連續(xù)性腎臟替代治療聯(lián)合血液灌流對急性百草枯中毒患者預(yù)后的影響及機制*

劉曉曼， 余厚友， 龔曉亮， 戴曉剛， 王建龍， 范喬， 郭風， 高燁

(1.西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院 急診科， 陜西 西安 710100； 2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 急診科， 陜西 西安 710061)

百草枯(paraquat，PQ)為無色或淡黃色固體，不溶于有機溶劑、易溶于水，在酸性、中性溶液中相對保持穩(wěn)定，是常用的除草劑，對環(huán)境影響較小，但因其特殊的毒理機制，對人體具有很強的毒性[1-2]。據(jù)調(diào)查顯示，PQ中毒在發(fā)展中國家頻發(fā)，其病死率可高達60%～80%，PQ中毒已成為一個嚴重的公共衛(wèi)生問題[3]。口服PQ后會迅速引起機體多臟器損傷，而PQ在人體內(nèi)不易轉(zhuǎn)化，主要以原形式經(jīng)尿液排除體外，但其常引起腎臟損傷，造成排出受阻，因此主動從血液中清除PQ成為目前搶救PQ中毒的主要策略及研究熱點[4-5]。連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replace treatment，CRRT)、血液灌流等為臨床常用的血液凈化技術(shù)，而關(guān)于不同血液凈化方式聯(lián)合應(yīng)用于PQ中毒患者的治療效果，相關(guān)臨床報道較少。本研究將CRRT及血液灌流聯(lián)合用于急性PQ中毒，對患者短期預(yù)后的影響展開相關(guān)研究，現(xiàn)將結(jié)果匯報如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年1月—2020年12月就診的急性PQ中毒者，患者均有口服PQ病史及臨床表現(xiàn)，服毒到就診時間<24 h，年齡≥18歲，患者或其家屬知情同意且簽署知情同意書。排除標準：(1)混合其他毒物中毒；(2)服毒前合并嚴重器質(zhì)性病變者；(3)近1月內(nèi)應(yīng)用免疫抑制劑、激素等藥物治療；(4)入院24 h內(nèi)死亡；(5)合并全身性感染；(6)伴嚴重出血傾向者。共納入急性PQ中毒者60例，采用隨機數(shù)表法均分為觀察組和對照組，2組急性PQ中毒者一般資料見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(2018-1)。

1.2 研究方法

1.2.1一般臨床資料 收集2組急性PQ中毒者的一般資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、就診時間及急性生理與慢性健康評分(acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ)。

1.2.2治療方法 2組急性PQ中毒者均常規(guī)治療，予以大量補液、利尿，減少PQ體內(nèi)吸收，并早期清除體內(nèi)毒物，給常規(guī)藥物支持治療；靜脈滴注甲基潑尼松龍，500 mg/d，逐漸減量至停用。對照組急性PQ中毒者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以血液灌流治療，使用珠海健帆物科技股份有限公司生產(chǎn)的HA330型樹脂灌流器、選擇患者股靜脈為血管通路，血液流速150～200(mL/min)、2 h/次，間斷肝素抗凝1次/d、連續(xù)5 d；觀察組急性PQ中毒者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合CRRT治療，采用德國費森尤斯公司生產(chǎn)的4008B型CRRT血液凈化儀，采取連續(xù)性靜脈—靜脈血液透析濾過模式，血液流速100～180 mL/min，根據(jù)患者個體情況設(shè)定超濾量及CRRT清除率，持續(xù)48 h，每次結(jié)束前串聯(lián)HA330血液灌流，使用時間2 h，治療方式同對照組，CRRT治療每次間隔24～48 h，每周2～3次。

1.2.3檢測血清PQ、丙二醛(malondialdehyde，MDA)及髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO) 分別于治療前和治療后第3天，采集2組急性PQ中毒者外周靜脈血5 mL，3 500 r/min離心10 min，取上清液置于-70 ℃冰箱保存待測；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清PQ、MDA及MPO，試劑盒購自北京盈東生物技術(shù)有限公司。

