脈絡(luò)膜厚度與年齡相關(guān)性黃斑變性發(fā)病關(guān)系的研究進(jìn)展

朱玉婕，陳 茜，魏 偉

0 引言

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration, ARMD)是一種多見于50歲以上中老年人的難治性眼科疾病，病變累及視網(wǎng)膜黃斑區(qū)色素上皮、感光細(xì)胞層和脈絡(luò)膜多層組織從而造成視力損傷。ARMD是全球第三大常見致盲性眼病，預(yù)計(jì)2040年全球ARMD患病人數(shù)將高達(dá)3億[1]。ARMD在中國的發(fā)病率呈逐年增長趨勢，預(yù)計(jì)到2050年將升至7.64%[2]。ARMD病情復(fù)雜，有致盲性，是一種由多因素誘導(dǎo)的疾病，已有研究表明，ARMD的發(fā)病機(jī)制涉及氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、自噬受損、線粒體功能障礙和炎癥等[3-6]，且大部分研究集中在視網(wǎng)膜色素上皮，但脈絡(luò)膜的變化在ARMD的發(fā)病機(jī)制中同樣起著至關(guān)重要的作用，故本文針對(duì)脈絡(luò)膜厚度在ARMD病程和治療后的改變以及相關(guān)發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 脈絡(luò)膜的解剖和功能

脈絡(luò)膜位于視網(wǎng)膜和鞏膜之間，前起于視網(wǎng)膜鋸齒緣，后止于視神經(jīng)周圍，是一層富含血管的外觀呈棕色的膜。脈絡(luò)膜內(nèi)富含血管和黑色素細(xì)胞等，主要由3層血管組成，即內(nèi)側(cè)靠近視網(wǎng)膜的毛細(xì)血管層、外側(cè)鄰近鞏膜的大血管層及兩層之間的中血管層[7]。脈絡(luò)膜內(nèi)血管豐富、代謝旺盛，其血流量占眼球內(nèi)血液總量的90%，其中70%在脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層。脈絡(luò)膜的主要功能是向視網(wǎng)膜外層提供氧氣和營養(yǎng)，并且能夠通過改變其厚度而調(diào)整視網(wǎng)膜的位置[8]；其他功能包括：脈絡(luò)膜含有的豐富色素起遮光暗房作用，使反射的物像清楚；脈絡(luò)膜對(duì)人的視覺系統(tǒng)起保護(hù)作用，對(duì)整個(gè)視覺神經(jīng)有調(diào)節(jié)作用；脈絡(luò)膜參與血管內(nèi)皮生長因子的釋放過程[9]。

2 脈絡(luò)膜厚度的生理變化及影響因素

脈絡(luò)膜厚度是指從視網(wǎng)膜色素上皮層到脈絡(luò)膜和鞏膜交界處的厚度[7]。眼后段不同位置的脈絡(luò)膜厚度不同，黃斑中心凹處最厚，顳側(cè)次之，鼻側(cè)最薄，健康成年人黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度處于272～448μm[10]。少數(shù)人雙眼脈絡(luò)膜厚度不對(duì)稱[11]。男性的黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度比女性厚[12]。

目前，大多數(shù)研究公認(rèn)脈絡(luò)膜厚度隨年齡、眼軸長度和近視程度的增加而變薄，隨遠(yuǎn)視程度的增加而變厚[13]。此外，研究表明，脈絡(luò)膜厚度還與許多因素有關(guān)，如晝夜節(jié)律、身體位置、吸煙史等[14-15]。這些研究解釋了年齡、性別、吸煙等因素在與脈絡(luò)膜厚度相關(guān)的疾病中的作用，如ARMD。在ARMD的多種危險(xiǎn)因素中，年齡是最大的不可改變的危險(xiǎn)因素，吸煙是最密切相關(guān)的可改變的危險(xiǎn)因素[16]。

