硼替佐米聯(lián)合沙利度胺及地塞米松治療新發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的前瞻性研究

汪思穎

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)為臨床常見骨髓惡性腫瘤，主要特征為骨髓中漿細(xì)胞異常增長，且伴有免疫球蛋白增多，屬惡性漿細(xì)胞病，占血液系統(tǒng)腫瘤的10%～15%，中老年人為多發(fā)人群，近年來，隨我國人口老齡化加劇，其發(fā)生率逐漸增加[1-2]。對于MM患者，化療為控制病情進展的有效措施，其中以長春地辛、表柔比星、沙利度胺、地塞米松方案為臨床常用化療方案，總有效率可達(dá)50%～80%，但完全緩解率較低，中位生存期為3年左右，效果欠佳[3]。近年來，一項多中心大樣本臨床研究指出，含硼替佐米藥物的化療方案應(yīng)用于MM的治療效果顯著，可有效緩解病情進展[4]?；诖?，本研究選取我院88例新發(fā)MM患者作為研究對象，采用硼替佐米聯(lián)合沙利度胺及地塞米松方案，從多方面探究其治療效果。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。前瞻性選取我院88例新發(fā)MM患者(2018年1月至2020年10月)作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組(n=44)和對照組(n=44)，其中觀察組女性20例，男性24例，年齡53～78歲，平均(65.53±4.82)歲；體質(zhì)量指數(shù)18.7～26.9 kg/m2，平均(23.14±1.49)kg/m2；Durie-salmon分期：ⅠA期2例、ⅡA期12例、ⅡB期4例、ⅢA期19例、ⅢB期7例；對照組女性19例，男性25例，年齡55～79歲，平均(65.36±4.91)歲；體質(zhì)量指數(shù)18.9～27.1 kg/m2，平均(23.07±51)kg/m2；Durie-salmon分期：ⅠA期3例、ⅡA期10例、ⅡB期5例、ⅢA期20例、ⅢB期6例。2組一般資料(年齡、性別、Durie-salmon分期、體質(zhì)量指數(shù))均衡可比(P>0.05)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)臨床、影像學(xué)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫球蛋白檢查確診；均知情本研究，并簽署同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：伴其他惡性腫瘤；合并重要器官功能障礙；腎功能不全；精神異常、認(rèn)知功能障礙；對本研究涉及藥物過敏。

1.3 方法

所有患者均予以水化、利尿等對癥治療。

1.3.1 對照組 采用長春地辛、表柔比星、沙利度胺、地塞米松治療。第1～4、9～12、17～20天每天靜脈滴注1 mg長春地辛、10 mg表柔比星、40 mg地塞米松，沙利度胺每天200 mg，長期口服，4周為1個療程。

1.3.2 觀察組 采用硼替佐米聯(lián)合沙利度胺及地塞米松治療，沙利度胺、地塞米松用法同對照組，硼替佐米第1、4、8、11天靜脈滴注1.0～1.3 mg/m2，4周為1個療程。2組均治療4個療程。

1.4 療效評估標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[5]標(biāo)準(zhǔn)評估療效，將療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)。CR、PR、SD計入總有效率。

1.5 觀察指標(biāo)

(1)療效。(2)2組治療前后免疫功能(CD4+、CD8+，CD4+/CD8+)。取晨起空腹靜脈血約3 ml，采用流式細(xì)胞儀(貝克曼庫爾特，DxFLEX)檢測。(3)2組治療前后血清免疫球蛋白(M蛋白)、β2-微球蛋白(β2-MG)水平。取晨起空腹靜脈血約5 ml，離心(轉(zhuǎn)速3000 r/min，時間10 min，半徑8 cm)，分離血清，采用放射免疫法檢測β2-MG水平，試劑盒由南京信帆生物公司提供；采用散射免疫比濁法檢測M蛋白水平，試劑盒購自上海斐凡信息技術(shù)有限公司。(4)2組治療前后骨代謝指標(biāo)[堿性磷酸酶(ALP)、Ⅰ型膠原C末端肽(CTX-Ⅰ)、骨鈣素(BGP)]水平。取晨起空腹靜脈血約5 ml，離心(轉(zhuǎn)速3000 r/min，時間10 min，半徑8 cm)，分離血清，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清ALP水平，試劑盒由上海酶聯(lián)生物公司提供；以電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血清CTX-Ⅰ、BGP水平，試劑盒由上海禾高生物公司提供。(5)2組不良反應(yīng)發(fā)生率，包括惡心嘔吐、乏力、胃部不適、腎功能損傷、中性粒細(xì)胞減少等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 療效

觀察組疾病總有效率為93.18%，高于對照組的77.27%(χ2=4.423，P=0.036)，見表1。

表1 2組療效比較(例，%)

2.2 免疫功能

治療前2組CD4+、CD8+，CD4+/CD8+水平比較無明顯差異(P>0.05)，治療后觀察組CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組免疫功能比較

