中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心急性肺損傷/ 急性呼吸窘迫綜合征項(xiàng)目特征分析

陳一凡 李 雁 郭 楠 劉 錦 曾燕鵬 陳 瑜

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院急診科，北京 100700

急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征（acute lung injury/acute respiratory distress syndrome，ALI/ARDS）是由各種肺內(nèi)外因素引發(fā)的急性、進(jìn)行性加重的彌漫性炎癥性肺損傷，臨床主要表現(xiàn)為呼吸窘迫及進(jìn)行性、頑固性低氧血癥[1]。自2012 年柏林定義取消ALI 概念，而以氧合指數(shù)（oxygenation index，OI）劃分輕、中、重度ARDS[2]以來(lái)，其診斷標(biāo)準(zhǔn)仍處于不斷修正完善的過(guò)程[3]。2015、2017 年國(guó)際上則又根據(jù)兒童及新生兒特點(diǎn)分別制定并發(fā)布了兒童急性呼吸窘迫綜合征（pediatric acute respiratory distress syndrome，pARDS）、新生兒急性呼吸窘迫綜合征（neonatal acute respiratory distress syndrome，nARDS）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]，與成人ARDS 相區(qū)別。ARDS 臨床試驗(yàn)隨之陸續(xù)開展，根據(jù)“實(shí)施地注冊(cè)”原則[6]，臨床試驗(yàn)項(xiàng)目在我國(guó)開展者于2007 年后均應(yīng)在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR）進(jìn)行注冊(cè)。此作為推動(dòng)臨床試驗(yàn)透明化、提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量及安全性的重要舉措之一[7]，注冊(cè)登記也日益受到臨床研究人員關(guān)注，其對(duì)保障臨床試驗(yàn)安全性、提升研究質(zhì)量具有重要意義，也可為未來(lái)研究方向提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

以“急性肺損傷”“ALI”“急性呼吸窘迫綜合征”“ARDS”為檢索詞，檢索ChiCTR 自建庫(kù)至2021 年6 月30 日注冊(cè)的所有項(xiàng)目。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 在ChiCTR 登記的注冊(cè)信息中明確干預(yù)對(duì)象為ALI/ARDS。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①重復(fù)注冊(cè)；②未提交倫理批件。

1.3 資料采集

根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選符合條件的項(xiàng)目，錄入項(xiàng)目注冊(cè)信息。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）參考改良的Jadad 評(píng)分量表[8-9]條目進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

由2 名研究者獨(dú)立篩選，經(jīng)交叉核對(duì)后，進(jìn)行頻數(shù)、頻率統(tǒng)計(jì)及圖表繪制。

2 結(jié)果

2.1 注冊(cè)項(xiàng)目概況

共得注冊(cè)項(xiàng)目96 項(xiàng)，約占2021 年6 月30 日前ChiCTR 總注冊(cè)試驗(yàn)數(shù)量（47 103 項(xiàng)）的0.20%。除3 項(xiàng)未明確指出研究對(duì)象的年齡范圍，其余93 項(xiàng)中涉及18 歲以下人群的共27 項(xiàng)（29.03%），包含pARDS、nARDS 臨床試驗(yàn)12 項(xiàng)（12.90%）。

2.2 項(xiàng)目注冊(cè)年度

注冊(cè)最早者為2008 年12 月31 日注冊(cè)的《經(jīng)無(wú)創(chuàng)正壓通氣吸入肺腔通氣液對(duì)急性肺損傷干預(yù)的多中心隨機(jī)對(duì)照研究》。此后，相關(guān)項(xiàng)目注冊(cè)數(shù)量逐步上升，截至2021 年6 月30 日已有14 項(xiàng)相關(guān)研究進(jìn)行注冊(cè)。見圖1。

圖1 注冊(cè)時(shí)間及數(shù)量統(tǒng)計(jì)圖

2.3 主要研究單位地區(qū)分布

全國(guó)18 個(gè)省份/直轄市均已組織開展該領(lǐng)域相關(guān)項(xiàng)目，以山東、上海為主要研究單位的項(xiàng)目居多，分別有12 項(xiàng)（各占12.50%）。見表1。