脈絡(luò)膜是眼睛中血管化程度最高的組織，也是人體內(nèi)血管化程度最高的組織之一[17-18]。由于其主要由血管組織構(gòu)成，其厚度可能隨血流灌注情況改變而變化[19]。在病理狀態(tài)下，脈絡(luò)膜血流減少會(huì)導(dǎo)致相對(duì)缺氧的環(huán)境，從而引起視網(wǎng)膜的一系列變化[20]，甚至誘發(fā)ARMD。因此，我們有理由推測，脈絡(luò)膜血流伴隨甚至促成ARMD眼脈絡(luò)膜厚度的變化，而脈絡(luò)膜厚度的測量可作為ARMD發(fā)生和發(fā)展中的關(guān)鍵標(biāo)志。

3 脈絡(luò)膜厚度的測量和成像方法

由于脈絡(luò)膜位于眼后段，且因?yàn)獒t(yī)療技術(shù)和設(shè)備的限制，過去無法觀察到活體脈絡(luò)膜的形態(tài)和結(jié)構(gòu)，因此研究進(jìn)展緩慢。目前可評(píng)估脈絡(luò)膜病理變化的成像方法包括熒光血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)、吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography, ICGA)、光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography, OCT)及光學(xué)相干斷層掃描血管成像術(shù)(optical coherence tomography angiography, OCTA)等。然而，F(xiàn)FA和ICGA主要用于觀察脈絡(luò)膜的血管結(jié)構(gòu)并反映脈絡(luò)膜的循環(huán)狀態(tài)[21]，為有創(chuàng)檢查，并且存在造影劑過敏、肝腎功能不全等使用禁忌證，限制了其在臨床中的應(yīng)用。OCT是一種快速性、高分辨、無需散瞳的非侵入性檢查設(shè)備，可提供脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜的實(shí)時(shí)高分辨率體內(nèi)成像[22]，其中深度增強(qiáng)成像OCT能夠測量脈絡(luò)膜厚度，掃頻光源OCT能夠提供脈絡(luò)膜厚度的地形圖[23]。OCTA不僅可以測量脈絡(luò)膜厚度，還可以測量脈絡(luò)膜層的血流量，檢測脈絡(luò)膜新生血管的存在。在ARMD患者的初始評(píng)估和治療隨訪期間，OCT和OCTA通常用于預(yù)測和評(píng)估治療反應(yīng)以及指導(dǎo)治療[24-25]。成像技術(shù)的進(jìn)步極大地提高了我們對(duì)脈絡(luò)膜在ARMD發(fā)病機(jī)制中的作用的理解，同時(shí)為ARMD的早期診斷、治療和預(yù)防提供更加有力的依據(jù)。

4 脈絡(luò)膜厚度與ARMD發(fā)病關(guān)系的研究

根據(jù)美國眼科學(xué)會(huì)(American Academy of Ophthalmology, AAO)于2019年發(fā)布的ARMD臨床指南[26]、年齡相關(guān)性眼病研究(Age-Related Eye Disease Study, AREDS)和較新的臨床研究[27]分期，ARMD可分為無ARMD、早期ARMD、中期ARMD和晚期ARMD共4期。ARMD病變呈慢性進(jìn)行性動(dòng)態(tài)發(fā)展，早期ARMD常無明顯癥狀，晚期ARMD多進(jìn)展表現(xiàn)為脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)和地圖樣萎縮(geographic atrophy, GA)，黃斑區(qū)損害，最終導(dǎo)致嚴(yán)重且不可逆轉(zhuǎn)的視力喪失[28]。

根據(jù)有無CNV的臨床表現(xiàn)，ARMD分型為濕性和干性兩型，濕性ARMD也稱為新生血管性或滲出性ARMD，干性ARMD也稱為萎縮性、非新生血管性或非滲出性ARMD。濕性ARMD發(fā)病迅速，主要表現(xiàn)為CNV生長、黃斑區(qū)出血、滲出及機(jī)化瘢痕[29]，而干性ARMD的主要特征是黃斑區(qū)出現(xiàn)散在玻璃膜疣，晚期表現(xiàn)為GA。

ARMD發(fā)展不可逆，且嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，因此，明確脈絡(luò)膜厚度與ARMD分期和分型的發(fā)病關(guān)系，探尋進(jìn)一步的治療關(guān)系顯得尤為重要。

