),加重肌肉的損傷和肌膜的不完整性。

    目前來看,DMD 肌膜損傷主要來自運(yùn)動的直接機(jī)械損傷、膜上離子通道的異常激活,以及肌肉缺血和纖維分支引起的間接膜損傷。 隨著疾病進(jìn)程的發(fā)展,多種損傷途徑均會加重肌肉負(fù)荷,肌膜發(fā)生撕裂不僅造成胞內(nèi)物質(zhì)發(fā)生泄漏,同時也促進(jìn)了Ca2+的內(nèi)流,受損的肌膜同樣需要Ca2+參與激活修復(fù)途徑,再加上本身就異常激活的SACNSC,這就導(dǎo)致了肌膜損傷的惡性循環(huán),另外,肌肉缺血和纖維分支也只會加劇膜的損傷。 因此,針對DMD 肌膜不同的損傷途徑開展相應(yīng)的治療措施具有重要意義。

    2 基于改善DMD 肌膜透性的干預(yù)治療策略

    DMD 的肌膜損傷會引起一系列的DMD 病理表型,因此從肌膜損傷機(jī)制的闡述到治療方式的探索研究是改善DMD 的重要一步。 不同的肌膜損傷機(jī)制需要不同的修復(fù)策略:直接的膜破損需要膜穩(wěn)定劑來維持膜的完整性,肌膜通透性增加需要對應(yīng)的抑制劑來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外離子的穩(wěn)態(tài),肌肉缺血需要提高NO 的含量來增加血管擴(kuò)張,而纖維分支的增加則需要對肌纖維進(jìn)行修復(fù)。

    2.1 合成的膜穩(wěn)定劑

    因?yàn)镈MD 患者肌細(xì)胞最明顯的病理特征就是肌膜破損,所以針對破損肌膜使用合成的膜穩(wěn)定劑來防止膜損傷是一種獨(dú)特的治療方法。

    泊洛沙姆188(Pl88)是聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯(PEO-PPO-PEO)三嵌段共聚物,它作為一種非離子型表面活性劑,主要用作乳化劑、增溶劑、基因藥物載體等藥用輔料,并且是目前應(yīng)用于靜脈注射唯一人工乳化劑。 另外,P188 在細(xì)胞膜的保護(hù)方面也有重要應(yīng)用[35-38]。 P188 第一次在肌肉中的應(yīng)用是在1992 年,研究人員使用P188 顯著減少了由電穿孔引起的肌細(xì)胞破損[35]。 在DMD 領(lǐng)域,具有開創(chuàng)性研究的是Yasuda 等[36]在2005 年證明對于分離的mdx 小鼠心肌細(xì)胞,P188 可以通過阻斷被動拉伸介導(dǎo)的Ca2+過載,改善心肌細(xì)胞的功能。 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)同樣取得了良好的結(jié)果,使用mdx 小鼠全身給藥P188 能夠改善心室構(gòu)型并預(yù)防急性心力衰竭[36]。 在經(jīng)典的DMD 狗模型(golden retriever muscular dystrophy,GRMD)中,長期的P188 注射可以預(yù)防左心室重塑、減少心肌纖維化、阻止心肌肌鈣蛋白Ⅰ的釋放[39]。 對于DMD 骨骼肌,早期研究并未看到P188 的保護(hù)效果[40],直到最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)給藥方式在其中起著重要作用。 他們通過皮下給藥,便能顯著改善mdx 小鼠后肢肌肉功能,降低伊文思藍(lán)染料的吸收[41],此外,皮下長期注射P188 也能改善mdx:utr-/-小鼠的膈肌功能[42]。 對應(yīng)的,腹腔給藥或靜脈注射就無法達(dá)到這樣的治療效果[40,43]。 2015 年, Phrixus 和 Ethicor 公司就Carmeseal-MD(P-188NF)的歐洲準(zhǔn)入計劃(EAP)進(jìn)行合作,將Carmeseal-MD 作為未經(jīng)許可的醫(yī)藥產(chǎn)品提供給DMD 呼吸和心臟缺陷患者。 據(jù)報道,一名治療長達(dá)15 個月的患者具有良好的耐受性并觀察到肌酸激酶和心肌肌鈣蛋白Ⅰ的降低。 在未來,需要更大規(guī)模的人類臨床數(shù)據(jù)來充分評估膜穩(wěn)定劑對DMD 患者的治療效果。

