孕期脂代謝與妊娠結局相關性的研究進展

王紫旋，王雪珊，王媛芬，趙 宇，郭艷巍

（1.承德醫(yī)學院研究生院，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院產(chǎn)科）

立足于人口現(xiàn)狀，為適度提高婦女生育率，我國已逐步放開二孩、三孩生育政策，隨之而來的是高齡和肥胖孕產(chǎn)婦的數(shù)量不斷增多，加之近些年來生活及飲食水平的改善，我國孕婦血脂水平總體呈上升趨勢，超過60%的妊娠期婦女患有高脂血癥[1]。血脂在孕期常常呈現(xiàn)出雙向改變，一方面表現(xiàn)為孕期生理性的高脂血癥[2]，另一方面則表現(xiàn)為妊娠期異常的脂代謝，而兩者尚沒有一個清晰的界限，這也正是妊娠期脂代謝異常沒有引起全社會廣泛關注的原因。因此，若能對孕期脂代謝異常給予及時糾正，可大大改善母兒的妊娠結局。

1 孕期血脂的雙向改變

Feitosa等[3]研究發(fā)現(xiàn)，孕產(chǎn)婦存在生理性高脂血癥，妊娠9～13周血脂水平開始上升，妊娠31～36周時升至最高，在產(chǎn)后24h開始下降，待血脂恢復到正常程度通常需至產(chǎn)后4～6周。目前，普遍認為孕期生理性高脂血癥的機制如下：在孕早、中期，隨著母體攝取食物不斷增多，胰島素分泌也隨之增多，脂肪合成增加，同時，水解脂蛋白的脂肪酶活性也增加，體內(nèi)甘油三酯（triglycerides，TG）水解增多，而水解產(chǎn)物丙三醇和游離脂肪酸也增多，以便于其在周圍組織中被攝取。孕早期胰島素不僅分泌增多，敏感性也增加，其抗脂溶的作用也增加；此外，胰島素還增加了脂肪組織攝取葡萄糖的能力，以及攝取和利用脂溶性代謝產(chǎn)物的能力。以上共同導致了孕早期機體脂肪合成的增加和脂肪的蓄積。脂肪酶在孕晚期活性下降，脂肪的儲備速度減慢。母體血漿中由胎盤分泌的具有脂溶作用的激素含量增加，母體血糖降低導致兒茶酚胺類激素分泌增多，加之胰島素抵抗的作用，最終導致母體脂肪的儲備減少，而血漿中脂肪分解所產(chǎn)生的游離脂肪酸和丙三醇增多，經(jīng)過肝臟代謝后轉化為TG并進入循環(huán)中。母體最終表現(xiàn)為生理性血脂升高，以TG升高最為顯著，總膽固醇（total cholesterol，TC）也有輕度的升高。

孕期血脂水平生理性升高的作用主要體現(xiàn)在以下兩個方面，一是為妊娠及產(chǎn)后儲備能量，二是為胎兒生長發(fā)育提供所需能量[4]。但是當孕期血脂水平升高超過一定界限時，會使血液黏稠度增加，母體及胎盤的血管壁上可見脂質沉積，造成血管內(nèi)皮細胞的損傷，進而使凝血、免疫系統(tǒng)功能受到影響[5]，故而由生理性高脂血癥轉變?yōu)槿焉锲诋惓５闹x。多項研究表明，除了妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）、妊娠期高血壓疾病（hypertensie disorder complicating pregnancy，HDCP）這些常見的妊娠期并發(fā)癥外，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、妊娠合并急性胰腺炎及早產(chǎn)的發(fā)生[6-8]、巨大兒的出生率增加[9]，也與孕期脂代謝異常密切相關，且孕晚期脂代謝異?；颊哌h期發(fā)生脂代謝異常及患心血管疾病的幾率增加[10]。