1.2.4檢查肝腎功能、心肌譜酶指標 取“1.2.3”項下各組急性PQ中毒者血清，采用美國雅培公司生產(chǎn)的Ci82000型自動生化分析儀，檢測血清谷丙轉(zhuǎn)氨酸(alanine aminotransferase，ALT)、總膽紅素(total Bilirubin，TBIL)水平，試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測肌酸激酶同功酶(creatine kinase isoenzyme，CK-MB)和血肌酐(serum creatinine，Scr)，試劑盒均采購自上海撫生實業(yè)有限公司。

1.2.5檢測血清白細胞介素-6(interleukine-6，IL-6)、IL-1及C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP) 取“1.2.3”項下各組急性PQ中毒者血清，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測IL-6、IL-1，試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司；根據(jù)散射比濁法檢測CRP，試劑盒購自北京四正柏生物科技有限公司。

1.2.6檢測免疫功能指標 取“1.2.3”項下各組急性PQ中毒者血標本，采用FACS Calibur型流式細胞儀(美國BD)檢測CD3+、CD4+及CD8+，采用Simulset軟件分析結(jié)果。

1.2.7生存情況 隨訪2組急性PQ中毒者出院后1個月的生存情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2組急性PQ中毒者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 觀察組和對照組急性PQ中毒者的一般資料Tab.1 General information of acute PQ poisoning in the observation group and the control group

2.2 血清PQ、MDA及MPO水平

治療前2組急性PQ中毒者間PQ、MDA、MPO水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后第3天觀察組急性PQ中毒者PQ、MDA、MPO均低于對照組(P<0.05)；2組急性PQ中毒者治療后第3天血清PQ、MDA及MPO水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 肝腎功能和心肌譜酶指標

治療前2組急性PQ中毒者間TBIL、ALT、Scr、CK-MB水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但治療后第3天觀察組急性PQ中毒者上述指標均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對照組急性PQ中毒者治療后第3 天TBIL、ALT、Scr、CK-MB水平均高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，觀察組治療后第3 天各指標水平與治療前比較、差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2 觀察組和對照組急性PQ中毒者治療前后血清PQ、MDA及MPO水平Tab.2 The levels of serum PQ, MDA,and MPO in patients with acute PQ poisoning in the observation group and the control group before and after

表3 觀察組和對照組急性PQ中毒者治療前后肝腎功能和心肌譜酶指標Tab.3 Comparison of liver and kidney function and myocardial enzymes in the observation group and the control group before and after

2.4 炎癥因子水平

治療前2組急性PQ中毒者間IL-6、IL-1及CRP比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但治療后第3天觀察組急性PQ中毒者IL-6、IL-1及CRP均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組急性PQ中毒者治療后第3天血清IL-6、IL-1及CRP水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 觀察組和對照組急性PQ中毒者治療前后的炎癥因子水平Tab.4 The levels of inflammatory factors in patients with acute PQ poisoning in the observation group and the control group before and after

2.5 免疫功能

治療前2組急性PQ中毒者間CD3+、CD4+及CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但治療后第3天觀察組急性PQ中毒者CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均高于對照組(P<0.05)；2組急性PQ中毒者治療后第3天血清CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均高于治療前(P<0.05)。見表5。

表5 觀察組和對照組急性PQ中毒者治療前后的免疫功能Tab.5 Immune function of patients with acute PQ poisoning in the observation group and the control group before and after

2.6 病死率

觀察組急性PQ中毒者出院后1個月內(nèi)死亡17例，占56.67%；對照組急性PQ中毒者出院后1個月內(nèi)死亡23例，占76.67%；Log-Rank檢驗結(jié)果顯示，2組患者1個月總生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖1。

圖1 觀察組和對照組急性PQ中毒者出院后1個月的生存情況Fig.1 One month survival of patients with acute PQ poisoning in the observation group and the control group after discharge

