針灸輔助治療對急性缺血性腦卒中患者外周血炎性因子水平及神經(jīng)功能的影響研究

陳安，曹霄，張慧林，練劍鋒

隨著我國老年人口數(shù)量的不斷增長，以急性缺血性腦卒中為代表的腦血管意外的發(fā)病率逐年升高。急性缺血性腦卒中占所有類型腦卒中69.6%～70.8%，且年復(fù)發(fā)率高達(dá)17.7%［1］。炎性因子及炎性反應(yīng)在急性缺血性腦卒中的病理、生理過程中擔(dān)任著極為重要的角色，炎性因子水平與患者后期神經(jīng)功能的恢復(fù)之間存在著關(guān)聯(lián)［2］，如超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）［2］、白介素（IL）-1β、IL-6［2］、IL-8等。針灸輔助治療是臨床上治療腦卒中的常見的輔助手段之一。研究發(fā)現(xiàn)，針灸有助于控制腦缺血部分的白細(xì)胞浸潤，降低TNF-α、IL-6等炎性因子水平，穩(wěn)定和控制卒中面積，可能有利于控制腦組織損傷［2］。然而，盡管有研究發(fā)現(xiàn)針灸治療可降低炎性因子水平，但是現(xiàn)階段其對腦卒中患者神經(jīng)功能恢復(fù)及療效的影響尚未可知。本研究以急性缺血性腦卒中患者作為研究對象，通過設(shè)立對照組，比較二者外周血多種炎性因子的水平及患者的神經(jīng)功能、日常生活能力及療效，旨在為臨床提供更多參考資料。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年3月至2021年3月在海安市中醫(yī)院進(jìn)行診治的急性缺血性腦卒中患者為研究對象。急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018 》［3］。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次發(fā)生急性缺血性腦卒中，且發(fā)病至就診時間＜6 h；（2）年齡40～79歲；（3）無磁共振（MRI）、數(shù)字減影血管造影（DSA）檢查禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）大面積腦梗死需要外科治療，或頸內(nèi)動脈和大腦中動脈M1段閉塞者需血管內(nèi)取栓；（2）糖尿病未規(guī)范治療或血糖控制不理想或已出現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥、肝腎功能不全；（3）合并自身免疫性疾病、血管炎等系統(tǒng)性疾?。唬?）惡性腫瘤；（5）正處于感染或正在接受抗生素治療者，特別是牙周疾??；（6）不能配合完成治療；（7）合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如癲癇、腦癱等。

所有入組患者簽署知情同意書，本研究開展前已經(jīng)獲得海安市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（審批號：LW2017082001）。

1.2 分組及治療方法 依據(jù)入院先后順序?qū)⒒颊叻譃閷φ战M和針灸組。對照組采用靜脈溶栓藥物治療，針灸組在對照組基礎(chǔ)上結(jié)合針灸輔助治療。

對照組采用尿激酶（遼寧天龍藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H21023283）結(jié)合烏司他?。◤V東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040476）進(jìn)行藥物治療，針灸組在此基礎(chǔ)上結(jié)合針灸輔助治療。兩組的治療療程均為4周。藥物治療方案：尿激酶持續(xù)靜脈滴注150萬U/次，1次/d，30 min左右滴完，治療時間為1周；烏司他丁10萬U溶于250 ml 0.9%氯化鈉溶液進(jìn)行靜脈滴注，1次/d，治療時間為4周。針灸治療方案：頭針施用于百會透曲鬢、四神聰透百會；普通針刺選擇內(nèi)關(guān)、合谷、足三里、陽陵泉、三陰交、豐隆。頭針均按照15°刺入，進(jìn)針0.5～1.0寸后快速輕捻轉(zhuǎn)，200 r/min，持續(xù)1 min；普通針為直刺進(jìn)針，提插捻轉(zhuǎn)，得氣后留針，時間為40 min。針灸治療1次/d，共計(jì)4周。

