心可舒聯(lián)合ARB類降壓藥治療高血壓所致心律失常有效性及安全性Meta分析

劉 強(qiáng)，丁榮晶，仝其廣，曾石秀

(1.北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所，北京 101125；2.北京大學(xué)人民醫(yī)院，北京100044；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院，北京 101125；4.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西 贛州 341000)

高血壓是最常見的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險(xiǎn)因素，在引起我國居民死亡的因素中心血管病占首位，且患病率總體呈增高趨勢[1-2]。高血壓性心臟病常導(dǎo)致患者出現(xiàn)心律失常，隨著高血壓患病率不斷增高，其導(dǎo)致的心律失常的患病率也隨之升高。相較與血壓正常人群，高血壓病患者存在明顯的左房增大、左室重量增加、室壁增厚，在心臟重構(gòu)過程中，短陣房速、房顫、室性心律失常等多種心律失常的發(fā)生率也隨之增高[3-4]。高血壓所致心律失常通常影響患者的身心健康和生活質(zhì)量，對(duì)于這類患者一方面需控制血壓；另一方面，需預(yù)防心律失常發(fā)生。臨床上對(duì)于高血壓的控制方法主要有非藥物干預(yù)措施和藥物治療兩類，非藥物措施包括改變飲食習(xí)慣和生活方式等，藥物治療是控制血壓最有效的措施，控制血壓的藥物有利尿劑、鈣通道阻滯劑(Calcium channel blocker，CCB)、血管擴(kuò)張劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(Angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、β受體阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(Angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)等[5]。抗心律失常藥物在控制癥狀和治療心律失常方面起著至關(guān)重要的作用[6-7]。中醫(yī)藥具有安全、副作用少、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，在有些方面較西藥改善患者癥狀及生活質(zhì)量的效果更好[8]。

心可舒由三七、丹參、木香、葛根、山楂5 味中藥組成[9]。研究表明，心可舒可改善血液流變學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)、降血脂、改善心率變異性、保護(hù)心肌缺血再灌注損傷、改善血管內(nèi)皮功能、體外抗柯薩奇病毒作用、抑制肝藥酶活性、抑制炎癥反應(yīng)等[9]。此外，心可舒在治療過程中表現(xiàn)出明顯的“雙心效應(yīng)”[10-11]，即可緩解冠心病的胸悶、胸痛、心悸、氣短等癥狀，又可緩解冠心病患者的焦慮抑郁等情緒問題。本研究對(duì)心可舒聯(lián)合ARB類降壓藥治療高血壓所致心律失常的有效性及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床應(yīng)用心可舒治療高血壓所致心律失常提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

檢索自建庫以來至2021年6月收錄在The Cochrane Library、Web of Science、PubMed、Embase、ProQuest、中國生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方和維普等數(shù)據(jù)庫中關(guān)于心可舒治療高血壓心臟病致心律失常的研究文獻(xiàn)。檢索詞為：心可舒膠囊、心可舒片、心可舒湯劑、高血壓、心律失常，英文“Xinkeshu capsule”“xinkeshu tablets”“Xinkeshu decoction”“hypertension”“high blood pressure”“arrhythmia”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究對(duì)象 納入高血壓合并心律失常的患者，心律失常包括房性期前收縮、房性心動(dòng)過速、室性期前收縮、室性心動(dòng)過速、心房纖顫。

1.2.2 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的心可舒治療高血壓心臟病致心律失常的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，不限制單盲、雙盲、單中心、多中心。

1.2.3 干預(yù)措施 對(duì)照組常規(guī)接受降壓藥治療：給予患者口服厄貝沙坦片，每日清晨口服150 mg，1次/d，治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合口服心可舒片(山東沃華醫(yī)藥科技股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：Z37020042，規(guī)格：0.31 g/片)，每次4片，3次/d。

1.2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 運(yùn)用Rev Man 5.4統(tǒng)計(jì)軟件做出風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估表，對(duì)篩選文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的干預(yù)措施及非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[12]中高血壓性心臟病的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，或《中國高血壓防治指南(2010)》[13]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，或符合《高血壓性心臟病臨床診斷及早期治療價(jià)值的探討》[14]，入選為原發(fā)性高血壓且未長期規(guī)律服用降壓藥的患者。