表1 主研單位地區(qū)分布

2.4 研究單位數(shù)量

以76 項(xiàng)單中心試驗(yàn)為主（79.17%），除3 項(xiàng)僅描述為“多中心試驗(yàn)”而未明確中心數(shù)量的注冊(cè)項(xiàng)目外，以《肺表面活性物質(zhì)治療嬰幼兒中重度急性呼吸窘迫綜合征的臨床研究》及《西維來(lái)司他鈉治療ARDS 患者有效性及安全性多中心臨床研究》為實(shí)施單位數(shù)量最多的兩個(gè)項(xiàng)目，均涉及12 所參與單位。

2.5 研究類型

包括42 項(xiàng)干預(yù)性研究、46 項(xiàng)觀察性研究、4 項(xiàng)診斷試驗(yàn)、3 項(xiàng)基礎(chǔ)科學(xué)研究及1 項(xiàng)預(yù)后研究，最多者為隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)數(shù)量。見表2。

表2 納入研究類型

2.6 研究樣本量

除4 項(xiàng)未說(shuō)明樣本量外，其他92 項(xiàng)共預(yù)計(jì)招募樣本23 310 例，包含干預(yù)性研究5 312 例（樣本量：9～620 例）、觀察性研究17 288 例（樣本量：25～5 000 例）、診斷試驗(yàn)340 例（樣本量：90～150 例）、基礎(chǔ)科學(xué)研究340 例（樣本量：60～200 例）、預(yù)后研究30 例。見圖2。

圖2 注冊(cè)項(xiàng)目樣本量統(tǒng)計(jì)情況

2.7 RCT 質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)改良的Jadad 評(píng)分量表?xiàng)l目對(duì)41 項(xiàng)RCT 隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法使用情況進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。見表3。

表3 納入RCT 質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.8 病因或合并其他疾病

對(duì)ALI/ARDS 發(fā)病原因或合并其他疾病做出描述者共44 項(xiàng)，出現(xiàn)2 次及以上的主要包括膿毒癥、外科手術(shù)后、外傷或創(chuàng)傷、主動(dòng)脈夾層、體外循環(huán)術(shù)后、感染性休克等。

2.9 干預(yù)措施

①中西醫(yī)結(jié)合治療：6 項(xiàng)前瞻性RCT 分別采用通腑瀉肺法、疏風(fēng)解毒膠囊、電針、宣白承氣湯、復(fù)蘇合劑（溫腎潛陽(yáng)法）、血必凈注射液結(jié)合西醫(yī)治療干預(yù)。②西藥治療：以烏司他?。? 項(xiàng)）、西維來(lái)司他鈉（2 項(xiàng)）干預(yù)較多。③西醫(yī)非藥物治療：以俯臥位通氣（5 項(xiàng)）、體外膜式氧合、無(wú)創(chuàng)通氣、人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、呼吸末正壓（各3 項(xiàng)）及連續(xù)性血液濾過(guò)、經(jīng)鼻高流量氧療（各2 項(xiàng)）干預(yù)較多。④4 項(xiàng)pARDS、nARDS 相關(guān)試驗(yàn)：分別采用肺表面活性物質(zhì)、穿心蓮內(nèi)酯磺化物、甲潑尼龍及血液濾過(guò)干預(yù)。

2.10 標(biāo)本采集與指標(biāo)觀測(cè)

76 項(xiàng)試驗(yàn)指出需采集患者標(biāo)本，其中僅取血液標(biāo)本的項(xiàng)目57 項(xiàng)，僅取支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）標(biāo)本的項(xiàng)目2 項(xiàng)，兼取血液與BALF 標(biāo)本的項(xiàng)目14 項(xiàng)，另有取唾液、痰液及口腔分泌物標(biāo)本者。觀測(cè)結(jié)局指標(biāo)中出現(xiàn)頻次較高的指標(biāo)見表4，評(píng)分量表類指標(biāo)除表4 中所列3 項(xiàng)外，其余僅出現(xiàn)1 次故未列出。

表4 高頻觀測(cè)結(jié)局指標(biāo)

3 討論

3.1 注冊(cè)數(shù)量趨增，質(zhì)量尚需加強(qiáng)

