疑似冠心病患者冠狀動脈慢血流現(xiàn)象相關(guān)危險因素的Meta分析

楊印龍 張宏輝 喬愛科

0 引言

冠狀動脈慢血流(coronary slow flow,CSF)最早由Tambe等[1]報道，是指存在胸悶或胸痛癥狀的患者，行冠狀動脈造影檢查未發(fā)現(xiàn)主要冠狀動脈存在明顯狹窄(狹窄程度≤40%)或阻塞性病變，但遠(yuǎn)端血管造影劑充盈和排空延遲的一種現(xiàn)象。CSF 并不罕見，臨床多表現(xiàn)為反復(fù)的靜息性或運動性胸痛。有研究報道，在行冠狀動脈造影檢查的患者中CSF檢出率約為1%，疑似心血管疾病的患者行冠狀動脈造影CSF檢出率約為7%[2-3]。目前其確切發(fā)生機(jī)制尚不清楚,雖然國內(nèi)外有多項關(guān)于CSF現(xiàn)象危險因素研究，但是多為單中心研究，其存在納入樣本量少、納入影響因素不全等問題。傳統(tǒng)學(xué)說認(rèn)為冠狀動脈微血管調(diào)節(jié)功能障礙、血清炎癥因子損傷血管內(nèi)皮功能以及炎癥可能在CSF發(fā)病機(jī)制中起重要作用。本研究在此基礎(chǔ)上，對國內(nèi)外有關(guān)CSF現(xiàn)象危險因素的研究進(jìn)行基于大數(shù)據(jù)庫的Meta分析，進(jìn)一步明確慢血流發(fā)生的危險因素與病理機(jī)制，為醫(yī)務(wù)人員采取相關(guān)干預(yù)措施以及冠狀動脈血流動力學(xué)研究提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

采用自由詞和主題詞相結(jié)合的方式檢索萬方(Wanfang Data)、中國知網(wǎng)(CNKI)、PubMed、The Cochrane Library、Web of Science 數(shù)據(jù)庫中關(guān)于疑似冠心病患者發(fā)生CSF現(xiàn)象危險因素分析的隊列研究,檢索語種中文、英文，檢索年限從數(shù)據(jù)庫建庫至 2020 年9 月。英文檢索詞主要包括“coronary artery disease”、“angina pectoris”、“coronary slow flow”、“hemodynamics”、“coronary flow velocity”、“corrected TIMI frame count”、“risk factors”等，中文檢索詞主要包括“冠心病”、“冠心病心絞痛”、“疑似冠心病”、“心血管疾病”、“冠脈循環(huán)血液動力學(xué)”、“冠脈血流量”、“冠脈血流緩慢”、“冠脈血流速度”、“冠狀動脈慢血流現(xiàn)象”、“冠脈造影”、“校正TIMI幀數(shù)”、“血管多普勒超聲”等。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)：① 國內(nèi)外獨立發(fā)表的關(guān)于冠狀動脈慢血流現(xiàn)象危險因素的病例對照研究、隊列研究或分病例組和對照組并按兩組進(jìn)行暴露因素比較的回顧性或現(xiàn)況研究；② 有明確的冠狀動脈慢血流現(xiàn)象診斷標(biāo)準(zhǔn)；③ 研究結(jié)果至少包含一個影響因素；④ 文獻(xiàn)語種為中文或英文。

排除文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)：① 重復(fù)發(fā)表；② 納入的患者為冠狀動脈介入治療術(shù)中或者術(shù)后的研究；③ 沒有冠狀動脈血流檢查結(jié)果；④ 只提供單因素回歸分析結(jié)果，沒有多因素回歸分析或無法轉(zhuǎn)化為比值比(odds ratio,OR)及95%置信區(qū)間(CI)；⑤ 無法獲取全文的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

將所有文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote X9軟件，首先使用Endnote X9軟件進(jìn)行去重及人工去重。然后由2名研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨立閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，篩除不相關(guān)文獻(xiàn)，然后查找全文并閱讀篩除不相關(guān)文獻(xiàn)。在以上過程中如二人有不同意見，與第3位成員進(jìn)行討論，最終達(dá)成共識。文獻(xiàn)篩選完成后進(jìn)行資料提取，缺乏的資料與作者聯(lián)系。提取的資料包括研究地區(qū)、樣本量、研究對象基本資料、研究方法、危險因素等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

2名研究者獨立使用紐卡斯?fàn)枴滋A量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評估[4]。評價內(nèi)容包括：研究對象選擇、組間可比性、暴露或結(jié)局的確定性。該量表共8個條目總計9分。評分7～9分為高質(zhì)量研究，4～6分為中等質(zhì)量研究，0～3分為低質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及其篩選結(jié)果