4.1脈絡(luò)膜厚度與ARMD分期研究表明，脈絡(luò)膜血管損失發(fā)生在ARMD早期[30]，并且在濕性和干性晚期ARMD均有進(jìn)展，ARMD患者的脈絡(luò)膜厚度隨病情發(fā)展進(jìn)行性變薄[31]。劉驍?shù)萚32]測量早期ARMD患者90例90眼和正常者60例60眼的黃斑中心凹處及由其向鼻側(cè)、顳側(cè)各500、1 000μm處共5個(gè)點(diǎn)位的脈絡(luò)膜厚度，結(jié)果表明早期ARMD患者的脈絡(luò)膜厚度較正常者偏薄。Sarks[33]對(duì)216例378眼43～97歲的患者進(jìn)行了病理檢查，發(fā)現(xiàn)中晚期ARMD患者的脈絡(luò)膜厚度較薄，且隨著年齡的增長變薄更明顯。

4.2脈絡(luò)膜厚度與ARMD分型Sohn等[34]對(duì)干性ARMD患者104例141眼進(jìn)行了組織病理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)與年齡相匹配的健康對(duì)照組或早期ARMD患者相比，干性ARMD患者尤其是GA患者的脈絡(luò)膜更薄。干性ARMD患者的脈絡(luò)膜表現(xiàn)為血容量減少和血液循環(huán)異常[35]，并且血容量減少與玻璃膜疣的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[36]。

對(duì)于濕性ARMD，Invernizzi等[37]發(fā)現(xiàn)，脈絡(luò)膜厚度會(huì)隨著新生血管活性的增加而變厚。Park等[38]的研究也發(fā)現(xiàn)隨著新生血管生成會(huì)伴有相應(yīng)區(qū)域的脈絡(luò)膜增厚。因此，這些研究結(jié)果表明，在ARMD不同分期和分型中，脈絡(luò)膜厚度的改變至關(guān)重要。我們認(rèn)為，脈絡(luò)膜厚度存在隨ARMD病情嚴(yán)重程度發(fā)展而變薄的趨勢；干性ARMD患者的脈絡(luò)膜厚度相對(duì)正常組變薄，而濕性ARMD患者的脈絡(luò)膜厚度隨新生血管的增加相對(duì)變厚。

但是，以往對(duì)ARMD患者的脈絡(luò)膜厚度改變的研究也有發(fā)現(xiàn)其不受影響或變薄，如Thorell等[39]和Yiu等[40]的研究中指出，ARMD患者與正常對(duì)照組的脈絡(luò)膜厚度并無明顯差異。我們分析，出現(xiàn)這些差異性的結(jié)果，可能是因?yàn)橐郧皹颖玖坎蛔恪y量者的主觀誤差、測量設(shè)備或圖像的質(zhì)量差異，也有可能是ARMD疾病進(jìn)展過程或病情波動(dòng)所致。此外，為了分析結(jié)果的精確性，應(yīng)該嚴(yán)格控制研究中混雜變量的影響，如年齡、眼軸和晝夜節(jié)律等的變化。

5 脈絡(luò)膜厚度與ARMD治療關(guān)系的研究

2019年AAO臨床指南[26]中指出，抗氧化維生素和礦物質(zhì)補(bǔ)充劑的使用可以延緩ARMD向晚期進(jìn)展。濕性ARMD的治療包括玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)藥物、光動(dòng)力療法、激光光凝術(shù)、經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼ǖ?。干性ARMD仍未有明確有效的治療方法，現(xiàn)多從視覺周期調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護(hù)、細(xì)胞療法、炎癥抑制和補(bǔ)體抑制的角度探索新的治療方案[41]。目前，玻璃體腔注射抗VEGF藥物是治療新生血管性ARMD的最有效方法。有許多研究證明濕性ARMD患者的脈絡(luò)膜厚度相較正常組厚，而接受玻璃體內(nèi)抗VEGF治療可引起濕性ARMD患者的脈絡(luò)膜變薄。