    2.2 肌膜上離子通道的抑制

    對于DMD,除了肌膜破損,肌膜上拉伸激活通道的過度激活同樣會引起肌膜通透性增加、Ca2+大量內(nèi)流和過載。 鏈霉素可用作Ca2+通道的非特異阻滯劑[44],鏈霉素治療延緩了年輕mdx 小鼠肢體肌營養(yǎng)不良癥狀的發(fā)作,但不能阻止疾病進(jìn)展。 而長期使用鏈霉素治療mdx 小鼠可減少肢體肌肉病理,但在膈肌和心肌的治療中并沒有效果[44]。 另外一種SACNSC的阻滯劑GsMTx-4 能夠改善肌力、減少肌肉退化[20],降低心肌細(xì)胞的靜息[Ca2+]i[45]。 在DMD 骨骼肌中,TRPC 家族已被證明可以作為靶點(diǎn)減少胞外Ca2+的內(nèi)流。 通過反義寡核苷酸抑制TRPC1 和TRPC4 的表達(dá)能夠降低mdx 小鼠肌纖維中Ca2+的進(jìn)入[46]。 此外,轉(zhuǎn)基因抑制TRPC3 在mdx 和Scgd-/-小鼠中的表達(dá),可以減少纖維化、血清肌酸激酶和核中心化等肌營養(yǎng)不良表型[47]。

    鈉氫離子交換蛋白1(Na+/H+exchanger-1,NHE-1)是一種跨膜蛋白,它不僅能夠控制細(xì)胞體積而且參與調(diào)節(jié)胞內(nèi)離子濃度[48]。 在mdx 小鼠和DMD 病人的骨骼肌中,胞內(nèi)Na+濃度增加,而Na+過載往往會引起肌肉水腫和肌肉的退化[49-50]。Rimeporide 是一種NHE-1 的抑制劑,它在mdx 小鼠上顯示出了抗炎和抗纖維化的效果[51],也在GRMD狗模型上看到了對心臟的保護(hù)作用[52]。 在2016 年開展的Ⅰb 期臨床試驗(yàn)中,Rimeporide 顯示出良好的劑量耐受性,同時作為一種心臟保護(hù)治療表現(xiàn)出了對DMD 的治療潛力,這為進(jìn)一步的療效研究提供了依據(jù)[51]。 離子通道抑制劑能夠針對特定的膜通道改善離子穩(wěn)態(tài),但是仍需要臨床的檢驗(yàn)來確定其療效和安全性。 另外,由于骨骼肌和心肌之間存在差異,抑制劑的具體作用也需進(jìn)一步的研究。

    2.3 血管擴(kuò)張

    肌肉收縮過程中,NO 合酶產(chǎn)生NO,它激活鳥苷酸環(huán)化酶合成cGMP,NO-cGMP 通路可以引起血管擴(kuò)張,增加血液流動,為運(yùn)動中的肌肉提供足夠的氧氣和營養(yǎng)[53]。 因?yàn)镈MD 患者缺乏NO 合酶,相應(yīng)的cGMP 形成也減少,所以DMD 的一個潛在治療策略是放大NO-cGMP 信號來改善血管舒張[54]。

    磷酸二酯酶5(Phosphodiesterase 5,PDE5)抑制劑可以抑制cGMP 的降解,從而放大NO-cGMP 信號通路[55]。 西地那非和他達(dá)拉非是PDE5 的兩種抑制劑,這兩種藥物具有血管舒張作用,最初是用于治療勃起功能障礙和心力衰竭[56]。 通過對mdx 小鼠使用,能夠顯著改善小鼠的肌營養(yǎng)不良病理表型[57-58]。 但是一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)證明他達(dá)拉非并不能改善DMD 病人的活動能力(NCT01865084),因此目前已停止關(guān)于他達(dá)拉非的相關(guān)研究[59]。 同樣,另外一種抑制劑西地那非在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中未顯示出對心臟功能的改善,而且由于較多的副作用,此項(xiàng)試驗(yàn)也已停止[60]。