1.3 觀察指標(biāo) 于兩組患者治療前（基線）、治療中（治療第2周）及治療后（治療結(jié)束）進(jìn)行外周血炎性因子檢測（沃芬試劑盒，美國）。采集患者空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血，于抗凝管中經(jīng)高速離心機(jī)進(jìn)行離心（5415 D型，Eppendurgh），條件設(shè)定為4 ℃、4 000 r/min，離心10 min（離心半徑為13.5 cm），取上清液進(jìn)行檢測，炎性因子包括C反應(yīng)蛋白（CRP）、TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8。

治療前和治療后采用日常生活能力量表（Activity of Daily Living Scale，ADL）及美國國立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損量表（NIH Stroke Scale，NIHSS）對患者進(jìn)行日常生活能力和神經(jīng)功能的評價。臨床療效依據(jù)NIHSS評分判定，（1）治愈：治療后NIHSS評分下降≥90%；（2）顯效：治療后NIHSS評分下降45%～89%；（3）有效：治療后NIHSS評分下降17%～44%；（4）無效：治療后NIHSS評分下降＜17%［4］。總有效率=（治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較 本研究共納入患者324例，其中對照組162例，針灸組162例。

對照組中男92例，女70例；平均年齡（58.3±4.2）歲；發(fā)病至就診平均時間（2.8±1.5）h；合并高血壓46例、糖尿病24例、高脂血癥20例。針灸組中男88例、女74例；平均年齡（58.6±4.4）歲；發(fā)病至就診平均時間（2.9±1.3）h；合并高血壓42例、糖尿病28例、高脂血癥26例。兩組患者性別（χ2=1.215）、年齡（t=-0.752）、發(fā)病至就診平均時間（t=-1.250）、合高血壓發(fā)生率（χ2=0.250）、合并糖尿病發(fā)生率（χ2=0.367）、合并高脂血癥發(fā)生率（χ2=0.912）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者治療前、治療中及治療后炎性因子比較 兩組患者治療前CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；針灸組患者治療中、治療后CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前、治療中及治療后炎性因子比較（±s）Table 1 Comparison of peripheral inflammatory factors levels between control and acupuncture groups at baseline，two and four weeks of treatment

表1 兩組患者治療前、治療中及治療后炎性因子比較（±s）Table 1 Comparison of peripheral inflammatory factors levels between control and acupuncture groups at baseline，two and four weeks of treatment

注：CRP=C反應(yīng)蛋白，TNF-α=腫瘤壞死因子α，IL=白介素

TNF-α（ng/L）治療前 治療中 治療后 治療前 治療中 治療后對照組 162 23.45±4.12 13.56±2.34 9.23±1.11 31.23±10.45 22.11±6.72 10.12±2.11針灸組 162 23.75±4.15 7.34±2.11 4.12±1.02 32.11±10.33 15.22±4.13 7.46±2.31 t值 0.653 25.126 43.145 0.762 11.112 10.822 P值 0.514 ＜0.001 ＜0.001 0.447 ＜0.001 ＜0.001組別 例數(shù) CRP（mg/L）images/BZ_80_1391_2453_1412_2483.pngimages/BZ_80_983_2810_1005_2840.png組別 IL-1β（ng/L） IL-6（ng/L） IL-8（mg/L）治療前 治療中 治療后 治療前 治療中 治療后 治療前 治療中 治療后對照組 3.13±0.96 2.11±0.64 0.53±0.12 25.75±8.46 15.23±3.22 9.46±1.57 19.95±10.47 10.45±6.34 5.23±3.12針灸組 3.15±0.98 1.01±0.32 0.23±0.14 26.11±8.43 9.33±1.23 4.22±1.32 20.12±10.51 6.11±3.56 2.31±1.01 t值 0.186 19.557 20.708 0.384 21.786 32.515 0.146 7.597 9.258 P 值 0.853 ＜0.001 ＜0.001 0.702 ＜0.001 ＜0.001 0.884 ＜0.001 0.013images/BZ_80_1627_2810_1649_2840.png