在國內(nèi)，金益等[42]對(duì)93例93眼濕性ARMD患者采用玻璃體腔注射抗VEGF治療3mo，對(duì)比治療前和治療后1～3mo時(shí)的最佳矯正視力、中心凹下脈絡(luò)膜厚度和視網(wǎng)膜中心厚度等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物可明顯改善濕性ARMD患者視力，減少脈絡(luò)膜厚度，增多脈絡(luò)膜血流灌注。郜會(huì)龍等[43]選擇130例130眼濕性ARMD患者作為研究對(duì)象，其中對(duì)照組80例、觀察組50例，兩組均給予玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗治療，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予三仁湯加減口服4wk，觀察兩組治療期間熒光滲漏情況和治療前后脈絡(luò)膜厚度等情況，發(fā)現(xiàn)雷珠單抗聯(lián)合三仁湯加減治療能顯著減少濕性ARMD患者熒光滲漏，降低脈絡(luò)膜厚度。在國外，Kang等[44]對(duì)37例40眼濕性ARMD患者進(jìn)行回顧性臨床研究，分析采用“3mo+根據(jù)需要情況”進(jìn)行玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗治療方式的患者的醫(yī)療數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示中心凹下脈絡(luò)膜厚度相比治療前顯著降低，并且在這些治療有改善的患者中，中央凹下脈絡(luò)膜相對(duì)更厚者的最佳矯正視力明顯更好。

根據(jù)以上研究，我們認(rèn)為，典型濕性ARMD患者玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗后，黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度與視覺結(jié)果和治療反應(yīng)顯著相關(guān)。對(duì)于脈絡(luò)膜厚度較薄的ARMD患者，考慮其可能的并發(fā)癥，其他治療需慎重。脈絡(luò)膜厚度可以作為病情嚴(yán)重程度不同的ARMD患者治療方式的一個(gè)參考標(biāo)志，也可作為典型濕性ARMD患者視力預(yù)后、熒光滲漏情況和其他治療反應(yīng)的預(yù)測因素。

6 脈絡(luò)膜厚度與ARMD發(fā)病機(jī)制的研究

ARMD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是一種與年齡、遺傳和環(huán)境(如吸煙)等相關(guān)的多因素疾病，脈絡(luò)膜血液循環(huán)異常被認(rèn)為是ARMD發(fā)病機(jī)制中涉及的因素之一[45-47]。脈絡(luò)膜循環(huán)障礙機(jī)制認(rèn)為ARMD的發(fā)生是由于脈絡(luò)膜血液循環(huán)異常引起的脈絡(luò)膜低氧所致，脈絡(luò)膜的異常灌注可進(jìn)一步損害視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的功能，導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮層缺氧、缺血，最終誘發(fā)ARMD[48]。脈絡(luò)膜是高度血管化的組織，其厚度變化不僅能夠直接反映其形態(tài)學(xué)的改變，而且是其血流灌注情況的間接反映，因此，了解脈絡(luò)膜厚度及整體血管系統(tǒng)變化情況在ARMD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)系至關(guān)重要。

6.1氧化應(yīng)激研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激模型會(huì)表現(xiàn)出干性ARMD/GA和濕性ARMD/CNV形成的特征，如氧化應(yīng)激OXYS大鼠模型表現(xiàn)出干性ARMD樣視網(wǎng)膜病變以及脈絡(luò)膜微循環(huán)減少和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管萎縮等特征[49]。Imamura等[50]也發(fā)現(xiàn)超級(jí)氧化物歧化酶1敲除小鼠會(huì)表現(xiàn)出ARMD疾病樣特征，包括脈絡(luò)膜新生血管形成等。因此，氧化應(yīng)激可導(dǎo)致脈絡(luò)膜缺損，而ARMD與氧化應(yīng)激有關(guān)，但氧化應(yīng)激在ARMD患者的脈絡(luò)膜血管系統(tǒng)中的作用仍需要進(jìn)一步的研究才能清楚地了解。

6.2補(bǔ)體異常有證據(jù)表明，補(bǔ)體異常在ARMD的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。補(bǔ)體因子H基因突變使ARMD的風(fēng)險(xiǎn)增加2.7～7.4倍[51]。補(bǔ)體因子C3能夠誘導(dǎo)ARMD患者的脈絡(luò)膜誘發(fā)新生血管的風(fēng)險(xiǎn)增加[52]。