    在正常肌肉組織中,L-精氨酸可以轉(zhuǎn)化為NO,但是DMD 病人中高合成的非對稱性二甲基精氨酸和低合成的高精氨酸導(dǎo)致NO 合酶轉(zhuǎn)化率降低[61]。因此,通過提高L-精氨酸水平也是一種治療策略。實(shí)驗(yàn)證明,L-精氨酸可以減輕mdx 小鼠的炎癥、增強(qiáng)肌肉再生[62]。 最近的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示,L-精氨酸和二甲雙胍聯(lián)合用藥能夠減緩DMD 病人肌肉功能的下降[63]。

    總的來說,通過放大NO-cGMP 信號通路的PDE5 抑制劑對DMD 病人的肌肉功能改善沒有積極作用,而利用L-精氨酸向NO 的轉(zhuǎn)化,不僅在mdx小鼠中看到了病理表型的改善,而且臨床試驗(yàn)也取得了良好的效果,這為將來減輕DMD 病人的肌肉缺血提供了新方案。

    2.4 肌纖維分支的降低

    肌纖維分支增加屬于DMD 后期的病理表型,隨著肌肉不斷地再生和壞死 ,脆弱的分支纖維只會加劇肌膜的損傷,而降低纖維分支的發(fā)生是預(yù)防和改善DMD 肌肉病理的一項(xiàng)有效措施。

    嗅覺受體(olfactory receptor,OR)是G 蛋白偶聯(lián)受體,主要存在于嗅覺上皮的神經(jīng)元中,但它們也在大腦,舌頭,睪丸,脾臟,前列腺,腎臟以及平滑肌和骨骼肌等非嗅覺組織中表達(dá)[64-65]。 早在2009年,Griffin 等[66]就發(fā)現(xiàn)小鼠嗅覺受體23(mOR23,olfr16)是小鼠肌肉中調(diào)節(jié)肌纖維分支的分子,2016年他們通過在骨骼肌中特異性表達(dá)mOR23,發(fā)現(xiàn)能夠降低肌肉損傷后肌纖維分支的發(fā)生率[67]。 肌肉細(xì)胞內(nèi)的mOR23 信號通路可以作為改善DMD 患者肌肉結(jié)構(gòu)功能的有效藥物靶標(biāo),不過,目前需要進(jìn)一步的研究來確定mOR23 及其相關(guān)分子的途徑,才能為后續(xù)使用小分子激活信號通路提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

    DMD 肌膜損傷的修復(fù)治療策略主要以對應(yīng)信號通路的抑制或激活為切入點(diǎn),或者是使用膜穩(wěn)定劑直接進(jìn)行膜密封。 我們可以看到,針對肌膜的損傷修復(fù)能夠大大改善DMD 的病理表型,這體現(xiàn)了肌膜完整性對延緩DMD 疾病進(jìn)程的重要性。 但是,不論是哪種治療方法,既要驗(yàn)證其在動物模型上的作用,也要走上臨床,保證其安全性和有效性,這是漫長的一步,但也是疾病研究到臨床轉(zhuǎn)化的必經(jīng)之路。