2.3 兩組患者治療前后ADL、NIHSS評分比較 兩組患者治療前ADL、NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；針灸組患者治療后ADL評分高于對照組，NIHSS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后ADL、NIHSS評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of ADL and NIHSS scores between control and acupuncture groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后ADL、NIHSS評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of ADL and NIHSS scores between control and acupuncture groups before and after treatment

注：ADL=日常生活能力量表，NIHSS=美國國立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損量表

組別 例數(shù) ADL評分 NIHSS評分治療前 治療后 治療前 治療后對照組 162 35.1±5.1 68.0±7.8 21.3±2.7 15.6±1.6針灸組 162 35.0±5.2 82.4±8.2 21.4±2.7 8.2±0.9 t值 0.261 16.330 0.268 50.355 P值 0.795 ＜0.001 0.789 ＜0.001images/BZ_80_1881_929_1902_959.png

2.4 兩組患者治療后臨床療效比較 針灸組患者治療后總有效率〔91.36%（148/162）〕高于對照組〔79.01%（128/162）〕， 差 異 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（χ2=9.783，P=0.002），見表3。

表3 兩組患者治療后臨床療效比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of treatment efficacy between control and acupuncture groups after treatment

3 討論

急性缺血性腦卒中的病理、生理過程極為復(fù)雜，且影響因素眾多。大量研究已證實(shí)，腦卒中時腦實(shí)質(zhì)與腦血管的炎性因子活化可引發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)［2，5］。腦缺血再灌注損傷發(fā)生時一系列非感染性炎性因子可被過度表達(dá)，促使機(jī)體釋放大量氧自由基、蛋白水解酶等，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和血-腦脊液屏障受損，進(jìn)而發(fā)生腦水腫及神經(jīng)功能損傷。如果炎癥控制不理想，這些缺血性腦卒中（進(jìn)展性）患者的預(yù)后不甚理想，因此，如何有效地控制急性缺血性腦卒中的炎性反應(yīng)程度是腦卒中領(lǐng)域的研究重點(diǎn)之一［6-8］。

影響急性缺血性腦卒中病情嚴(yán)重程度的危險因素主要涉及原發(fā)卒中動脈［9］、血管內(nèi)膜損傷［10］以及系統(tǒng)性疾病等［11］。若原發(fā)卒中血管接近主干動脈，或血栓發(fā)生的部位側(cè)支循環(huán)血管受阻，則這種急性缺血性腦卒中病情較為嚴(yán)重，通常需要早期進(jìn)行外科介入。若患者既往存在血管狹窄或血管內(nèi)膜損傷，如動脈粥樣硬化病史，因出現(xiàn)粥樣硬化灶的一側(cè)本身就已經(jīng)出現(xiàn)狹窄，一旦發(fā)生了血栓，其腦缺血程度和范圍均有增大趨勢。此外，如果患者合并其他系統(tǒng)性疾病和全身性疾病，如全身感染、肝腎功能異常等情況，也會對腦細(xì)胞代謝造成負(fù)面影響。因此，為了控制偏倚，客觀、科學(xué)地衡量兩組患者在接受不同治療后的炎性因子和神經(jīng)功能的變化情況，本研究在納入研究對象時依據(jù)患者的MRI、DSA檢查結(jié)果排除了需要外科治療的大面積腦梗死患者、中途需要中斷靜脈溶栓治療而進(jìn)行機(jī)械取栓的患者及糖尿病未規(guī)范治療、肝腎功能不全或合并感染、系統(tǒng)性疾病的患者。

本研究對象的年齡分布在48～75歲，此年齡范圍內(nèi)的中老年人常合并高血壓、動脈硬化、高脂血癥等內(nèi)科疾病，這些情況均是加重急性缺血性腦卒中病情的危險因素。動脈粥樣硬化和高脂血癥的患者血黏度較高，動脈內(nèi)膜受損嚴(yán)重，或已出現(xiàn)脂核、纖細(xì)斑塊等病理改變。因此，在此基礎(chǔ)上一旦發(fā)生急性缺血性腦卒中，被激活的交感神經(jīng)系統(tǒng)可使得血管狹窄進(jìn)一步嚴(yán)重［12-15］，加重腦卒中病情。雖然本研究并未將這些疾病排除在外，但兩組患者的合并高血壓、糖尿病、高脂血癥的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此不會對治療后臨床療效的評定造成影響。

