血清胱抑素C聯(lián)合子宮動脈搏動指數(shù)預(yù)測子癇前期的研究*

蘇蒙榕 吳敏明 林邯楓 蘇麗娟

福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院，福建省福安市 355000

子癇前期(Pre-eclampsia, PE)是一種多系統(tǒng)疾病，具有復(fù)雜的病理生理機(jī)制。研究表明，滋養(yǎng)層細(xì)胞對螺旋動脈的不良侵襲導(dǎo)致氧化和抗血管生成因子釋放到母體循環(huán)中，促進(jìn)全身內(nèi)皮損傷。子癇前期與未來發(fā)展為微量白蛋白尿的風(fēng)險增加、血管功能障礙、心力衰竭和心血管疾病死亡有關(guān)[1]。

血清胱抑素C(Cystatin C, CysC)是一種13kDa的半胱氨酸蛋白酶抑制劑[2]，正常妊娠于妊娠晚期血清CysC水平升高，在產(chǎn)后顯著下降[3]。體外研究表明，子癇前期胎盤中的絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞可上調(diào)半胱氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)，提示其在胎盤形成過程中可能存在相互作用[4]。最近的研究表明，較低的左右子宮動脈搏動指數(shù) (Uterine artery pulsatility index, UtAPI)更能代表胎盤抵抗，妊早期對孕婦子宮動脈的評估可以準(zhǔn)確地預(yù)測早發(fā)性先兆子癇(EPET)[5]。盡管子癇前期通常是在懷孕后期發(fā)現(xiàn)的，但損害通常發(fā)生在懷孕前期。早期預(yù)測PE對改善母兒預(yù)后具有重要意義[6]。因此，評估妊娠早期CysC結(jié)合雙側(cè)UtAPI值對子癇前期的預(yù)測價值意義重大。筆者將通過設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶圆±龑φ昭芯?，跟蹤孕婦從早孕到分娩過程中血清CysC和左右UtAPI的變化，分析其與子癇前期的關(guān)系并探討其對PE的預(yù)測價值，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選取2019年9月—2021年9月在我院產(chǎn)科門診的500例單胎妊娠孕婦。其中107例孕婦拒絕參與，在隨訪觀察過程中，16例因個人或者胎兒畸形等因素行中期引產(chǎn)，妊娠期糖尿病38例，妊娠合并甲狀腺功能異常73例，1例孕婦孕晚期胎死宮內(nèi)，51例失訪者(失訪率10.2%)，最終214例孕婦完成研究。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)核對孕周后處于妊娠12～16周的單胎妊娠者；血壓、血糖正常；頸項(xiàng)透明帶(Neck transparent,NT)正常；無甲狀腺功能異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕前有原發(fā)性高血壓、腦血管病變、糖尿病、肝腎疾病、心臟病、周圍血管疾病等病史的患者；合并慢性腎衰、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等病史的患者；近1個月應(yīng)用活血、抗血小板、降脂、利尿劑、激素類等藥物者。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 對子癇前期的診斷參照妊娠期高血壓疾病診治指南(2020)。子癇前期指妊娠20周以后，出現(xiàn)收縮壓≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(或)舒張壓≥90mmHg，伴有蛋白尿；無蛋白尿但伴有以下任何一種器官或系統(tǒng)受累：心、肺、肝、腎等重要器官或血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的異常改變，胎盤—胎兒受到累及等。