    3 總結(jié)與展望

    杜氏肌營養(yǎng)不良癥作為一種嚴(yán)重的神經(jīng)肌肉疾病,雖然我們早已確定dystrophin 缺失是該疾病的發(fā)生原因,但是目前還沒有完全治愈的方法。dystrophin 是肌細(xì)胞中重要的膜結(jié)構(gòu)蛋白,它的缺失直接影響了肌膜的穩(wěn)態(tài)并觸發(fā)下游多種病理途徑。DMD 肌膜破損和Ca2+穩(wěn)態(tài)失調(diào)是引起肌膜損傷的直接原因,除此之外,nNOS 的缺失和纖維分支的增加也間接加劇了膜損傷。 根據(jù)不同的損傷機(jī)制,我們可以采取相應(yīng)的藥物來改善肌膜的功能,不論是使用P188 直接穩(wěn)定肌膜還是使用Rimeporide 等改善胞內(nèi)外離子穩(wěn)態(tài),相比于基因療法,這些藥理學(xué)的治療策略不用考慮患者的突變類型,適用于所有的DMD 患者。 目前,關(guān)于DMD 肌膜修復(fù)的研究發(fā)展迅速,比如最近徐浩新團(tuán)隊(duì)利用小分子激活溶酶體上的TRP 通道,促進(jìn)溶酶體胞吐來修復(fù)肌膜損傷,改善了mdx 小鼠的病理表型[68-69]。 此外,有關(guān)肌細(xì)胞損傷修復(fù)的研究也在不斷發(fā)展,除了依賴于肌衛(wèi)星細(xì)胞,Roman 等[70]最近還發(fā)現(xiàn)肌細(xì)胞損傷后可以觸發(fā)鈣離子、Cdc42 和磷酸激酶C 的信號級聯(lián)反應(yīng),通過微管和動力蛋白,肌核能夠遷移到損傷區(qū)域在局部遞送mRNA 加快肌細(xì)胞的修復(fù)。 由此我們可以看到肌膜的損傷修復(fù)機(jī)制仍在不斷完善中,肌膜本身的復(fù)雜性以及dystrophin 這個重要膜蛋白的缺失使得DMD 中的膜損傷受到多方面的影響,因此在未來需要更多的研究去探索新的DMD肌膜損傷機(jī)制。 同時我們可以看到,DMD 肌膜完整性的維持與整體組織健康之間有著重要的聯(lián)系,DMD 病理的開始和進(jìn)展也以膜損傷為特征,因此膜修復(fù)機(jī)制的調(diào)節(jié)具有巨大的治療潛力。