以 PubMed數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)檢索流程為例，檢索策略詳見表1。初步檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)867篇，其中中文230篇，重復(fù)題名及摘要不符的文獻(xiàn)783篇，進(jìn)一步閱讀全文去除65篇，最終納入19篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

表1 文獻(xiàn)檢索策略Table 1 Literature search strategies

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flowchart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)特征和質(zhì)量評價結(jié)果

納入的19篇文獻(xiàn)均發(fā)表于2008年—2020年[5-22]，中文12篇，英文7篇，累計病例3 587例，對照28 595例，每篇文章所研究的危險因素不盡相同，最終歸納出與冠狀動脈慢血流現(xiàn)象相關(guān)的14 個常見危險因素。采用NOS標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，文獻(xiàn)得分范圍為6～9分，詳見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 2 The basic characteristics of inclusion documentation

2.3 Meta分析結(jié)果

應(yīng)用RevMan5.4軟件對主要危險因素進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，其中男性、吸煙、紅細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、紅細(xì)胞分布寬度、紅細(xì)胞壓積、血尿酸、同型半胱氨酸、高密度脂蛋白、高敏C-反應(yīng)蛋白、血小板平均體積、身體質(zhì)量指數(shù)等檢驗結(jié)果顯示P<0.05，各研究間有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。臂踝脈搏波傳導(dǎo)速度與頸動脈脈搏波速的異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P>0.05，文獻(xiàn)同質(zhì)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。

2.3.1 性別與CSF現(xiàn)象的關(guān)系

共納入18項研究[5-19,21-23]報告了性別與疑似冠心病患者存在CSF現(xiàn)象的情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究之間有異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=75%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型共納入2 794例男性病例和2 018例女性病例，繪制森林圖，見圖2。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，性別與疑似冠心病患者CSF現(xiàn)象發(fā)生具有相關(guān)性[OR=1.43，95%CI(1.09,1.87)，P= 0.009]，CSF組男性患者的比例更高。

圖2 性別對CSF現(xiàn)象影響Figure 2 Effect of gender on the CSF phenomenon

2.3.2 吸煙與CSF現(xiàn)象的關(guān)系

共納入16項研究[5-15,17-18,20-21,23]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P<0.000 01，I2=94%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，繪制森林圖[OR =1.25，95%CI(0.71，2.21)，P=0.44]，見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，P=0.44，吸煙與CSF現(xiàn)象發(fā)生不相關(guān)，合并效應(yīng)量時存在明顯異質(zhì)性[11]。

圖3 吸煙對CSF現(xiàn)象的影響Figure 3 Effect of smoking on the CSF phenomenon

2.3.3 紅細(xì)胞計數(shù)與CSF現(xiàn)象的關(guān)系

共納入5項研究[5-6,8,10,22]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究之間有異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=90%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型共納入667例CSF患者和732例正常冠狀動脈血流疑似冠心病患者，繪制森林圖，見圖4。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，紅細(xì)胞計數(shù)偏高與疑似冠心病患者CSF現(xiàn)象發(fā)生具有相關(guān)性[MD=0.45，95%CI(0.23，0.68)，P< 0.000 1]。

2.3.4 紅細(xì)胞壓積與CSF現(xiàn)象的關(guān)系

共納入5項研究[7-8,10,14,22]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究之間有異質(zhì)性(P=0.000 2，I2=81%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型共納入524例CSF患者和592例正常冠狀動脈血流疑似冠心病患者，繪制森林圖，見圖4。效應(yīng)合并[MD=3.45，95%CI(2.38，4.52)，P<0.000 1]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 1)，Meta分析結(jié)果提示紅細(xì)胞壓積偏高是冠狀動脈慢血流現(xiàn)象發(fā)生的危險因素。

圖4 紅細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞壓積、血小板平均體積對CSF現(xiàn)象的影響Figure 4 Effect of RBC,HCT,and MPV on CSF phenomenon

2.3.5 血小板平均體積與CSF現(xiàn)象的關(guān)系

共納入5項研究[5,10,18,21-22]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P<0.000 01，I2=89%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，繪制森林圖，見圖4。效應(yīng)合并[MD=0.46，95%CI(0.06，0.86)，P= 0.02]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P= 0.02)，Meta分析結(jié)果提示血小板平均體積是冠狀動脈慢血流現(xiàn)象發(fā)生的危險因素。