6.3線粒體DNA和核DNA損傷研究發(fā)現(xiàn)[53]，核DNA和線粒體DNA損傷積累存在于老年化眼睛的脈絡(luò)膜，并且在ARMD患者的眼中表現(xiàn)明顯，這可能是因?yàn)槔夏耆撕虯RMD患者的眼睛的脈絡(luò)膜DNA損傷修復(fù)能力降低。

6.4細(xì)胞衰老有一些證據(jù)表明，細(xì)胞衰老可能導(dǎo)致脈絡(luò)膜在衰老過程中的變化以及與年齡相關(guān)的病理發(fā)展。例如，在衰老相關(guān)的OXYS大鼠[49]等加速衰老的動(dòng)物模型中能夠觀察到其眼部脈絡(luò)膜毛細(xì)血管萎縮的特征。

以上研究均表明了有關(guān)脈絡(luò)膜改變的相關(guān)機(jī)制與ARMD疾病密切相關(guān)，但脈絡(luò)膜厚度改變的具體量化關(guān)系尚未得到充分證明，這可能與缺乏應(yīng)用于動(dòng)物的脈絡(luò)膜成像方法等因素有關(guān)。

7 小結(jié)

綜上所述，目前多數(shù)研究認(rèn)為ARMD患者的脈絡(luò)膜厚度隨病情嚴(yán)重程度進(jìn)展而變??；干性ARMD患者脈絡(luò)膜厚度較正常人變??；濕性ARMD患者表現(xiàn)為脈絡(luò)膜厚度增厚，而經(jīng)過抗VEGF治療后的脈絡(luò)膜厚度較前變薄。我們推測，脈絡(luò)膜相對(duì)較厚的患者可能有更多的脈絡(luò)膜血供和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管，意味著治療后更大的恢復(fù)潛力。此外，早期ARMD患者脈絡(luò)膜厚度變薄可能意味著病程更長或者更加嚴(yán)重的疾病狀態(tài)，這可能會(huì)限制治療效果。典型的濕性ARMD若伴有更薄的脈絡(luò)膜則對(duì)應(yīng)著脈絡(luò)膜血管受損相對(duì)更嚴(yán)重，以致病情更加持久，這導(dǎo)致治療反應(yīng)更差，甚至在玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF治療后視力結(jié)果也相對(duì)更差。盡管脈絡(luò)膜厚度與血流的具體關(guān)系未被清楚闡明，我們?nèi)哉J(rèn)為脈絡(luò)膜厚度可以作為ARMD診斷和評(píng)價(jià)ARMD病情嚴(yán)重程度的潛在指標(biāo)和預(yù)警因素。

以往由于脈絡(luò)膜厚度測量的固有困難，它在ARMD中的作用很難評(píng)估。然而近年來脈絡(luò)膜成像技術(shù)的進(jìn)步，加上人們對(duì)脈絡(luò)膜重要性的日益認(rèn)識(shí)，使得該領(lǐng)域的發(fā)展非常迅速。更重要的是，新的成像技術(shù)可以對(duì)脈絡(luò)膜結(jié)構(gòu)和生理進(jìn)行更詳盡、更精細(xì)的分析，從而比過去收集到更多數(shù)、更精確的信息。但是，仍有存在的限制是這些成像的進(jìn)步還沒有被廣泛地應(yīng)用于小動(dòng)物模型。所以，到目前為止，評(píng)估細(xì)胞或分子通路的機(jī)制研究在很大程度上局限于對(duì)死后組織的分析，我們期望未來有可能開發(fā)用于小動(dòng)物的脈絡(luò)膜成像方法。ARMD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且仍缺乏明確有效的可用于阻止其發(fā)生及進(jìn)展到晚期的治療方法，而脈絡(luò)膜厚度可被視為ARMD發(fā)生和發(fā)展的新預(yù)測指標(biāo)，以及開發(fā)ARMD治療方法的新靶點(diǎn)，具有重要的生物學(xué)指標(biāo)作用。因此，我們認(rèn)為，未來可進(jìn)一步研究通過針對(duì)改善脈絡(luò)膜血管損傷、調(diào)整脈絡(luò)膜厚度改變的相關(guān)機(jī)制，從而可以開發(fā)出預(yù)防及治療ARMD的新療法。