    猜你喜歡
    肌細(xì)胞肌纖維分支
    乳腺炎性肌纖維母細(xì)胞瘤影像學(xué)表現(xiàn)1例
    嬰兒顱骨肌纖維瘤/肌纖維瘤病2例
    頂骨炎性肌纖維母細(xì)胞瘤一例
    巧分支與枝
    一類擬齊次多項(xiàng)式中心的極限環(huán)分支
    microRNA-139對小鼠失神經(jīng)肌肉萎縮中肌纖維的影響
    Caspase12在糖尿病大鼠逼尿肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中的表達(dá)
    豚鼠乳鼠心房肌細(xì)胞體外培養(yǎng)的探討*
    生成分支q-矩陣的零流出性
    碩果累累
    青青草视频在线视频观看| 免费av中文字幕在线| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 制服人妻中文乱码| av电影中文网址| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 成年av动漫网址| 精品亚洲成国产av| a级片在线免费高清观看视频| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 丝袜美腿诱惑在线| 成人黄色视频免费在线看| 国产一区二区在线观看av| 亚洲综合色惰| 岛国毛片在线播放| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 看非洲黑人一级黄片| 男人添女人高潮全过程视频| 乱人伦中国视频| 色播在线永久视频| 成人国产麻豆网| 国产精品国产三级专区第一集| 大陆偷拍与自拍| 久久久久国产网址| 亚洲人成网站在线观看播放| 亚洲欧美色中文字幕在线| 亚洲国产精品国产精品| 韩国av在线不卡| 高清欧美精品videossex| 久久热在线av| 成人影院久久| 视频区图区小说| 精品卡一卡二卡四卡免费| 亚洲精品乱久久久久久| 久久久国产一区二区| 亚洲四区av| 国产亚洲一区二区精品| 男人添女人高潮全过程视频| 国产av码专区亚洲av| 久久精品国产自在天天线| 在线观看三级黄色| 欧美国产精品一级二级三级| xxxhd国产人妻xxx| 亚洲欧美一区二区三区国产| 亚洲欧美色中文字幕在线| 老汉色av国产亚洲站长工具| 国产黄色免费在线视频| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 五月伊人婷婷丁香| 亚洲精品国产色婷婷电影| 美女福利国产在线| 日韩一区二区三区影片| videos熟女内射| 午夜福利,免费看| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 老汉色av国产亚洲站长工具| 成人国产av品久久久| 在线观看国产h片| 久久99热这里只频精品6学生| 欧美人与性动交α欧美软件| 欧美日韩亚洲高清精品| 久久亚洲国产成人精品v| 99国产综合亚洲精品| 亚洲精品,欧美精品| 久久久久精品久久久久真实原创| 精品国产乱码久久久久久小说| 国产成人精品婷婷| 超碰成人久久| 国产精品久久久久久久久免| 国产精品不卡视频一区二区| 边亲边吃奶的免费视频| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 欧美激情极品国产一区二区三区| 人人澡人人妻人| 只有这里有精品99| 在线看a的网站| 尾随美女入室| 日韩视频在线欧美| 久久久a久久爽久久v久久| 在线精品无人区一区二区三| 永久免费av网站大全| 亚洲欧美精品自产自拍| 美女国产视频在线观看| 久久国产亚洲av麻豆专区| 9热在线视频观看99| 久久国内精品自在自线图片| 在线观看人妻少妇| 亚洲人成77777在线视频| 国产熟女欧美一区二区| 极品人妻少妇av视频| 午夜免费鲁丝| 亚洲精品成人av观看孕妇| 精品亚洲成国产av| 美女高潮到喷水免费观看| 亚洲精品视频女| 十分钟在线观看高清视频www| 午夜免费鲁丝| 美女视频免费永久观看网站| 久久这里有精品视频免费| 在线天堂最新版资源| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 日韩三级伦理在线观看| 日本欧美国产在线视频| 国产野战对白在线观看| 不卡视频在线观看欧美| 波野结衣二区三区在线| 男人操女人黄网站| 十分钟在线观看高清视频www| 青青草视频在线视频观看| 亚洲国产色片| 国产精品久久久久久精品古装| 青春草视频在线免费观看| 伦理电影大哥的女人| 久久99精品国语久久久| av天堂久久9| 五月天丁香电影| av线在线观看网站| 波野结衣二区三区在线| 精品久久久久久电影网| 中文字幕av电影在线播放| 少妇熟女欧美另类| av在线老鸭窝| 亚洲中文av在线| 日韩av在线免费看完整版不卡| 成人国产av品久久久| 久久久久国产网址| 一区二区三区四区激情视频| 国产97色在线日韩免费| 国产国语露脸激情在线看| 26uuu在线亚洲综合色| 观看av在线不卡| 成人国产麻豆网| 日本vs欧美在线观看视频| 日韩制服骚丝袜av| 人人妻人人澡人人看| 国产成人91sexporn| 国产国语露脸激情在线看| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 人人妻人人澡人人看| 一本色道久久久久久精品综合| 在线观看三级黄色| 欧美精品av麻豆av| 国产精品熟女久久久久浪| 乱人伦中国视频| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 亚洲精品aⅴ在线观看| 日韩伦理黄色片| 国产综合精华液| 一二三四在线观看免费中文在| 男人添女人高潮全过程视频| 