1.5 資料提取

由兩名研究者依照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)分別對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，再通過查看文獻(xiàn)標(biāo)題名、文獻(xiàn)摘要、閱讀文獻(xiàn)內(nèi)容剔除不相關(guān)文獻(xiàn)，若遇到意見不同時(shí)交由第三者進(jìn)行裁決。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

采用Rev Man 5.4軟件處理數(shù)據(jù)。當(dāng)P>0.1，I2≤50%，表明試驗(yàn)結(jié)果同質(zhì)性好，則使用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P≤0.1，I2>50%，表明試驗(yàn)結(jié)果異質(zhì)性大，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型。定性資料用比值比(RR)，連續(xù)型變量資料用均數(shù)差(MD)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

根據(jù)檢索式從數(shù)據(jù)庫初篩文獻(xiàn)19篇，其中，中文文獻(xiàn)19篇，無英文文獻(xiàn)。將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote X9軟件，通過軟件查重，再通過題名摘要、文獻(xiàn)詳細(xì)內(nèi)容進(jìn)行篩選，最終納入文獻(xiàn)共7篇[15-21]，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 文獻(xiàn)基本特征

共納入文獻(xiàn)7篇[15-21]，共765例患者，治療組病例數(shù)為383例，對(duì)照組病例數(shù)為382例。結(jié)果指標(biāo)中4篇[16-17，20-21]觀察了臨床療效，4篇[15，18-19，21]觀察了血壓變化，3篇[15，18-19]觀察了心電圖療效，1篇[21]觀察了心率變異性，1篇[21]觀察了降壓效果持續(xù)時(shí)間，1篇[16]觀察了好轉(zhuǎn)時(shí)間及住院時(shí)間，1篇[17]觀察了炎癥因子變化情況，1篇[17]觀察了CD40變化情況，4篇[17-19，21]觀察了有無不良反應(yīng)，見表1。

表1 檢索文獻(xiàn)基本情況

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane手冊(cè)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)，共納入7篇[15-21]文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，有4篇[17-20]描述了產(chǎn)生隨機(jī)的方法，僅有1篇[17]報(bào)道采用了隨機(jī)數(shù)字法，3篇[18-20]為半隨機(jī)(按就診先后順序)，另有3篇[15-16，21]僅報(bào)道采用了隨機(jī)方式，但未描述具體方法?；€方面，7篇文獻(xiàn)說明了“兩組具有可比性”。全部文獻(xiàn)均未提及“盲法”字樣。所有研究數(shù)據(jù)完整，納入各項(xiàng)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)具體評(píng)價(jià)信息見表2、圖2。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)情況

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效 4篇[16-17，20-21]文獻(xiàn)觀察了臨床療效，各研究間同質(zhì)性較好(P=0.96，I2=0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=6.45，95%CI[2.93，14.20]，P<0.000 01)，說明在改善高血壓所致心律失常療效上心可舒聯(lián)合ARB類降壓藥優(yōu)于對(duì)照組,見圖3。

圖3 療效評(píng)價(jià)

2.4.2 血壓變化 4篇[15，18-19，21]文獻(xiàn)觀察了血壓變化情況，收縮壓變化：各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=89%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-4.64，95%CI[-9.09，-0.18]，P=0.04)，說明在降低收縮壓方面心可舒聯(lián)合ARB類降壓藥作用優(yōu)于對(duì)照組，見圖4。舒張壓變化：各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=91%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-5.38，95%CI[-10.40，-0.36]，P=0.04)，說明在降低舒張壓方面心可舒聯(lián)合ARB類降壓藥作用優(yōu)于對(duì)照組，見圖5。