2 孕期脂代謝與妊娠結局的關系

2.1 脂代謝與GDM

大量研究證實，在胰島素抵抗（insulin resistance,IR）的作用下，GDM孕婦的糖耐量下降，抑制脂肪氧化和分解，進而使血脂水平升高[11]，不但表現(xiàn)為TG、TC、低密度脂蛋白（LDL）水平的升高[12]，還表現(xiàn)為LDL/高密度脂蛋白（HDL）以及TG/HDL比值的增加[13]。韓肖燕等[14]通過對108例GDM孕婦晚孕期血清TC、TG、LDL濃度測定，發(fā)現(xiàn)TC、TG、LDL均顯著高于同期正常孕婦組（P＜0.001）。周文等[15]認為,TG水平升高，糖代謝異常程度也隨之增加，呈顯著正相關關系。劉婧等[16]通過對1941例妊娠合并糖脂代謝異常者分析發(fā)現(xiàn)，孕晚期糖耐量兩項以上異常者的TG、LDL、載脂蛋白B（APO-B）水平明顯高于糖耐量一項異常者,表明隨著孕婦糖耐量篩查異常項的增多,血脂水平異常越顯著。但少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，GDM組與非GDM組的血清TG水平無顯著變化[17，18]。GDM的病理生理學基礎主要是IR[19]，TG/HDL是一個可以很好地反應IR的敏感指標[20]，降低TG/HDL比值與減輕IR有關[21]。dos Santos-Weiss等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠24周前，TG/HDL是識別GDM風險的有效指標。LDL/HDL是一個有價值且實用的預測患心血管疾病風險的指標[23]，可有效反映GDM患者患心血管疾病風險的大小[24]。研究結果顯示，LDL/HDL、TG/HDL不僅可以預測GDM孕婦的妊娠結局，還對新生兒的出生體重有預測作用，從而評估巨大兒發(fā)生的風險大小[25]。

2.2 脂代謝與HDCP

大批學者認為，HDCP的發(fā)病機制與遺傳、環(huán)境、氧化應激等要素相干，其中內(nèi)皮細胞活化與功能異常在HDCP發(fā)生中發(fā)揮關鍵作用。脂代謝指標異常表達是內(nèi)皮細胞活化與損傷的關鍵誘因[26，27]，過去的研究大多關注TG與HDCP的關系，對于TC和載脂蛋白（APO）與HDCP關系的研究尚不多見。近年來，對于LDL、載脂蛋白E（Apo-E）與HDCP關系的研究受到越來越多的關注[28]。血脂代謝異常的重要表現(xiàn)之一就是LDL升高，氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）是LDL通過體內(nèi)氧化生成的，具備顯著的血管內(nèi)皮損傷作用，OX-LDL使血管壁內(nèi)皮細胞的通透性變大，促使單核細胞穿過血管壁后變?yōu)榫奘杉毎⑦M一步泡沫化，使膽固醇的沉積增多；同時，OX-LDL還對前列環(huán)素的合成有一定的抑制作用，促使內(nèi)皮素生成、釋放增加，促進血栓素A2的生成并引起血小板聚集[29]。Apo-E是由肝臟合成的載脂蛋白之一，存在于極低密度脂蛋白（VLDL）、乳糜微粒（CM）、HDL等中，在體內(nèi)起到控制調(diào)節(jié)TC和脂蛋白代謝平衡的作用，并參與組織修復、抑制血小板聚集等過程[30]。近年來，越來越多的學者認為血管內(nèi)皮損傷及心腦血管疾病均與血清Apo-E有密切關系[31]。Sahu等[32]發(fā)現(xiàn)，正常妊娠組婦女血漿中TC、TG和LDL水平顯著低于子癇前期（pre-eclampsia，PE）組妊娠婦女，而HDL水平則明顯高于PE組妊娠婦女。周建軍等[33]發(fā)現(xiàn)，妊娠20周時TG升高的孕婦發(fā)生PE的風險是TG正常者的3.42倍，而低HDL血癥者發(fā)生PE的風險是HDL正常者的2.34倍。