国产免费福利视频在线观看| 久久久国产一区二区| 中文字幕精品免费在线观看视频| 一个人免费看片子| 伦理电影大哥的女人| 亚洲精品视频女| 国产一区亚洲一区在线观看| 又黄又粗又硬又大视频| 日韩一区二区视频免费看| 亚洲国产精品一区二区三区在线| av片东京热男人的天堂| 亚洲欧美清纯卡通| 黄色 视频免费看| 黑丝袜美女国产一区| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 成人漫画全彩无遮挡| 热99国产精品久久久久久7| 热re99久久精品国产66热6| 国产成人午夜福利电影在线观看| 国产伦理片在线播放av一区| 亚洲人成网站在线观看播放| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 黄片小视频在线播放| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 巨乳人妻的诱惑在线观看| 国产精品久久久av美女十八| 男女无遮挡免费网站观看| 午夜福利一区二区在线看| 18禁国产床啪视频网站| 在线天堂中文资源库| 2022亚洲国产成人精品| 最新的欧美精品一区二区| 亚洲熟女精品中文字幕| 亚洲欧洲国产日韩| 成年女人毛片免费观看观看9 | 久久精品久久久久久噜噜老黄| av天堂久久9| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 久久婷婷青草| 一级,二级,三级黄色视频| 伦理电影免费视频| 国产成人a∨麻豆精品| 熟女电影av网| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 欧美精品一区二区大全| 看非洲黑人一级黄片| 免费av中文字幕在线| 国产精品久久久久久av不卡| 亚洲色图综合在线观看| 久久综合国产亚洲精品| 我的亚洲天堂| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 啦啦啦在线免费观看视频4| 日本欧美国产在线视频| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 成年女人在线观看亚洲视频| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 国产精品 欧美亚洲| 久久综合国产亚洲精品| 久久影院123| 日日摸夜夜添夜夜爱| 老司机影院成人| 亚洲一区中文字幕在线| 五月伊人婷婷丁香| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 考比视频在线观看| 嫩草影院入口| 777久久人妻少妇嫩草av网站| av免费在线看不卡| 久久久国产精品麻豆| 看免费成人av毛片| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 午夜福利网站1000一区二区三区| 亚洲天堂av无毛| 国产精品三级大全| 91久久精品国产一区二区三区| 精品国产国语对白av| 人妻人人澡人人爽人人| 如何舔出高潮| 欧美精品高潮呻吟av久久| 国产免费现黄频在线看| 国产成人精品久久久久久| 成人黄色视频免费在线看| 精品福利永久在线观看| 亚洲av日韩在线播放| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 国产视频首页在线观看| 不卡av一区二区三区| 男人舔女人的私密视频| 欧美97在线视频| 国产在线免费精品| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 少妇人妻久久综合中文| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 丝袜脚勾引网站| 丰满饥渴人妻一区二区三| 飞空精品影院首页| 国产成人精品一,二区| 日本91视频免费播放| 美女中出高潮动态图| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 两个人免费观看高清视频| 日本欧美视频一区| 在线观看人妻少妇| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 国产一区有黄有色的免费视频| 免费黄网站久久成人精品| 亚洲精品第二区| 久久久精品区二区三区| 国产精品久久久久久精品古装| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 亚洲国产欧美网| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 亚洲精品久久午夜乱码| xxxhd国产人妻xxx| 嫩草影院入口| 亚洲国产欧美网| 精品卡一卡二卡四卡免费| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 99久久综合免费| 亚洲精品国产色婷婷电影| 国产精品久久久久久av不卡| 高清不卡的av网站| 亚洲国产欧美网| 国产乱来视频区| 欧美日韩亚洲高清精品| 在线观看免费视频网站a站| 在线观看免费日韩欧美大片| 最近中文字幕高清免费大全6| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 国产免费福利视频在线观看| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 韩国av在线不卡| 老汉色av国产亚洲站长工具| 可以免费在线观看a视频的电影网站 | 99国产精品免费福利视频| 久久久久精品久久久久真实原创| 欧美人与性动交α欧美软件| 丁香六月天网| 午夜福利在线观看免费完整高清在| √禁漫天堂资源中文www| 