TACE聯(lián)合分子靶向藥物及免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療肝癌的研究進(jìn)展

譚余平， 廖正銀

目前，歐洲肝病學(xué)會(huì)（European Association for the Study of the Liver，EASL）和美國肝病研究學(xué)會(huì)（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）均推薦經(jīng)動(dòng)脈栓塞化療（transarterial chemoembolization，TACE） 作 為 中 期 肝 細(xì) 胞 癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［1］。在2020年的中國抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)（Chinses Society of Clinical Oncology，CSCO）發(fā)布的原發(fā)性HCC診療指南中，將TACE作為Ⅱb期HCC局部治療的1A類證據(jù)推薦。對(duì)不適合或者拒絕外科切除、肝移植與消融治療、門靜脈主干不全性阻塞，或者雖然完全阻塞但是肝動(dòng)脈與門靜脈間代償性側(cè)支血管形成的HCC患者，作為2A類證據(jù)推薦。近年來，隨著分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）等藥物的研發(fā)，為治療HCC帶來了突破。TACE聯(lián)合分子靶向治療、免疫治療等全身治療方案顯示出良好的療效。本文介紹TACE與分子靶向藥物及免疫治療藥物的聯(lián)合策略，為治療HCC提供參考。

1 TACE聯(lián)合分子靶向治療

TACE主要是通過局部栓塞或通過輸送化療藥物到腫瘤的供血血管，使局部處于缺氧的同時(shí)，增加了化療藥物的濃度，從而達(dá)到治療目的。但在TACE過程中，往往因?yàn)榫植康娜毖醐h(huán)境使腫瘤的血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)上調(diào)，從而生成新的血管為腫瘤供血。缺血和缺氧的環(huán)境使腫瘤能夠逃避免疫監(jiān)視，而且糖酵解作用進(jìn)一步增強(qiáng)，導(dǎo)致腫瘤加速生長，造成局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［2-3］。抗血管生成分子靶向藥物能抑制局部血管的再生，從理論上來說，聯(lián)合TACE治療HCC是一個(gè)可行的策略。目前，治療HCC的靶向藥物主要包括索拉非尼、侖伐替尼、阿帕替尼等。

1.1 TACE聯(lián)合索拉非尼

索拉非尼是多激酶抑制劑，主要作用于血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（plateletderived growth factor receptor，PDGFR）、RAF激 酶（raf protein kinase）、KIT受體等靶點(diǎn)，通過抑制腫瘤血管生長及腫瘤細(xì)胞增殖而達(dá)到抗腫瘤的作用［4］。Cheng等［5］開展的一項(xiàng)大型雙盲隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，比較了索拉非尼和安慰劑對(duì)晚期HCC的預(yù)后，結(jié)果晚期HCC患者的mOS為6.5個(gè)月比4.2個(gè)月，中位疾病進(jìn)展時(shí)間（mediantime to progression，mTTP）為2.8個(gè)月比1.4個(gè)月。Lencioni等［6］的SPACE試驗(yàn)中，將藥物洗脫微球肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)（drugeluting bead transarterial chemoembolization，D-TACE）聯(lián)合索拉非尼與D-TACE聯(lián)合安慰劑治療中期HCC進(jìn)行比較，結(jié)果D-TACE聯(lián)合索拉非尼組和D-TACE聯(lián)合安慰劑組的mTTP分別為5.6個(gè)月和5.5個(gè)月（P=0.072）。Meyer等［7］的研究結(jié)果顯示，D-TACE聯(lián)合索拉非尼組和D-TACE聯(lián)合安慰劑組的mPFS分別為7.8個(gè)月和7.7個(gè)月（P=0.85）。上述兩項(xiàng)研究結(jié)果顯示，D-TACE聯(lián)合索拉非尼并沒有使HCC得到明顯控制。日本學(xué)者Kudo等［8］在TACTICS試驗(yàn)中，將PFS重新定義為至疾病無法治療的進(jìn)展 時(shí) 間（time to untreatable progression，TTUP），即根據(jù)腫瘤的進(jìn)展情況使用索拉非尼聯(lián)合TACE維持治療，直至出現(xiàn)無法治療的進(jìn)展（腫瘤較基線增加25%）、惡化至Child-Pugh C級(jí)或出現(xiàn)微血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移；在該項(xiàng)研究中，比較了常規(guī)動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)（conventional transarterial chemoembolization，C-TACE）聯(lián)合索拉非尼組和C-TACE聯(lián)合安慰劑組治療不可切除HCC患者的療效，結(jié)果中位疾病無進(jìn)展生存時(shí)間（mPFS）分別為25.2個(gè)月和13.5個(gè)月（P=0.006）。Park等［9］在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，比較了C-TACE聯(lián)合索拉非尼與C-TACE聯(lián)合安慰劑治療晚期肝癌的療效，結(jié)果OS分別為12.8個(gè)月和10.8個(gè)月（P=0.29）。Cai等［10］進(jìn)行了一項(xiàng)索拉非尼聯(lián)合TACE對(duì)比單純TACE治療晚期HCC薈萃分析，發(fā)現(xiàn)索拉非尼聯(lián)合TACE的客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、半年OS率（OR=2.60，95%CI：1.57～4.29，P=0.0002）和1年OS率（OR=1.88，95%CI：1.39～2.53，P＜0.01）均優(yōu)于單純TACE方案。隨著評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的改變，TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期HCC與TACE單獨(dú)治療效果均顯示出生存獲益。

