反復(fù)流產(chǎn)患者病因及胚胎染色體分析

陳瑞婷

福建省寧德市蕉城區(qū)醫(yī)院 352100

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(Recurrent miscarriage，RM)首次定義是連續(xù)≥3次停經(jīng)24周前出現(xiàn)的自然流產(chǎn)，但不包括異位妊娠、葡萄胎與生化妊娠后造成的流產(chǎn)；而在后續(xù)又將RM定義為連續(xù)≥2次的自然流產(chǎn)[1-2]。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，自然流產(chǎn)2次與≥3次RM的患者致病原因并無(wú)明顯差異，但此研究忽略了流產(chǎn)胚胎染色體異常的影響[3]。研究報(bào)道，RM患者胚胎染色體異常占比達(dá)到40%以上，是初期流產(chǎn)誘發(fā)因素中的主要因素之一[4]。所以近年來(lái)關(guān)于妊娠早期自然流產(chǎn)2次與≥3次病因構(gòu)成及胚胎染色體異常是否有差異研究報(bào)道較少。因此本文重點(diǎn)分析反復(fù)流產(chǎn)產(chǎn)婦病因構(gòu)成及胚胎染色體異常情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月—2018年9月我院收治妊娠早期反復(fù)流產(chǎn)218例患者進(jìn)行胚胎染色體檢查。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)盆腔超聲或病理檢查確診為連續(xù)≥2次的12周及以內(nèi)的自然流產(chǎn)；(2)既往進(jìn)行過(guò)胚胎染色體檢查；(3)有RM常規(guī)病因檢查結(jié)果；(4)年齡22～35歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)計(jì)劃妊娠后經(jīng)手術(shù)或藥物流產(chǎn)、生物妊娠、異位妊娠、滋養(yǎng)細(xì)胞疾??；(2)臨床資料不全；(3)RM常規(guī)病因檢查結(jié)果不全。其中自然流產(chǎn)2次116例，自然流產(chǎn)≥3次102例；體質(zhì)指數(shù)為19.5～25.05，夫妻雙方染色體異常33例(相互異位21例，羅氏異位6例，臂間倒位除外9號(hào)染色體6例)；子宮完全或不完全縱隔11例、單角或雙角子宮4例、宮腔粘連46例、子宮黏膜下肌瘤10例、內(nèi)分泌異常85例、高催乳素血癥27例、甲狀腺功能減退27例、多囊卵巢綜合征39例、血糖控制不佳7例、肥胖9例、抗磷脂抗體綜合征24例、流產(chǎn)胚胎染色體異常107例，病因不明25例。

1.2 方法 收集所有入選患者病因構(gòu)成與胚胎染色體異常：(1)構(gòu)成病因：包括年齡、體質(zhì)指數(shù)；夫妻雙方染色體異常(涉及相互易位、羅氏異位、臂間倒位，但不包括9號(hào)染色體)；子宮異常(涉及子宮完全或不完全縱隔、單角或雙角子宮、子宮黏膜下肌瘤、宮腔粘連)；內(nèi)分泌異常、高催乳素血癥、甲狀腺功能減退、多囊卵巢綜合征、血糖控制不佳(糖化血糖蛋白>8%)、肥胖(體質(zhì)指數(shù)≥20)；抗磷脂抗體綜合征。(2)流產(chǎn)胚胎染色體異常：流產(chǎn)的胚胎組織采用傳統(tǒng)G顯帶核型分析，出現(xiàn)最少1次染色體核型異常的早期RM患者，異常的染色體核型主要涵蓋非整倍體、多倍體與其他(如大片段重復(fù)或缺失、微重復(fù)或缺失、雜合性缺失等)。若患者有≥2次的流產(chǎn)胚胎染色體結(jié)果，當(dāng)中有≥1次異常視為流產(chǎn)胚胎染色體異常；若患者出現(xiàn)2種及2種以上的發(fā)病原因，則進(jìn)行相對(duì)應(yīng)的病因分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組早期RM患者病因構(gòu)成比較 自然流產(chǎn)≥3次患者宮腔粘連高于自然流產(chǎn)2次(P<0.05)；而兩者在其他病因上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 自然流產(chǎn)2次與≥3次早期RM患者病因構(gòu)成比較[n(%)]

2.2 流產(chǎn)胚胎的異常染色體核型及其發(fā)生率 107例次異常胚胎核型中，非整個(gè)倍體86例次、多倍體6例次、其他15例次。在22條常染色體與X、Y性染色體中，>10%(常出現(xiàn))的非整倍體的染色體為16三體(19.63%)、X單體(16.82%)與22單體(11.21%)。見表2。