1.4 觀察指標(biāo) 嚴(yán)密觀察隨訪本研究隊(duì)列的妊娠結(jié)局情況，所有孕婦每間隔1個月返院進(jìn)行常規(guī)的產(chǎn)前檢查以及檢測血清CysC和雙側(cè)子宮動脈搏動阻力直至順利分娩，并且將其分娩信息和數(shù)據(jù)(妊娠期并發(fā)癥、出生體重、分娩孕周等)錄入數(shù)據(jù)庫中。最后根據(jù)孕婦是否發(fā)生子癇前期分為兩組，即子癇前期組(PE組)和正常妊娠組(NP組)。CysC檢測：采用胱抑素C測定試劑盒(免疫比濁法Immunoturbidimetric Assay)(KHB 上?？迫A生物工程股份有限公司) 測血清CysC水平。按照制造商的描述進(jìn)行試驗(yàn)試劑的制備和操作。UtAPI測定：測量子宮后，子宮動脈位于子宮內(nèi)口水平距陰道穹窿<2cm處。確定了子宮左、右動脈。然后切換為脈沖多普勒后圖像被凍結(jié)，至少有3個波形信號。計算兩條子宮動脈的UtAPI值。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組孕婦的年齡、身高、體重、孕次、產(chǎn)次、血壓、肌酐、尿素氮、甘油三酯以及膽固醇相比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但PE組孕婦的體質(zhì)指數(shù)(BMI)顯著高于NP組(P=0.002)。見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2 兩組不同孕周指標(biāo)的比較 孕12～16周、22～26周、28～30周、32～34周和36～38周PE組孕婦血清CysC均顯著高于NP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。孕12～16周和孕36～38周PE組的雙側(cè)UTAPI均高于NS組(P<0.05)，但是在孕中后期(22～26周、28～30周和32～34周)PE組與NS組的雙側(cè)UtAPI之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。正常妊娠組孕婦隨著孕周的增加雙側(cè)UtAPI值逐漸降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(F左=15.291，F(xiàn)右=21.977；P均<0.001)，但血清CysC變化不大(F=2.842，P=0.064)。見表2。

表2 兩組孕婦不同孕周的血清CysC水平及UTAPI變化

2.3 多因素Logistic回歸分析 經(jīng)調(diào)整可能的混雜因素后，Logistic回歸結(jié)果顯示，孕12～16周的孕婦血清CysC水平和孕12～16周雙側(cè)UtAPI值以及孕36～38周血清CysC水平是子癇前期發(fā)病的獨(dú)立危險因素。見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析影響子癇前期危險因素

2.4 ROC曲線分析 孕12～16周血清CysC聯(lián)合雙側(cè)UtAPI可以有效預(yù)測子癇前期的發(fā)生，其曲線下面積AUC=0.805, 95%CI：0.715～0.894，敏感度95.83%，特異度47.32%。見圖1。

圖1 孕12～16周血清CysC聯(lián)合UtAPI診斷子癇前期的ROC曲線

3 討論

子癇前期是一種多系統(tǒng)疾病，通常影響2%～5%的孕婦，是孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)期發(fā)病率和死亡率的主要原因之一[1]。雖然最近的研究集中在幾個新的生物標(biāo)志物的調(diào)查上，但目前還沒有有效的先兆子癇篩查模型[7-8]。有證據(jù)表明，胱抑素C是由所有有核細(xì)胞以恒定的速度產(chǎn)生的，然后被腎單位過濾和排泄，可以被認(rèn)為是適合于腎小球?yàn)V過率(Glomerular Filtration Rate，GFR)的參數(shù)。由于GFR在妊娠期間增加了40%，預(yù)計CysC水平會下降，但從懷孕早期開始，由于有核細(xì)胞產(chǎn)量的增加，CysC水平會增加[9]。因此，其在母親和胎兒體內(nèi)的水平是獨(dú)立的。妊娠期間CysC增加的另一種解釋可能是由于妊娠期間腎小球?yàn)V過率增加，導(dǎo)致產(chǎn)量增加的改良或生理過濾過程[9]。因此，CysC可能是一個很好的腎功能參數(shù)，特別是在孕婦中，也是一個很好的GFR標(biāo)記物。孕婦的血流動力學(xué)變化對于健康的妊娠結(jié)局至關(guān)重要。這些變化包括減少血管阻力，增加心輸出量，以及通過鈉和水滯留增加血管內(nèi)容量[9]。有研究發(fā)現(xiàn)血清CysC水平與早產(chǎn)之間存在相關(guān)性。血清肌酐、半定量尿蛋白水平和高血壓不能預(yù)測重度子癇前期患者的產(chǎn)科結(jié)局，而血清CysC水平卻隨著病情程度加重而升高[10]。研究表明，半胱氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶C水平是從正常妊娠向PE過渡的一個可靠的診斷標(biāo)志，并能反映PE的嚴(yán)重程度[11]。