1.2 TACE聯(lián)合侖伐替尼

侖伐替尼是一種主要作用于VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、成纖維細(xì)胞生長因子受體1（fibroblast growth factor receptor 1，F(xiàn)GFR1）、FGFR2、FGFR3、FGFR4、PDGFR-α、RET、KIT受體等靶點(diǎn)的口服多激酶抑制劑［11-12］。在REFLEC試驗(yàn)中，比較了侖伐替尼、索拉非尼治療不可切除HCC的療效，結(jié)果侖伐替尼組與索拉非尼組mOS分別為13.6個(gè)月和12.3個(gè)月，HR為0.92（95%CI：0.79～1.06）。依據(jù)改良實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（modified the response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST），侖伐替尼和索拉非尼的ORR分別為40.6%和18.8%，mTTP分別為8.9個(gè)月和3.7個(gè)月（P＜0.01），mPFS分別為7.3個(gè)月和3.7個(gè)月（P＜0.01）［13］。Kawamura等［14］對(duì)56例晚期HCC患者接受侖伐替尼治療的研究發(fā)現(xiàn)，41例一線使用侖伐替尼治療出現(xiàn)進(jìn)展；進(jìn)展后根據(jù)患者的病情治療方案為：侖伐替尼聯(lián)合C-TACE治療12例，繼續(xù)單用侖伐替尼治療6例，侖伐替尼聯(lián)合外科手術(shù)或放療分別為2例和1例，單純TACE、單純手術(shù)切除、對(duì)癥支持治療20例；結(jié)果顯示，侖伐替尼聯(lián)合C-TACE組較其他組PFS顯著延長（P=0.023），其他治療組的PFS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.207）。該研究提示TACE聯(lián)合侖伐替尼的治療策略對(duì)不可切除的HCC是有益的。

1.3 TACE聯(lián)合阿帕替尼或奧蘭替尼

阿帕替尼是一種VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，其對(duì)VEGFR的親和力是索拉非尼的10倍，可有效抑制血管生長，同時(shí)該藥物還作用于c-Kit和c-Src激酶、Bax、Caspase-9、Bcl-2，從而抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡［15-16］。Zhang等［17］發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼對(duì)不可切除HCC、索拉非尼難治的HCC有較好的效果。Lu等［18］的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，42例中晚期HCC患者被隨機(jī)分為TACE聯(lián)合阿帕替尼組（20例）和TCAE組（22例），治療3個(gè)月后兩組的甲胎蛋白（AFP）水平均較治療前下降（P＜0.05）；在治療后的3、6和9個(gè)月，兩組間AFP水平下降差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；TACE聯(lián) 合 阿 帕 替 尼 組 與TACE組 的mPFS分別為12.5個(gè)月和6.0個(gè)月（P=0.01）；TACE聯(lián)合阿帕替尼組的高血壓、手足綜合征、蛋白尿等不良反應(yīng)的發(fā)生率高于TACE組，經(jīng)對(duì)癥治療后，高血壓等不良反應(yīng)可緩解。該研究結(jié)果提示，TACE聯(lián)合阿帕替尼較單用TACE療效更佳，治療相關(guān)的不良反應(yīng)可控。另一種分子靶向藥物奧蘭替尼，可抑制晚期HCC患者的VEGFR、PDGFR和FGFR。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將C-TACE聯(lián)合奧蘭替尼與C-TACE聯(lián)合安慰劑進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，C-TACE聯(lián)合奧蘭替尼組和C-TACE聯(lián)合安慰劑組的OS分別為31.1個(gè)月和32.3個(gè)月（P=0.435）［19］。但目前奧蘭替尼尚未被批準(zhǔn)用于治療HCC。Xu等［20］開展的TACE聯(lián)合 阿帕替尼的研究顯示，該方案的mPFS達(dá)12.5個(gè)月，而阿帕替尼與卡瑞利珠聯(lián)合治療晚期HCC的臨床研究結(jié)果顯示，該方案在一線以及二線用于晚期HCC的ORR分 別 為34.3%（24/70，95%CI：23.3～46.6）和22.5%（27/120，95%CI：15.4～31.0）。這也為未來阿帕替尼聯(lián)合免疫藥物及TACE治療HCC提供了部分參考。