2.3.6 血尿酸與CSF現(xiàn)象的關(guān)系

共納入5項研究[5-7,10,14]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究之間有異質(zhì)性(P<0.000 1，I2=99%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，繪制森林圖，見圖5。效應(yīng)合并[SMD=1.58，95%CI(0.39，2.76)，P= 0.009]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.009)，Meta分析結(jié)果提示血尿酸高是冠狀動脈慢血流現(xiàn)象發(fā)生的危險因素。

圖5 血尿酸、同型半胱氨酸、高敏C-反應(yīng)蛋白對CSF現(xiàn)象的影響Figure 5 Effect of SUA,Hcy,hs-CRP on CSF phenomenon

2.3.7 同型半胱氨酸與CSF現(xiàn)象的關(guān)系

共納入7項研究[5-9,12-13]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P<0.000 1，I2=98%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，繪制森林圖，見圖5。效應(yīng)合并[SMD=2.54，95%CI(1.50，3.58)，P< 0.000 01]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.000 01)，Meta分析結(jié)果提示同型半胱氨酸是冠狀動脈慢血流現(xiàn)象發(fā)生的危險因素。

2.3.8 高敏C-反應(yīng)蛋白與CSF現(xiàn)象的關(guān)系

共納入5項研究[6,9,12,19,22]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P<0.000 01，I2=96%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，繪制森林圖，見圖5。效應(yīng)合并[SMD=0.90，95%CI(0.09，1.71)，P= 0.03]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P= 0.03)，Meta分析結(jié)果提示高敏C-反應(yīng)蛋白是冠狀動脈慢血流現(xiàn)象發(fā)生的危險因素。

2.3.9 高密度脂蛋白與CSF現(xiàn)象的關(guān)系

共納入11項研究[5-7,9-12,14-15,17,23]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P<0.000 1，I2=96%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，繪制森林圖，見圖6。效應(yīng)合并[SMD=-0.76，95%CI(-1.12，-0.39)，P< 0.000 1]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.000 1)，Meta分析結(jié)果提示高密度脂蛋白是冠狀動脈慢血流現(xiàn)象發(fā)生的保護(hù)因素。

圖6 高密度脂蛋白對CSF現(xiàn)象的影響Figure 6 Effect of HDL-C on CSF phenomenon

2.3.10 脈搏波傳導(dǎo)速度與CSF現(xiàn)象的關(guān)系

4項研究[15-16,19-20]報道脈搏波傳導(dǎo)速度與慢血流相關(guān)性，其中頸動脈脈搏波傳導(dǎo)速度2項，臂踝脈搏波傳導(dǎo)速度研究2項。固定效應(yīng)模型顯示，PWV與CSF現(xiàn)象發(fā)生相關(guān)[SMD=0.67，95%CI(0.45，0.89)，P<0.000 01]，Meta分析結(jié)果提示脈搏波速是冠狀動脈慢血流現(xiàn)象發(fā)生的危險因素。

圖7 脈搏波傳導(dǎo)速度對CSF現(xiàn)象的影響Figure 7 Effect of PWV on CSF phenomenon

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚評價

對各危險因素合并效應(yīng)量的固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行比較，結(jié)果顯示性別、吸煙、紅細(xì)胞計數(shù)、血尿酸、高密度脂蛋白、頸動脈脈搏波速等因素的兩種模型效應(yīng)值相近，提示有較好的穩(wěn)定性。而同型半胱氨酸模型效應(yīng)值相差較大，提示穩(wěn)定性較差，詳見表3。發(fā)表偏倚結(jié)果提示納入研究均不存在明顯的發(fā)表偏倚(P>0.05)，結(jié)果見表4。

表3 危險因素的固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型比較結(jié)果Table 3 Results of fixed-effects models and random-effects models of risk factors

表4 危險因素Begg 秩相關(guān)法的發(fā)表偏倚分析Table 4 Publication bias analysis of Begg’s rank correlation method for risk factors

3 討論

冠狀動脈慢血流現(xiàn)象相關(guān)研究[24]顯示，冠狀動脈血管內(nèi)皮損傷、冠狀動脈微血管功能異常、炎癥反應(yīng)、體內(nèi)代謝紊亂、冠狀動脈粥樣硬化可能參與了CSF的發(fā)生，但是對于相關(guān)危險因素以及發(fā)病具體機(jī)制目前沒有一個明確的定論。

本研究基于大數(shù)據(jù)庫的Meta分析結(jié)果顯示，男性更容易出現(xiàn)冠狀動脈慢血流現(xiàn)象，占CSF組的65.1%。與既往Hawkins等[25]、Beltrame等[26]的研究結(jié)果相符：男性是冠狀動脈慢血流的獨立預(yù)測因子。本研究比較吸煙者及非吸煙者CSF發(fā)生情況，Meta分析結(jié)果得出吸煙與冠狀動脈慢血流現(xiàn)象發(fā)生不相關(guān)，但在合并效應(yīng)量時存在明顯異質(zhì)性。但吸煙的時間對冠狀動脈血流速度的影響還有待進(jìn)一步研究。