久热久热在线精品观看| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 久久99精品国语久久久| 精品卡一卡二卡四卡免费| 久久婷婷青草| 久久99蜜桃精品久久| 卡戴珊不雅视频在线播放| 亚洲少妇的诱惑av| 视频在线观看一区二区三区| 亚洲成人手机| 国产精品一区二区在线观看99| 久久青草综合色| 黄片小视频在线播放| 欧美国产精品一级二级三级| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 男女高潮啪啪啪动态图| av视频免费观看在线观看| 国产成人精品婷婷| 精品视频人人做人人爽| 亚洲国产欧美在线一区| 日本欧美视频一区| av网站在线播放免费| av在线老鸭窝| 国产精品人妻久久久影院| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产97色在线日韩免费| 精品人妻一区二区三区麻豆| 国产精品偷伦视频观看了| 久久精品国产综合久久久| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 18+在线观看网站| 精品少妇黑人巨大在线播放| 精品少妇一区二区三区视频日本电影 | av在线播放精品| 久久久a久久爽久久v久久| 久久免费观看电影| videossex国产| 国产av一区二区精品久久| 黄片无遮挡物在线观看| av不卡在线播放| 伦精品一区二区三区| 中国三级夫妇交换| 老汉色∧v一级毛片| 香蕉丝袜av| 中文字幕最新亚洲高清| 亚洲欧美色中文字幕在线| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 精品第一国产精品| 波多野结衣av一区二区av| 超色免费av| √禁漫天堂资源中文www| 欧美日韩亚洲高清精品| 成人毛片a级毛片在线播放| 精品少妇久久久久久888优播| 亚洲少妇的诱惑av| 亚洲熟女精品中文字幕| a级毛片黄视频| 五月开心婷婷网| 高清av免费在线| 亚洲精品中文字幕在线视频| 亚洲av日韩在线播放| 观看美女的网站| 波多野结衣av一区二区av| 免费人妻精品一区二区三区视频| 亚洲四区av| 国产探花极品一区二区| 亚洲欧洲日产国产| 午夜精品国产一区二区电影| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 啦啦啦在线免费观看视频4| 男人添女人高潮全过程视频| 26uuu在线亚洲综合色| 美女国产高潮福利片在线看| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 中文字幕色久视频| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 男女下面插进去视频免费观看| 亚洲,一卡二卡三卡| 欧美在线黄色| 99热国产这里只有精品6| 久久久久网色| videosex国产| 成人漫画全彩无遮挡| 日本91视频免费播放| 香蕉国产在线看| 热99国产精品久久久久久7| 国产探花极品一区二区| 欧美另类一区| videos熟女内射| 午夜av观看不卡| 我要看黄色一级片免费的| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 女人精品久久久久毛片| 亚洲精品中文字幕在线视频| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 日日摸夜夜添夜夜爱| 久久毛片免费看一区二区三区| 日本vs欧美在线观看视频| 人妻系列 视频| 日本-黄色视频高清免费观看| 精品少妇久久久久久888优播| 日韩精品免费视频一区二区三区| 亚洲伊人久久精品综合| 国产精品久久久久久精品古装| 国产成人精品久久二区二区91 | 老汉色av国产亚洲站长工具| 国产精品亚洲av一区麻豆 | 麻豆精品久久久久久蜜桃| 性高湖久久久久久久久免费观看| 欧美精品av麻豆av| 午夜影院在线不卡| 久久这里只有精品19| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 成人亚洲精品一区在线观看| 七月丁香在线播放| 在线天堂最新版资源| 性高湖久久久久久久久免费观看| av在线观看视频网站免费| 亚洲三区欧美一区| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 涩涩av久久男人的天堂| 女性生殖器流出的白浆| 最新中文字幕久久久久| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 久久久久网色| 欧美日韩综合久久久久久| 丰满迷人的少妇在线观看| 久久久久久久亚洲中文字幕| 日本wwww免费看| 妹子高潮喷水视频| 国产精品 国内视频| 一级毛片我不卡| 天天影视国产精品| 婷婷色综合大香蕉| 少妇人妻精品综合一区二区| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 中文字幕av电影在线播放| 久久毛片免费看一区二区三区| 国产精品亚洲av一区麻豆 | 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 国产成人精品一,二区| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 久久久a久久爽久久v久久| 2018国产大陆天天弄谢| 黄片小视频在线播放| 日本av手机在线免费观看| videosex国产| 老司机影院成人| 国产黄色免费在线视频| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 日韩大片免费观看网站| 