2 TACE聯(lián)合免疫治療

近年來，免疫治療在抗腫瘤治療中取得重大突破，這也使得眾多的免疫藥物被用于治療HCC。目前，抗PD1抗體［納武利尤單抗（nivolumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）、伊匹木單抗（ipilimumab）］和抗PDL1抗體（阿替利珠單抗與貝伐單抗聯(lián)合使用）已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)用于晚期HCC的治療。在中國，阿替利珠單抗與貝伐單抗聯(lián)合使用已經(jīng)被CSCO納入1級(jí)推薦為晚期HCC一線治療的1A類證據(jù)，而納武利尤單抗、帕博利珠單抗和卡瑞利珠單抗等被1級(jí)推薦為晚期HCC二線治療的2A類證據(jù)。

2.1 阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗

2020年在IMbrave150試驗(yàn)中，將不可切除的HCC患者按照2∶1比例隨機(jī)納入阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗組（336例）和索拉非尼組（165例），結(jié)果阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗組和索拉非尼組的mPFS分別為6.8個(gè)月和4.3個(gè)月，1年OS率分別為67.2%和54.6%；阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗組的不良事件非常少見，高血壓、蛋白尿、轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后可得到較好控制［21］。該研究顯示出的良好療效為免疫聯(lián)合其他方案治療HCC提供了參考，是否能聯(lián)合TACE治療肝癌，值得在未來的研究中探討。

2.2 TACE聯(lián)合納武利尤單抗

2020年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)報(bào)道一項(xiàng)多中心的1期臨床研究，納武利尤單抗聯(lián)合D-TACE治療不可切除的HCC患者（NCT03143270）［22］。該研究主要目標(biāo)是評(píng)估該方案的安全性，次要目標(biāo)為評(píng)估有效性。納武利尤單抗使用周期為每14天1次，持續(xù)1年；根據(jù)納武利尤單抗使用時(shí)間不同將9例患者分為3組，第1組為D-TACE術(shù)后的第14天；第2組為術(shù)前第28天開始，手術(shù)當(dāng)天停藥，術(shù)后14 d重新給藥；第3組為術(shù)前第28天開始不間斷使用納武利尤單抗。結(jié)果9例患者中，2例部分緩解（partial response，PR），2例疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），5例疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）；6個(gè)月PFS率為53%，12個(gè)月PFS率為40%，12個(gè)月OS率為71%。未觀察到與治療相關(guān)的肝衰竭、劑量限制毒性或5級(jí)不良事件，治療相關(guān)3級(jí)不良事件主要為轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)對(duì)癥治療后恢復(fù)正常。

2.3 卡瑞利珠單抗的聯(lián)合治療

2021年的一項(xiàng)卡瑞麗珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于一線及二線治療晚期HCC的研究結(jié)果顯示，mPFS分別為5.7個(gè)月和5.5個(gè)月，12個(gè)月生存率分別為74.7%和68.2%［20］。黃劍等［23］的一項(xiàng)納入16例晚期HCC患者的回顧性研究結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合卡瑞麗珠單抗及阿帕替尼治療晚期HCC的中位PFS為9個(gè)月（95%CI：5.58～13.29），中位OS為12個(gè)月（95%CI：9.04～16.09），且嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生率低。目前，關(guān)于TACE聯(lián)合免疫治療達(dá)到研究終點(diǎn)的隨機(jī)對(duì)照研究較少，多數(shù)研究仍在進(jìn)行中。Meng等［24］報(bào)道了4例晚 期HCC患者經(jīng)TACE、消融、酪氨酸激酶抑制劑和卡瑞利珠等組成的新型療法，4例患者均具有較好的生存獲益，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.4 TACE聯(lián)合曲美母單抗以及正在進(jìn)行中的臨床研究

在NCT01853618的研究中，32例晚期HCC患者接受了曲美母單抗聯(lián)合消融或者TACE治療，mTTP為7.4個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月的PFS率分別為57.2%和33.1%，中位OS為12.3個(gè)月，主要不良反應(yīng)有輕度瘙癢、免疫性皮炎［25］。

目前，仍在進(jìn)行的研究有NCT03638141，其主要內(nèi)容為得瓦魯單抗、替西利母單抗聯(lián)合D-TACE治 療HCC；NCT03143270和NCT03572582兩項(xiàng)研究觀察納武利尤單抗聯(lián)合TACE治療HCC的安全性及療效［3］。TACE聯(lián)合免疫藥物及分子靶向藥物對(duì)晚期HCC的治療有望取得進(jìn)展，突破晚期HCC治療的瓶頸，進(jìn)一步改善患者預(yù)后。

3 小結(jié)與展望

近年來，隨著分子靶向治療及免疫治療在HCC治療取得重大進(jìn)展，TACE聯(lián)合全身抗腫瘤治療已成為研究熱點(diǎn)。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合索拉非尼、侖伐替尼在HCC的治療中均有mPFS獲益。但是，目前研究存在樣本量較小等不足之處，仍需更多高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。一些TACE聯(lián)合免疫治療的高質(zhì)量臨床研究正在進(jìn)行中，包括得瓦魯單抗、替西利母單抗、納武利尤單抗等免疫藥物的應(yīng)用。