血漿β-羥丁酸對ST段抬高型心肌梗死患者心源性死亡的影響*

劉微， 蔣智**， 姚雨彤， 劉會， 宋勃， 鄧世燕， 潘裕佳,2， 韋方,2， 吳強,2

(1.貴州省人民醫(yī)院 心內(nèi)科， 貴州 貴陽 550002； 2.貴州醫(yī)科大學 臨床醫(yī)學院， 貴州 貴陽 550025)

ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI)是進展為心力衰竭的重要危險因素[1-2]。正常心肌主要利用脂肪酸和葡萄糖供能[3]，但STEMI后心肌細胞不能有效利用脂肪酸和葡萄糖，肝臟生成的酮體成為了心肌細胞的主要能量來源[4]。血酮體水平與多種慢性疾病的心肌梗死和腦卒中風險相關[5-7]，亦與STEMI患者的梗死面積和左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)相關[8]，但血酮體水平與STEMI患者預后的關系尚未見報道。β-羥基丁酸(β-hydroxybutyric acid, β-HB)是臨床上用于檢測血酮體的替代指標[9]，因此，本研究擬通過分析STEMI患者入院時血漿β-HB水平與隨訪期間發(fā)生的心源性死亡事件，探索血漿β-HB水平與心源性死亡的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016年1—12月心內(nèi)科住院的18～80歲STEMI患者，要求STEMI的診斷和治療符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[10]相關推薦，排除嚴重消化道出血、腦出血、嚴重肝腎功能不全(膽紅素升高3倍，谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶升高10倍，或估算腎小球濾過率≤30 mL/(min×1.73m2)。共納入STEMI患者282例，男235例(83%)、女47例(17%)，年齡34～99歲、平均(62.4±12.2)歲；根據(jù)血漿β-HB值大小分為β-HB正常組(β-HB<0.3 mmol/L,n=189)和β-HB升高組(β-HB≥0.3 mmol/L,n=93)，入選患者的一般特征見表1。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會審查批準(〔2018〕17號)。

1.2 研究方法

1.2.1臨床資料及分組 患者一般臨床資料、實驗室檢驗及輔助檢查數(shù)據(jù)均從醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system,HIS)數(shù)據(jù)庫收集，包括年齡、性別、既往史、現(xiàn)病史、用藥情況[如阿司匹林、嘌呤能受體2型Y12亞型(purinergic receptor type 2 subtype Y12, P2Y12)抑制劑、他汀和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensin receptor blocker，ACEI/ARB)]、血運重建、心臟超聲、血脂及血生化；所有檢驗、檢查均在醫(yī)院檢驗科和心功能室完成，均為患者入院后第1次結(jié)果；血漿β-HB均在患者入院后12 h內(nèi)抽、用生化免疫自動化流水線系統(tǒng)(ACCELERATOR a3600，雅培)檢測。

1.2.2研究終點和隨訪 研究終點為心源性死亡，定義為任何與心肌梗死、低心排、惡性心律失常及心血管手術相關的死亡，也包括無旁觀者死亡和不明原因死亡[11]。患者出院后于第1、3、6及12月進行隨訪，通過門診或電話方式、采用預制的隨訪表格記錄患者情況，之后每隔6月隨訪。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

2組STEMI患者年齡、性別、高血壓患病率、吸煙率、血脂、LVEF、估算腎小球濾過率、阿司匹林、 P2Y12抑制劑、他汀和ACEI/ARB抑制劑的使用率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組患者的糖尿病患病率、心功能Killip Ⅲ～Ⅳ級率、起病時間、血紅蛋白、急診血運重建率、擇期血運重建率及β-受體阻滯劑使用率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 β-HB正常和升高組STEMI患者的一般臨床資料Tab.1 General clinical data of STEMI patients between β-HB normal and elevation groups

2.2 β-HB正常組和升高組STEMI患者的Kaplan-Meier生存分析

所有STEMI患者隨訪時間0～3年、平均(2.7±0.7)年，β-HB正常組和升高組患者中發(fā)生心源性死亡分別為12例(6.3%)和19例(20.4%)；Kaplan-Meier生存分析顯示(圖1)，β-HB正常組STEMI患者的3年累積生存率明顯高于β-HB升高組，差異有高度統(tǒng)計學意義(P<0.001)。