2.3 脂代謝與巨大兒

一般認為巨大兒發(fā)生的重要原因是孕婦的持續(xù)高血糖狀態(tài)。Co等[34]研究表明，孕婦的空腹血糖（FPG）值越高，分娩的胎兒體質量越高。實際上巨大兒的發(fā)生不僅受母體高血糖環(huán)境的影響，還與母體的高胰島素環(huán)境有關,高胰島素血癥可使孕婦血TG增多，從而促進胎兒脂質堆積,增加其出生體重。新生兒的出生體重不但與GDM孕婦血糖相關，與其血脂水平也緊密相關[35]。合并糖脂代謝異常的GDM孕婦分娩巨大兒的風險增加[36]，但亦有研究發(fā)現(xiàn)，即便GDM孕婦在血糖控制良好的情況下，分娩巨大兒的概率仍然較高[37]。研究發(fā)現(xiàn)，分娩巨大兒的孕婦及GDM孕婦孕期TG水平均較高，而HDL較低[38]。孕婦血TG升高和HDL降低均是分娩巨大兒的危險因素，妊娠晚期TG水平與巨大兒的發(fā)生率呈正相關，而HDL水平與其呈負相關，但孕婦血TG或HDL水平與巨大兒的發(fā)病機制尚未完全闡明。TG升高會放大胰島素抵抗作用，甚至會侵害胰島β細胞的功能，因而妊娠期脂代謝異常與糖代謝異常之間互為因果，互相影響，共同提高了巨大兒的發(fā)生率。故有研究認為，OGTT后2h血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）和TG水平升高均是GDM的獨立危險因素，但三者聯(lián)合具備更好的預測效能[39]。

2.4 脂代謝與妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥

亞臨床甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyroidism，SuHT）僅表現(xiàn)為促甲狀腺激素（TSH）升高，而其他甲狀腺激素（TH）均正常，且無臨床癥狀[40]。正因如此，妊娠期SuHT未能得到臨床的高度重視并給予及時診治。妊娠期SuHT不僅會對妊娠結局產(chǎn)生較大的影響，還會影響胎兒的神經(jīng)及體格發(fā)育，因此，妊娠期SuHT嚴重威脅母兒健康[41]。繼發(fā)性高脂血癥的病因之一就是甲狀腺激素水平的異常，在TSH升高的同時，患者血TG、TC和LDL均明顯升高[42]。研究顯示，妊娠期SuHT會使得體內(nèi)脂肪及蛋白質的分解變慢，故而妊娠期SuHT孕婦的TC、TG、LDL水平較正常孕婦升高[43]。TH會降低機體對胰島素的敏感性，以及增加胰島素抵抗作用，進而使GDM患者脂代謝的異常程度增大[44，45]。血清apelin、lipocalin-2、FGF-21是與糖脂代謝密切相關的三種因子，有研究顯示[46]，血清apelin、lipocalin-2、FGF-21水平在妊娠期SuHT的孕婦中普遍升高，且與機體中TG、TC、LDL、TSH水平存在一定的相關性。妊娠期SuHT孕婦血清apelin、lipocalin-2、FGF-21水平除了可反映脂代謝和甲狀腺激素水平外，還起到預測不良妊娠結局的作用，但詳細機制尚需深刻研究。

3 結語

多種不良妊娠結局均與妊娠期脂代謝異常有關，因此，脂代謝指標有望成為不良妊娠結局和妊娠合并癥嚴重程度的預測指標，若能清晰闡明其相關機制，則有利于對孕婦血脂的調(diào)控，從而達到改善母兒妊娠結局的目的。脂代謝異常和人們平日飲食有著很大關聯(lián)，應對妊娠期婦女實施孕期膳食指導，避免孕婦在孕期攝入過多的營養(yǎng)，做到科學控制孕婦飲食，減少不良妊娠結局的發(fā)生。