CSF現(xiàn)象的發(fā)病機(jī)制仍處于臨床研究階段，目前認(rèn)為其可能的機(jī)制之一是炎癥反應(yīng)[27]。通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，降低NO水平，進(jìn)而影響NO的血管擴(kuò)張作用，引起微血管舒縮功能障礙，血管阻力增加，使血流速度減慢。本研究結(jié)果顯示，同型半胱氨酸、血尿酸和高密度脂蛋白與CSF現(xiàn)象發(fā)生均有相關(guān)性，進(jìn)一步驗證了炎癥反應(yīng)在CSF發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

紅細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞壓積、血小板平均體積均是CSF的危險因素，同時三者也是評價血液粘滯度的重要指標(biāo)。紅細(xì)胞增多會導(dǎo)致血管內(nèi)紅細(xì)胞聚集幅度的增加，同時也增加了血液粘滯度。血液黏度增大，血管壁剪切應(yīng)力也隨之增加，并促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管活性物質(zhì)如NO，影響血小板的活化，增加血小板的聚集幅度，使機(jī)體長時間處于血液高凝狀態(tài)，可造成血流速度減慢[28]。此外血液粘滯度增加，導(dǎo)致血管阻力增加，引起心臟后負(fù)荷增加，使心輸出量減少，最終導(dǎo)致全身組織灌注降低，血流速度減慢更加明顯[6]。紅細(xì)胞壓積HCT也是評價血液粘滯度的重要指標(biāo)。結(jié)合Meta分析結(jié)果，紅細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞壓積、血小板平均體積不僅是CSF的危險因素，三者對血液粘滯度的影響可能是參與CSF的發(fā)生的重要機(jī)制。

傳統(tǒng)上認(rèn)為冠狀動脈慢血流發(fā)生與冠狀動脈血管內(nèi)皮損傷、冠狀動脈微血管功能異常有關(guān)，并且冠狀動脈慢血流患者冠狀動脈造影未發(fā)現(xiàn)明顯病變。但許多血管內(nèi)超聲研究發(fā)現(xiàn)盡管冠狀動脈造影正常，仍存在早期冠狀動脈粥樣硬化的證據(jù)[29]。因此，冠狀動脈粥樣硬化存在參與CSF的發(fā)生的可能性。本研究將能反映動脈粥樣硬化程度(血管彈性)的早期指標(biāo)之一的脈搏波速[30]作為危險因素，Meta分析結(jié)果顯示，CSF組脈搏波速水平顯著高于對照組，脈搏波傳導(dǎo)速度與冠狀動脈慢血流現(xiàn)象相關(guān)。但目前相關(guān)同質(zhì)性研究較少，其Meta分析的結(jié)果有待進(jìn)一步驗證。

本研究的局限性：納入文獻(xiàn)研究方式均為病例對照研究，可能存在一定的實施或測量偏倚；部分研究因素可納入文獻(xiàn)較少，以致未能做發(fā)表偏倚的判斷。研究所納入文獻(xiàn)經(jīng)NOS量表評分均屬于較高質(zhì)量文獻(xiàn)，篩選較為嚴(yán)格，導(dǎo)致納入研究文獻(xiàn)數(shù)量相對較少，對各地區(qū)的調(diào)查研究覆蓋面較小。為了能夠提供更為準(zhǔn)確、具有普遍性的研究結(jié)果，期待以后有更多地區(qū)、更多相關(guān)危險因素樣本量調(diào)查支持的研究。

4 小結(jié)

本研究探討了國內(nèi)外與冠心病患者CSF現(xiàn)象相關(guān)的危險因素，Meta分析結(jié)果顯示男性、紅細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞壓積、血小板平均體積、血尿酸、同型半胱氨酸為CSF現(xiàn)象發(fā)生的危險因素，高密度脂蛋白是CSF現(xiàn)象的獨立保護(hù)因素。臨床建議針對血液黏度、血管內(nèi)皮功能、早期冠狀動脈粥樣硬化等多方面予以防控干預(yù)，以減少CSF 發(fā)生率，降低重大心血管事件發(fā)生風(fēng)險。同時，本研究為CSF 現(xiàn)象發(fā)病機(jī)制的探究提供了確切的危險因素，結(jié)果顯示冠狀動脈血液流速與血細(xì)胞成分、炎癥因子相關(guān)。