欧美变态另类bdsm刘玥| 久久97久久精品| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| a 毛片基地| 色网站视频免费| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产精品一二三区在线看| 久热这里只有精品99| 久久久久精品久久久久真实原创| 国产精品免费视频内射| 丝袜美腿诱惑在线| 日日摸夜夜添夜夜爱| 欧美黄色片欧美黄色片| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 韩国高清视频一区二区三区| 久久鲁丝午夜福利片| 人人澡人人妻人| 在线观看免费视频网站a站| 少妇的丰满在线观看| 乱人伦中国视频| 久久99蜜桃精品久久| 国产黄色视频一区二区在线观看| 中文字幕人妻丝袜制服| 国产精品久久久久久av不卡| 大香蕉久久网| 高清不卡的av网站| 成年人免费黄色播放视频| 久久久久久久精品精品| 亚洲,欧美精品.| 久久ye,这里只有精品| 亚洲,欧美,日韩| av国产久精品久网站免费入址| 男女下面插进去视频免费观看| 久久久精品区二区三区| 国产成人免费观看mmmm| 人妻 亚洲 视频| av在线播放精品| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 99热全是精品| 少妇人妻久久综合中文| 日韩欧美一区视频在线观看| 久久精品久久精品一区二区三区| 欧美激情高清一区二区三区 | 999精品在线视频| 七月丁香在线播放| 亚洲精品一二三| 亚洲成人手机| 久久久久久久久久久久大奶| 欧美 日韩 精品 国产| 少妇的丰满在线观看| 宅男免费午夜| 精品卡一卡二卡四卡免费| 久久久久久久久久久久大奶| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 久久久国产一区二区| 十八禁网站网址无遮挡| 欧美人与性动交α欧美软件| 中文欧美无线码| 精品亚洲成国产av| 国产一区二区 视频在线| 久久久久久久久久人人人人人人| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 亚洲伊人色综图| www.熟女人妻精品国产| 国产精品.久久久| 成年人午夜在线观看视频| 一区二区三区精品91| 国产乱人偷精品视频| 亚洲欧洲日产国产| 久久久久久久久久久免费av| 国产成人aa在线观看| 五月伊人婷婷丁香| 久久狼人影院| 国产1区2区3区精品| 成人毛片60女人毛片免费| 久热久热在线精品观看| 一级片'在线观看视频| 国产精品二区激情视频| 日本欧美国产在线视频| av免费观看日本| 精品一区二区三卡| 日日摸夜夜添夜夜爱| 交换朋友夫妻互换小说| 自线自在国产av| 国产精品免费大片| 免费大片黄手机在线观看| 国产精品熟女久久久久浪| 久久久亚洲精品成人影院| 午夜精品国产一区二区电影| 男女边吃奶边做爰视频| 久久女婷五月综合色啪小说| 秋霞在线观看毛片| 国产97色在线日韩免费| 欧美人与善性xxx| 99久国产av精品国产电影| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 丁香六月天网| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 日韩一区二区三区影片| 成人国产av品久久久| 亚洲一码二码三码区别大吗| 亚洲国产成人一精品久久久| 高清av免费在线| 女性生殖器流出的白浆| 亚洲五月色婷婷综合| 女人精品久久久久毛片| 国产精品二区激情视频| www日本在线高清视频| 观看av在线不卡| 秋霞伦理黄片| 精品少妇内射三级| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 免费黄频网站在线观看国产| 日本爱情动作片www.在线观看| 满18在线观看网站| 九九爱精品视频在线观看| 男女边吃奶边做爰视频| 亚洲成人av在线免费| 亚洲精品在线美女| 2018国产大陆天天弄谢| 国产精品一区二区在线观看99| 欧美成人午夜精品| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 曰老女人黄片| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 熟女av电影| 久久国内精品自在自线图片| 99香蕉大伊视频| 秋霞伦理黄片| 国产成人免费无遮挡视频| 亚洲精品自拍成人| 波多野结衣av一区二区av| av在线播放精品| 亚洲一区二区三区欧美精品| 精品亚洲成a人片在线观看| 校园人妻丝袜中文字幕| 欧美精品一区二区大全| 十八禁高潮呻吟视频| 日韩成人av中文字幕在线观看| 欧美精品一区二区大全| 国产乱人偷精品视频| 午夜免费鲁丝| 日韩人妻精品一区2区三区| 国产亚洲精品第一综合不卡| 校园人妻丝袜中文字幕| 精品人妻偷拍中文字幕| 18禁动态无遮挡网站| 黑人猛操日本美女一级片| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 婷婷色av中文字幕| 一边亲一边摸免费视频| 国产成人精品在线电影| 热re99久久精品国产66热6| 最近最新中文字幕免费大全7| 日本黄色日本黄色录像| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 日韩中文字幕视频在线看片| 美女高潮到喷水免费观看| 人妻系列 视频| av网站在线播放免费| 国产高清不卡午夜福利| 国产成人欧美| 久久久精品94久久精品| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 欧美xxⅹ黑人|