3 討論

PQ為速效觸殺型季胺鹽類除草劑，對人體毒性極大，PQ進入人體后可迅速分布于全身各組織器官，易導(dǎo)致肝、腎、心、肺等多臟器官功能衰竭，其中對肺的損傷風險最高，腎臟其次，是PQ中毒患者死亡的最主要原因[6-8]。目前對于PQ中毒尚無特效藥治療，早期對進入血液的毒物進行凈化清除仍是其主要治療手段[9-10]。血液灌流具有操作簡便、價格便宜等優(yōu)勢，是治療PQ中毒應(yīng)用最多的血液凈化方法[11-12]。CRRT是指所有連續(xù)24 h及以上、緩慢清除水分和溶質(zhì)的治療方式的總稱，是臨床常見的血液凈化方式[13-14]。本研究應(yīng)用CRRT及HA330血液灌流聯(lián)合治療急性PQ中毒，觀察其對患者短期預(yù)后及細胞因子水平的影響，結(jié)果顯示，觀察組急性PQ中毒者治療后第3天血清PQ、MDA、MPO水平均低于治療前及對照組治療后，治療后第3天對照組急性PQ中毒者TBIL、ALT、Scr及CK-MB水平上升，而觀察組較治療前無明顯變化，且低于對照組同時點，提示CRRT聯(lián)合HA330血液灌流較單獨血液灌流治療對清除血液PQ，挽救肝腎功能效果更好。已有研究顯示，血清MPO、MDA水平與PQ中毒患者預(yù)后密切相關(guān)，高MPO、MDA水平提示PQ導(dǎo)致肺損傷嚴重[15]。HA330血液灌流器利用經(jīng)特殊工藝處理過的中性吸附樹脂作為吸附劑，其三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的分子篩作用及樹脂分子與吸附物質(zhì)間的親和力是其主要吸附力來源，可有效吸附血液中的中、大分子毒素[16]。CRRT操作過程具有連續(xù)、等滲優(yōu)勢，相對于傳統(tǒng)血液灌流，該方法更具有生理性優(yōu)勢，可穩(wěn)定患者血流動力學(xué)參數(shù)，有效清除體內(nèi)多余溶質(zhì)，尤其對小分子毒素具有更好的清除作用[17]。CRRT聯(lián)合HA330血液灌流，可起到互補作用，有效清除PQ中毒患者機體毒素，減少組織對毒物的攝取和蓄積，改善肝腎功能[18]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組急性PQ中毒者治療后第3天血清IL-6、IL-1及CRP降低而T淋巴細胞相關(guān)水平升高，表明CRRT聯(lián)合HA330血液灌流可較好的清除血清炎癥因子，改善患者免疫功能。已有研究顯示，HA330血液灌流器其強大的吸附能力，可有效清除血液內(nèi)的炎性細胞因子，降低機體炎癥反應(yīng)，控制患者身體出現(xiàn)的綜合性反應(yīng)及感染[19]。CRRT持續(xù)性血液凈化，使患者單位時間內(nèi)血液溶質(zhì)的清除量降低，有利于機體維持穩(wěn)態(tài)，增加液體交換量，使血液凈化效果更佳[20]；結(jié)合CRRT及HA330血液灌流可發(fā)揮其不同作用，對大、中及小分子的毒素均較好的清除，更利于維持患者內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[21]。此外，本研究結(jié)果表明，觀察組急性PQ中毒者出院后1個月內(nèi)病死率為56.67%，對照組為76.67%，2組患者病死率比較、差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。喻文等[22]研究顯示，聯(lián)合應(yīng)用CRRT及血液灌流較單純血液灌流治療可提升PQ中毒患者近期生存率。這與本研究結(jié)果存在差異，考慮其原因可能與本研究納入樣本量較少有關(guān)，故今后還需擴大樣本量作進一步調(diào)查。

綜上，CRRT及HA330血液灌流聯(lián)合用于急性PQ中毒可有效清除患者血液毒物，改善炎癥因子水平及肝腎功能，較單獨血液灌流治療效果更佳，值得臨床推廣。