圖1 STEMI患者的Kaplan-Meier生存曲線Fig.1 Kaplan-Meier survival curves of STEMI patients

2.3 STEMI患者的Cox回歸分析

STEMI患者生存資料的Cox回歸分析結(jié)果顯示(表2)，女性、高血壓、急診血運重建、LVEF、估算腎小球濾過率及血漿β-HB與STEMI患者的心源性死亡相關(P<0.05)；血漿β-HB升高均明顯增加全體STEMI患者(P=0.029)和無糖尿病亞組患者的心源性死亡風險(P<0.001)，提示血漿β-HB升高是STEMI患者心源性死亡的獨立危險因素；此外，糖尿病亞組患者中未發(fā)現(xiàn)血漿β-HB與心源性死亡風險相關(P=0.594)。

表2 糖尿病組和無糖尿病組STEMI患者發(fā)生心源性死亡危險因素的Cox回歸分析Tab.2 Cox regression analysis of risk factors for cardiac death in STEMI patients between diabetic and no diabetic groups

3 討論

本研究Cox回歸分析結(jié)果表明，β-HB可增加STEMI患者的心源性死亡風險，但其中糖尿病STEMI患者預后差且更易出現(xiàn)β-HB升高。為排除糖尿病對β-HB和心源性死亡相關性的影響，本研究進一步分析得出β-HB和無糖尿病亞組的心源性死亡相關，提示血漿β-HB升高是STEMI患者心源性死亡的獨立危險因素。因糖尿病亞組樣本量太少檢驗效能不足，尚不能認為β-HB和糖尿病亞組患者的心源性死亡無相關性。

本研究結(jié)果與既往臨床研究一致，血漿β-HB水平是心血管疾病預后不良的預測因素。血漿β-HB升高可預測心律失常性心肌病先證者的心血管事件及其臨床無癥狀親屬的疾病進展[12]，與心衰患者的心血管事件和心源性死亡密切相關[6,13]。推測可能機制為：(1)血漿β-HB升高是心肌缺血缺氧的一種機體代償表現(xiàn)，血漿β-HB越高提示心肌缺血缺氧越嚴重、心功能越差[8]；(2)血漿酮體和脂肪酸濃度升高與慢性心功能不全的嚴重程度相關[5]；(3)心肌細胞主要利用β-HB供能的過程中會造成三羧酸循環(huán)中間物質(zhì)的匱乏，可能加劇心臟的收縮功能障礙[14]；(4)酮體在血漿和細胞中堆積過多可能引起酸中毒，即使是輕度的酸中毒也可顯著降低心肌細胞收縮力[15]；(5)β-HB可阻斷心室肌細胞瞬時K+外流，延長復極時程、增加復極離散度，可能促進惡性心律失常發(fā)生[16]。

與本研究結(jié)果不同的是，在動物實驗中β-HB參與了抗炎或促炎、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激等病理生理過程的調(diào)控，具有潛在的心血管保護作用[17]。通過低碳水飲食或藥物促進血酮體生成可以減輕小鼠心肌缺血再灌注損傷并降低死亡率[18-20]，外源性補充β-HB能顯著改善心肌損傷后后心室重構并預防心衰發(fā)生[21-22]。條件性剔除心肌細胞酮體代謝相關基因的小鼠在心衰模型下表現(xiàn)為早發(fā)心力衰竭并加速惡化[23-24]。因此，β-HB對心血管疾病的潛在作用及其機制尚存在爭議，利用酮體代謝及機制來治療心血管疾病仍需要更多的研究進行驗證。

本研究有以下局限性。首先，單中心回顧性研究難以避免樣本量較小及研究偏倚的問題；其次，未能動態(tài)檢測血漿β-HB水平，患者起病時間和空腹狀態(tài)可能影響血漿β-HB值；再次，少數(shù)患者入院時可能漏診2型糖尿病，從而可能影響非糖尿病亞組分析結(jié)果；最后，未檢測肝臟酮體生成和心肌酮體代謝水平，不能分析β-HB在心肌中的直接作用。

綜上所述，血漿β-HB是STEMI患者心源性死亡的獨立危險因素，闡明β-HB在心血管疾病中的作用和機制將為改善患者預后發(fā)掘更多有效的治療措施。