與2008—2017 年每年注冊(cè)數(shù)量比較，2018 年以后，每年在ChiCTR 注冊(cè)的ALI/ARDS 項(xiàng)目皆超過(guò)10 項(xiàng)，這與國(guó)內(nèi)學(xué)者臨床試驗(yàn)注冊(cè)登記的意識(shí)日益加強(qiáng)及2017 年起美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心不再直接接受不在美國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目注冊(cè)，指出僅在中國(guó)實(shí)施的臨床試驗(yàn)應(yīng)在ChiCTR 注冊(cè)[6]有關(guān)。注冊(cè)質(zhì)量方面，除未提交倫理審查批件的項(xiàng)目外，尚存在研究對(duì)象年齡范圍、樣本量、研究單位數(shù)量等信息缺失問題。針對(duì)干預(yù)性RCT，隨機(jī)序列產(chǎn)生方面，有4 項(xiàng)研究?jī)H描述“隨機(jī)”，但未明確具體方法；隨機(jī)化分配隱藏方面，僅26.83%的項(xiàng)目采用了能使臨床醫(yī)生和受試者無(wú)法預(yù)知分配序列的恰當(dāng)措施，70.73%僅說(shuō)明隨機(jī)序列生成法而未說(shuō)明隨機(jī)分配隱藏法，不恰當(dāng)?shù)姆椒▌t體現(xiàn)為由臨床醫(yī)生進(jìn)行隨機(jī)分配，不能避免分組的可預(yù)測(cè)性；盲法使用方面，僅有1 項(xiàng)研究表明為“雙盲”試驗(yàn)，且未在注冊(cè)信息中明確其實(shí)施方法，其余40 項(xiàng)均未說(shuō)明盲法的使用情況。同時(shí)，就研究單位數(shù)量而言，79.17%的單中心試驗(yàn)仍占據(jù)多數(shù)，而在20.83%的多中心試驗(yàn)中，涉及5 所及以上研究單位共同開展臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目?jī)H有6 項(xiàng)；主要研究單位所在地也具有不均衡性，多處于醫(yī)療及經(jīng)濟(jì)條件較為發(fā)達(dá)的地區(qū)。因此，亟須以優(yōu)勢(shì)地區(qū)帶動(dòng)其他區(qū)域協(xié)同發(fā)展，開展多中心、大樣本量臨床試驗(yàn)，以便研究結(jié)論獲取更高質(zhì)量的臨床證據(jù)支持。

3.2 發(fā)病原因復(fù)雜，干預(yù)措施多樣

ARDS 的發(fā)病原因一般可分為肺內(nèi)源性和外源性因素。有研究指出，不同病因引發(fā)的ARDS 在多方面存在差異，且針對(duì)ARDS 原發(fā)病的治療常決定患者的預(yù)后[10-11]。本研究發(fā)現(xiàn)，44 個(gè)項(xiàng)目涉及的發(fā)病原因或合并病中，除作為ARDS 主要病因的膿毒癥[12]外，其他病原體感染、創(chuàng)傷、外科術(shù)后、胰腺炎等病因也受到研究者關(guān)注。目前尚無(wú)針對(duì)ARDS 的特效治療手段，除積極治療原發(fā)病外，仍以限制潮氣量與呼吸末正壓[13]的保護(hù)性肺通氣策略、俯臥位通氣等呼吸支持治療作為具有較高級(jí)別證據(jù)支持的主要干預(yù)措施[14]。藥物治療方面則包括對(duì)抗炎藥、肺泡表面活性物質(zhì)、抗凝或纖溶藥、抗氧化藥及神經(jīng)肌肉阻斷劑等臨床應(yīng)用研究[15]。本研究顯示，注冊(cè)項(xiàng)目包含初步應(yīng)用非常規(guī)藥物作為干預(yù)手段的臨床試驗(yàn)，同時(shí)還對(duì)通氣策略的優(yōu)化完善及新型通氣設(shè)備的使用、體外膜式氧合應(yīng)用時(shí)間與方式等非藥物療法開展更細(xì)化的研究。中西醫(yī)結(jié)合治療在降低病死率、改善臨床表現(xiàn)及炎癥指標(biāo)等方面也體現(xiàn)出良好的應(yīng)用潛力[26]，注冊(cè)項(xiàng)目現(xiàn)主要針對(duì)ARDS 患者辨證施予中藥復(fù)方，但項(xiàng)目數(shù)量仍偏少。隨著越來(lái)越多臨床及實(shí)驗(yàn)研究同時(shí)證實(shí)中醫(yī)藥可有效干預(yù)ARDS[17-18]，中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)在防治ARDS 方面可能發(fā)揮的效果及機(jī)制值得進(jìn)一步研究。