2.3 血清M蛋白、β2-MG水平

治療前2組血清M蛋白、β2-MG水平比較無明顯差異(P>0.05)；治療后觀察組血清M蛋白、β2-MG水平低于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4 骨代謝指標(biāo)

治療前2組血清ALP、CTX-Ⅰ、BGP水平比較無明顯差異(P>0.05)；治療后觀察組血清BGP、ALP水平高于對照組，CTX-Ⅰ水平低于對照組(P<0.05)，見表4。

表3 2組血清M蛋白、β2-MG水平比較

表4 2組骨代謝指標(biāo)比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無明顯差異(χ2=0.063，P=0.803)，見表5。

表5 不良反應(yīng)發(fā)生率比較(例，%)

3 討論

MM主要特征為骨髓漿細(xì)胞異常增加，導(dǎo)致其分泌的免疫球蛋白、M蛋白片段增加，進而導(dǎo)致患者出現(xiàn)骨骼疼痛、貧血、腎功能損害、感染等。隨著我國人口老齡化加劇，MM發(fā)生率也逐漸增加，由于其惡性程度較高，若未及時治療，進展期MM患者中位生存期僅為6個月[6]?；煘橹委烳M主要方式，既往傳統(tǒng)化療方式可有效控制病情進展，但并未顯著延長患者生存時間，且易損傷腎臟，效果欠佳[7]。因此，臨床需選取更為有效的方案控制病情進展，延長患者生存時間。

近年來，含硼替佐米的化療方案逐漸應(yīng)用于MM的治療中，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組疾病總控制率(93.18%)高于對照組(77.27%)(P<0.05)，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異(P>0.05)，可見采用硼替佐米聯(lián)合沙利度胺及地塞米松方案治療新發(fā)MM的效果顯著，安全性較高。分析原因在于硼替佐米為可逆性蛋白酶體抑制劑，可抑制核因子κB(NF-κB)活性，抑制TNF-α、IGF-Ⅰ表達(dá)，進而促使骨髓瘤細(xì)胞死亡，同時TNF-α、IGF-Ⅰ含量下降有助于使耐地塞米松的骨髓瘤細(xì)胞凋亡，進而提升骨髓瘤細(xì)胞對激素耐藥性降低，提升藥物治療效果；同時硼替佐米還可與蛋白酶體活性位點蘇氨酸結(jié)合，抑制腫瘤中相關(guān)蛋白酶活性，進而有效抑制細(xì)胞增殖相關(guān)基因表達(dá)，發(fā)揮抗腫瘤作用[8]。沙利度胺可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子使新生血管減少，進而降低腫瘤血供，發(fā)揮抗腫瘤效果；同時其還可阻斷細(xì)胞分裂中相關(guān)蛋白激酶通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長[9]。地塞米松屬于糖皮質(zhì)激素藥物，具有抑制炎癥因子、NF-κ釋放，促使骨髓瘤細(xì)胞凋亡，對MM的治療十分重要。既往研究指出MM患者細(xì)胞免疫功能失衡，表現(xiàn)為CD4+、CD4+/CD8+水平降低，CD8+水平升高，表明細(xì)胞免疫在MM的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，患者免疫功能受到抑制[10]。本研究中治療后觀察組CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組(P<0.05)，由此說明硼替佐米聯(lián)合沙利度胺及地塞米松治療方案可提高MM患者免疫功能，這可能是觀察組效果顯著的原因之一。此外，β2-MG可有效預(yù)測MM病情發(fā)展情況，M蛋白為MM診斷及預(yù)后評估的重要指標(biāo)[11]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后觀察組血清M蛋白、β2-MG水平低于對照組(P<0.05)，由此進一步證實了硼替佐米聯(lián)合沙利度胺及地塞米松治療新發(fā)MM的有效性。

另有研究指出，MM患者由于骨髓漿細(xì)胞異常增加，其釋放的多種細(xì)胞因子可抑制成骨細(xì)胞、激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致成骨、破骨細(xì)胞失衡，進而引發(fā)骨痛。BGP、ALP是反映成骨細(xì)胞活性的特異性指標(biāo)；CTX-Ⅰ是反映骨吸收、骨轉(zhuǎn)換的特異性指標(biāo)，可反映破骨細(xì)胞活性[12]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后觀察組血清BGP、ALP水平高于對照組，CTX-Ⅰ水平低于對照組(P<0.05)，由此說明硼替佐米聯(lián)合沙利度胺及地塞米松治療新發(fā)MM可有效改善患者骨代謝情況。分析原因可能為硼替佐米能有效殺死腫瘤細(xì)胞，減輕其對成骨、破骨細(xì)胞的影響，進而改善骨代謝情況。

綜上所述，硼替佐米聯(lián)合沙利度胺及地塞米松治療新發(fā)MM的效果顯著，可有效控制病情進展，提高機體免疫功能，改善骨代謝情況，且安全性較高。