圖4 收縮壓變化

圖5 舒張壓變化

2.4.3 心電圖療效 3篇[15，18-19]文獻(xiàn)觀察了心電圖療效，降低房性早搏發(fā)生的有效性：各研究間同質(zhì)性較好(P=0.98，I2=0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=5.99，95%CI[3.39，10.58]，P<0.000 01)，說明在降低高血壓所致房性早搏有效性上心可舒聯(lián)合ARB類降壓藥優(yōu)于對(duì)照組，見圖6。降低室性早搏發(fā)生的有效性：各研究間同質(zhì)性較好(P=0.99，I2=0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=7.33，95%CI[3.88，13.86]，P<0.000 01)，說明在降低高血壓所致的室性早搏有效性上心可舒聯(lián)合ARB類降壓藥優(yōu)于對(duì)照組，見圖7。降低心房纖顫發(fā)生的有效性：各研究間存在實(shí)質(zhì)性的異質(zhì)性(P=0.02，I2=74%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.88，95%CI[0.77，4.62]，P=0.17)，說明在降低高血壓所致的心房纖顫有效性上心可舒聯(lián)合ARB類降壓藥與對(duì)照組無差別，見圖8。

圖6 房性早搏

圖7 室性早搏

圖8 心房纖顫

2.4.4 不良反應(yīng) 4篇[17-19，21]文獻(xiàn)觀察了有無不良反應(yīng)發(fā)生，見表3。納入研究之間同質(zhì)性較好(P=0.98，I2=0%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.06，95%CI[0.57，1.95]，P=0.86)，說明在改善高血壓所致的心律失常不良反應(yīng)發(fā)生上心可舒聯(lián)合ARB類降壓藥與對(duì)照組無差異，且均未出現(xiàn)肝腎功能的損傷，見圖9。

圖9 不良反應(yīng)

表3 不良反應(yīng)情況

3 討論

3.1 研究結(jié)果

在通過檢索關(guān)鍵詞“Xinkeshu capsule”“xinkeshu tablets”“Xinkeshu decoction”“hypertension”“high blood pressure”“arrhythmia”“心可舒(膠囊/片/湯劑)”“高血壓”“心律失?！睓z索文獻(xiàn)過程中，檢索到關(guān)于心可舒聯(lián)合ARB類降壓藥，尤其是心可舒聯(lián)合厄貝沙坦藥的研究稍多。此次系統(tǒng)評(píng)價(jià)主要針對(duì)高血壓所致心律失?；颊?，在使用ARB類降壓藥治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用心可舒治療，觀察高血壓所致心律失?；颊吲R床療效、血壓變化、心電圖療效、藥物不良反應(yīng)的影響。Meta分析顯示，心可舒聯(lián)合ARB類降壓藥在改善臨床療效，降低收縮壓和舒張壓、降低房性期前收縮和室性期前收縮有效性方面的作用優(yōu)于單純使用ARB類降壓藥，而在降低心房纖顫有效性和不良反應(yīng)發(fā)生率方面顯示，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，各研究均未出現(xiàn)肝腎功能異常。

3.2 研究意義

由《中國藥典》可知心可舒的有效成分包括三七、丹參、木香、葛根、山楂5味中藥，丹參活血化瘀為君；葛根、三七活血生津?yàn)槌?，助其活血化瘀之功；山楂活血?dǎo)滯，降脂為佐；木香行氣止痛為使，使氣行血行。諸藥合用，共奏活血化瘀、行氣止痛之功。Meta分析顯示，心可舒改善高血壓所致心律失常患者的臨床療效非常有效，心可舒在血壓控制上更加明顯，從而減少了西藥使用劑量。

3.3 研究局限性

本研究存在以下局限性：一是相關(guān)研究較少，文獻(xiàn)數(shù)可能不足，因而出現(xiàn)一定偏倚；二是研究中未對(duì)樣本量的計(jì)算做出說明。

4 結(jié)語

綜上，心可舒聯(lián)合ARB類降壓藥在改善臨床療效，降低收縮壓和舒張壓、降低房性期前收縮和室性期前收縮發(fā)生的有效性方面作用優(yōu)于單純使用ARB類降壓藥，臨床應(yīng)用心可舒治療高血壓所致心律失常療效明確，推薦臨床使用。