表2 107例流產(chǎn)胚胎的異常染色體核型及其發(fā)生率

3 討論

臨床既往研究中，把自然流產(chǎn)3次作為進(jìn)行反復(fù)流產(chǎn)篩查的起點(diǎn)，以自然流產(chǎn)2次與自然流產(chǎn)≥3次間患者由于病因構(gòu)成顯著作為依據(jù)[5-6]。Parveen S等[7]研究指出，國(guó)外群體中自然流產(chǎn)2次與≥3次的反復(fù)流產(chǎn)患者病因構(gòu)成未見明顯差異，該結(jié)果使得篩查反復(fù)流產(chǎn)的起點(diǎn)定為了連續(xù)2次自然流產(chǎn)，但由于該研究中尚未納入胚胎染色體異常因素，故尚不能完全定論連續(xù)2次自然流產(chǎn)作為起點(diǎn)。本文為進(jìn)一步明確構(gòu)成病因故納入了流產(chǎn)胚胎染色體異常，除宮腔粘連外，自然流產(chǎn)2次與≥3次的早期反復(fù)流產(chǎn)產(chǎn)婦其他相關(guān)病因并未見顯著差異，進(jìn)一步說(shuō)明自然流產(chǎn)2次是國(guó)內(nèi)女性RM病因篩查的起點(diǎn)；而自然流產(chǎn)≥3次的早期反復(fù)流產(chǎn)患者出現(xiàn)高占比的宮腔粘連可能是由于隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加導(dǎo)致子宮內(nèi)膜侵損使粘連發(fā)生概率增加。

研究報(bào)道，偶發(fā)性流產(chǎn)誘發(fā)的關(guān)鍵因素為流產(chǎn)胚胎染色體異常，但反復(fù)流產(chǎn)影響因素較多，包括夫妻染色體異常、年齡、子宮異常、內(nèi)分泌或代謝異常、抗磷脂抗體綜合征、同種免疫紊亂、血栓形成傾向、男方精子DNA碎片率較高等[8-10]。但大量研究發(fā)現(xiàn)，將反復(fù)流產(chǎn)的常規(guī)病因排除后，剩余反復(fù)流產(chǎn)患者中仍占50%的患者發(fā)生疾病的誘因不明確。既往研究報(bào)道對(duì)比了反復(fù)流產(chǎn)患者包括流產(chǎn)胚胎染色體與未包括時(shí)病因構(gòu)成，結(jié)果表明納入流產(chǎn)胚胎染色體異常所占比超過(guò)42.2%，而病因仍然不明確的僅占25%左右[11-12]。而本文結(jié)果中，流產(chǎn)胚胎染色體異常比例超過(guò)50%提示流產(chǎn)胚胎染色體異常同樣為自然流產(chǎn)2次早期反復(fù)流產(chǎn)患者最大病因，同時(shí)納入該因素可有效減少病因不明反復(fù)流產(chǎn)產(chǎn)婦的數(shù)量。故臨床中對(duì)自然流產(chǎn)2次的早期反復(fù)流產(chǎn)患者采取流產(chǎn)胚胎染色體檢查至關(guān)重要[13-14]?；诖伺c自然流產(chǎn)≥3次，將自然流產(chǎn)2次作為篩查反復(fù)流產(chǎn)病因構(gòu)成的起點(diǎn)更加合理，同時(shí)在病因構(gòu)成篩查階段應(yīng)納入流產(chǎn)胚胎染色體檢測(cè)該項(xiàng)目，診斷起點(diǎn)由連續(xù)自然流產(chǎn)3次發(fā)展為2次可利于臨床中及早確定反復(fù)流產(chǎn)病因及早展開有效臨床干預(yù)，同時(shí)針對(duì)流產(chǎn)胚胎染色體異常的反復(fù)流產(chǎn)患者可采取胚胎植入前診斷來(lái)控制后續(xù)妊娠的自然流產(chǎn)發(fā)生率。

綜上所述，流產(chǎn)胚胎染色體異常是常見的RM常規(guī)病因，自然流產(chǎn)2次與≥3次患者病因構(gòu)成差異性不大，故應(yīng)及早將自然流產(chǎn)2次作為RM常規(guī)病因檢查與流產(chǎn)胚胎染色體異常檢查的指征。但由于本研究數(shù)據(jù)樣本較小且屬于單一中心，無(wú)法完全反映出一般性早期反復(fù)流產(chǎn)的所有現(xiàn)狀，故仍待未來(lái)進(jìn)一步深入探討。