3.3 結(jié)局指標(biāo)豐富，核心指標(biāo)待建

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前研究者關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)與Porter’s結(jié)局層次[19]描述的三層結(jié)構(gòu)具有較高的契合性，如住院生存率、7 天生存率等與第一層第一級(jí)的“生存率”相對(duì)應(yīng)；癥狀改善度、生命體征、氧合指數(shù)與舒適度評(píng)分、臨床狀態(tài)評(píng)分等指標(biāo)與第一層第二級(jí)的“達(dá)到或維持健康或恢復(fù)程度”相對(duì)應(yīng)；機(jī)械通氣時(shí)間、疾病臨床改善所需時(shí)間等指標(biāo)與第二層第一級(jí)的“恢復(fù)時(shí)間”相對(duì)應(yīng)；鎮(zhèn)痛劑使用量、血管活性藥物用量等指標(biāo)與第二層第二級(jí)的“治療過(guò)程”相對(duì)應(yīng)；肝腎功能、心肺功能及影像學(xué)的定期監(jiān)測(cè)等指標(biāo)則與第三層“健康可持續(xù)性”相對(duì)應(yīng)。統(tǒng)計(jì)分析顯示，現(xiàn)有注冊(cè)項(xiàng)目更多關(guān)注于第一層第一級(jí)“生存率”與第二層“恢復(fù)過(guò)程”，對(duì)第一層第二級(jí)“達(dá)到或維持健康或恢復(fù)程度”與第三層“健康可持續(xù)性”的關(guān)注稍顯不足。另外，自2010 年“有效性試驗(yàn)核心結(jié)局測(cè)量”組織成立及倡議提出以來(lái)，為規(guī)避同類疾病的臨床試驗(yàn)在選擇、測(cè)量與報(bào)告等環(huán)節(jié)異質(zhì)性大、選擇性報(bào)告偏倚風(fēng)險(xiǎn)、規(guī)范性不強(qiáng)及同類研究不能合并造成資源浪費(fèi)等問題，核心指標(biāo)集（core outcome set，COS）的研制與應(yīng)用研究進(jìn)入快速發(fā)展階段[20-21]。本研究發(fā)現(xiàn)，注冊(cè)項(xiàng)目中僅出現(xiàn)1 次的結(jié)局指標(biāo)多達(dá)124 種，勢(shì)必不利于高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的產(chǎn)生。檢索COS 研究公開注冊(cè)平臺(tái)發(fā)現(xiàn)，關(guān)于ARDS 的COS 研究仍罕見。而關(guān)于結(jié)局指標(biāo)的框架建設(shè)及具有中醫(yī)特色的結(jié)局指標(biāo)在COS 中亦未充分體現(xiàn)[22-23]。因此，規(guī)范構(gòu)建相關(guān)COS 尚具有較大的研究空間。

綜上所述，鑒于ARDS 復(fù)雜的發(fā)病原因及尚待完善的診療方式，ARDS 臨床試驗(yàn)仍將不斷增加，研究者的注冊(cè)意識(shí)及試驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)管理與注冊(cè)信息填寫質(zhì)量均亟須進(jìn)一步提升，從而促進(jìn)負(fù)責(zé)人做好試驗(yàn)頂層設(shè)計(jì)，助力臨床試驗(yàn)透明化，減少發(fā)表偏倚及不必要的重復(fù)試驗(yàn)，獲取高質(zhì)量的循證依據(jù)[24-26]，為ARDS的臨床診療及研究進(jìn)展提供更多幫助。