本文評估了CysC與孕周的關(guān)系，與正常妊娠組無相關(guān)性，但子癇前期組隨著孕周的增加，血清CysC水平升高。本研究結(jié)果還顯示子癇前期孕婦的血清CysC顯著高于正常妊娠孕婦。Tak?mür等[12]研究也發(fā)現(xiàn)，健康孕婦和重度子癇前期婦女的血清CysC水平相對穩(wěn)定，輕度和重度子癇前期婦女的血清CysC水平顯著高于健康婦女。2012年Miki等[13]在一項(xiàng)前瞻性研究中，研究了PE和健康孕婦血清CysC水平、傳統(tǒng)腎標(biāo)志物肌酸素和尿酸水平以及高敏感性C反應(yīng)蛋白水平，結(jié)果顯示PE組血清CysC、肌酐和尿酸水平明顯高于對照組，與本研究結(jié)果一致。CysC表達(dá)的可能是由超氧陰離子、過氧化氫、羥基自由基和過氧亞硝酸鹽等活性氧物種介導(dǎo)的[14]。在子癇前期患者中，CysC水平升高，且與氧化應(yīng)激指數(shù)升高顯著相關(guān)。

正常妊娠期，子宮動脈血管阻力從妊娠早期到中期持續(xù)降低，妊娠晚期變化不大，子宮動脈血流反映了滋養(yǎng)細(xì)胞對螺旋動脈的重塑情況。UtAPI可通過螺旋動脈侵犯胎盤，高阻力反映子宮胎盤循環(huán)不足。O’Gorman等人[15]發(fā)現(xiàn)子宮動脈血流阻力的增加是PE病理生理學(xué)的基礎(chǔ)之一，子癇前期孕婦子宮動脈阻力指數(shù)和搏動指數(shù)較正常妊娠增加。研究發(fā)現(xiàn)妊娠3個月UtAPI異常的患者有更高的PE發(fā)生率和不良圍產(chǎn)兒結(jié)局，與妊娠1、2個月的UtAPI值無關(guān)[16]。本研究發(fā)現(xiàn)PE孕婦在妊娠早期時UtAPI均顯著高于正常妊娠，且妊娠早期的UtAPI異常與PE有關(guān)(P<0.05)，妊娠中晚期的UtAPI異常與PE發(fā)生無關(guān)(P>0.05)，因此筆者認(rèn)為妊娠前3～4個月UtAPI異常有更大的風(fēng)險發(fā)展為PE。妊娠中晚期UtAPI升高與PE和妊娠高血壓綜合征的風(fēng)險有關(guān)。在妊娠早期，UtAPI預(yù)測PE的準(zhǔn)確性據(jù)報道存在爭議。 Melchiorre等人報道[17]，早期妊娠UtAPI與早產(chǎn)PE的風(fēng)險相關(guān)，但與足月PE的風(fēng)險無關(guān)。由于UtAPI不能實(shí)時評估胎盤循環(huán)，似乎只有在至少2/3的胎盤血管受到影響后才會顯示出顯著的變化，且妊娠早期的UtAPI在有不良結(jié)局風(fēng)險的妊娠中顯著增加，但單獨(dú)使用UtAPI的篩查表現(xiàn)中等。本研究采用妊娠期血清CysC和雙側(cè)UtAPI聯(lián)合預(yù)測模型，考慮到假陽性率為10%，預(yù)測PE的診斷準(zhǔn)確率高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，妊娠早期血清CysC聯(lián)合雙側(cè)UtAPI診斷子癇前期的準(zhǔn)確率較高，但未來仍需要大規(guī)模的前瞻性研究，以構(gòu)建預(yù)測該病的最佳組合模型。