IL-6是反映缺血再灌注損傷的一個重要指標(biāo)。有研究證實(shí)，外周血CRP水平的變化與缺血性腦卒中的病情發(fā)展密切相關(guān)，是缺血性腦卒中患者預(yù)后的重要預(yù)測因子之一［16］。在腦卒中病理過程中，TNF-α可提高內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞的黏附程度，加速血小板合成與血栓形成。研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中發(fā)病過程中IL-1β可誘導(dǎo)氧自由基形成，加快神經(jīng)毒素釋放，同時減緩腦血流灌注，上調(diào)促凝物質(zhì)的表達(dá)，最終加重腦卒中患者神經(jīng)損傷程度［17-18］。IL-8會促進(jìn)中性粒細(xì)胞溶酶體的形態(tài)發(fā)生改變（中性粒細(xì)胞活化），并產(chǎn)生超氧化物，增強(qiáng)炎癥級聯(lián)反應(yīng)［19-20］。本研究發(fā)現(xiàn)，在針灸輔助治療的過程中和治療后，患者外周血CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平均較對照組進(jìn)一步下降，同時針灸組治療后ADL評分較對照組明顯升高，且NIHSS評分明顯下降，說明針灸治療可通過抑制缺血性腦卒中的炎性反應(yīng)程度而控制神經(jīng)損傷程度，在靜脈溶栓治療方案的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能及日常生活能力。本研究結(jié)果還顯示，針灸輔助結(jié)合靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的臨床總有效率更高。

針灸輔助治療是臨床上治療腦卒中的常見輔助方法之一，包括施用于頭部的頭針及四肢部位的普通針。在頭針的穴位選擇方面，通常選取百會透曲鬢、四神聰透百會等［21-22］。中醫(yī)提出百脈之會、百病所主，腦為髓海。百合是五經(jīng)之會，和全身相連，是經(jīng)氣聚集的位置，頭是諸陽之會，可有效調(diào)節(jié)身體的平衡，也能醒腦、安神、通督等；四神聰?shù)淖饔檬侵委燂L(fēng)癇等，也能安神、明目、開竅等［21-23］。普通針刺選擇內(nèi)關(guān)、合谷、足三里、陽陵泉、三陰交、豐隆。按照現(xiàn)代解剖學(xué)、藥理學(xué)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，針刺以上穴位可能改善細(xì)胞聚集，減輕血液黏度，也能預(yù)防血小板大量聚集，有助于腦血流改善。有研究發(fā)現(xiàn)，針灸治療可控制人體的炎性反應(yīng)，減少促炎因子表達(dá)，提高抑炎因子如IL-10表達(dá)［22］，本研究結(jié)果與之相似。

本研究尚存在不足之處：（1）本研究并非隨機(jī)對照試驗(yàn)，為單中心臨床研究，樣本量有限，因此可能產(chǎn)生選擇偏倚和混雜偏倚，例如兩組患者治療后接受器械取栓的比例有可能是混雜因素造成的干擾。下一步擬進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)及多中心臨床研究以進(jìn)一步證實(shí)本研究的結(jié)果。（2）本研究的隨訪時間較短，針灸治療對急性缺血性腦卒中外周血炎性因子水平及神經(jīng)功能的影響有可能是暫時性的，其遠(yuǎn)期預(yù)后是否比臨床常規(guī)治療方案更具優(yōu)勢，尚需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，針灸輔助治療可進(jìn)一步降低急性缺血性腦卒中患者外周血炎性因子水平，提高神經(jīng)功能恢復(fù)程度及日常生活能力，臨床療效較好，值得臨床推廣。

作者貢獻(xiàn)：陳安進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理及結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；曹霄、張慧林進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；練劍鋒負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。