5例肺癌合并結(jié)節(jié)型肺隱球菌感染的臨床、影像學(xué)分析

趙 祥，黃海鵬，李 凱（通訊作者）

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 放射科，廣西 530021）

肺隱球菌（Pulmonary cryptococcosis，PC）是一種條件致病菌，在全球范圍內(nèi)廣泛分布，尤其多存在于樹(shù)洞以及受鴿子糞便污染的土壤中［1］。目前，由隱球菌引起的感染已成為與人類健康密切相關(guān)的一種機(jī)會(huì)性感染。盡管一般認(rèn)為在免疫功能低下的人群中較易發(fā)生，比如因惡性腫瘤的放化療、自身免疫性疾病治療中免疫抑制劑的使用等致免疫功能受損。近十幾年來(lái)，發(fā)生在免疫功能正常人群中的隱球菌病發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，相關(guān)研究和報(bào)道也逐漸增多。然而，在肺癌患者中合并肺隱球菌感染的發(fā)病例數(shù)仍然很少，到目前統(tǒng)計(jì)國(guó)內(nèi)外的報(bào)道數(shù)總共也不過(guò)四十例左右。在這里，將報(bào)道廣西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2014年以來(lái)診治的5例肺癌合并肺隱球菌感染病例，以提高對(duì)該病的認(rèn)知和診斷水平。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 一般資料

在我院病案系統(tǒng)和PACS系統(tǒng)進(jìn)行檢索，發(fā)現(xiàn)2014年1月1日至2022年5月5日廣西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院經(jīng)病理確診的肺隱球菌病373例，其中同時(shí)存在肺癌和肺隱球菌感染的病例僅為5例，占比1.3%。5例患者中4例為廣西籍，1例為云南籍，5例均為女性。1例有基礎(chǔ)疾病，為系統(tǒng)性紅斑狼瘡，1例為子宮切除術(shù)后（見(jiàn)表1）。本文為回顧性分析，已獲醫(yī)院倫理委員會(huì)審核、通過(guò)。

表1 5例肺癌伴發(fā)隱球菌臨床資料

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、分析采用SPSS22.0進(jìn)行，正態(tài)分布計(jì)量資料采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（M）表示，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比（%）表示，采用X2或Fisher確切概率法檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀

共5例患者。3例病程較長(zhǎng)，起病緩，其中2例因不同程度的咳嗽、咳痰1年余入院，1例因反復(fù)氣喘、胸悶9個(gè)月入院；1例因無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)右下胸部疼痛入院；1例因“子宮占位1年余入院”，患者無(wú)肺部不適等癥狀，在入院后胸部CT檢查中偶然發(fā)現(xiàn)肺癌及隱球菌感染病變。5例患者肺隱球菌的起病均比較隱匿，癥狀無(wú)特殊之處。

2.2 肺癌胸部CT表現(xiàn)

4例表現(xiàn)為單發(fā)結(jié)節(jié)（圖A、圖C、圖F），另1例為2個(gè)肺癌病灶的多源癌，共計(jì)6個(gè)肺癌結(jié)節(jié)。結(jié)節(jié)直徑為0.7-3.0cm，中位數(shù)為1.0cm，其中4個(gè)為混合磨玻璃結(jié)節(jié) （mixed ground-glass opacity，mGGO），2個(gè)為實(shí)性結(jié)節(jié)。肺癌病灶均伴發(fā)多種腫瘤征象：分葉征2例，血管穿行征5例，支氣管穿行征2例，胸膜牽拉征1例。病灶分布特點(diǎn)：4例單發(fā)肺癌病灶均位于右肺，右肺上葉前段1例，右肺上葉尖段1例，右肺下葉前基底段1例，右肺下葉背段1例。多源癌患者2個(gè)結(jié)節(jié)均為混合磨玻璃型，分別位于右肺上葉前段及左肺下葉背段。所有肺癌結(jié)節(jié)均位于肺野中、外帶。

2.3 肺隱球菌CT表現(xiàn)

5例肺隱球菌病均表現(xiàn)為單發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)（圖D）或多發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)（圖B、圖G），1例為單發(fā)，4例為多發(fā)。5例共計(jì)有16個(gè)隱球菌結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)直徑為0.2-2.0cm，中位數(shù)為0.35cm。單發(fā)結(jié)節(jié)1個(gè)，直徑為0.8cm；多發(fā)結(jié)節(jié)15個(gè)，最大者2.0cm，最小者0.2cm。5例患者的肺隱球菌結(jié)節(jié)大部分毗鄰胸膜，位于肺野外帶，其中1例見(jiàn)胸膜牽拉征，4例可見(jiàn)血管穿行征，1例見(jiàn)淺分葉征，2例見(jiàn)短毛刺征。病灶分布特點(diǎn)：16個(gè)肺隱球菌結(jié)節(jié)均位于右肺，除1個(gè)位于右肺中葉外，其余15個(gè)結(jié)節(jié)灶均位于右肺下葉。5例患者中僅1例出現(xiàn)肺外病灶，為左側(cè)上頜竇真菌感染（圖E）。

圖A-B病例2圖像，圖A右肺上葉混合磨玻璃結(jié)節(jié)（白箭），病理證實(shí)為肺腺癌，圖B右肺下葉多發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)（白箭），病理證實(shí)為隱球菌結(jié)節(jié)。圖C-E：病例3圖像，圖C右肺上葉混合磨玻璃結(jié)節(jié)（白箭），病理證實(shí)為肺腺癌；圖D右肺下葉實(shí)性結(jié)節(jié)（白箭），病理證實(shí)為隱球菌結(jié)節(jié)，圖E為該患者左側(cè)上頜竇真菌性感染（白箭）。圖F-G為病例5圖像，圖F右肺下葉背段實(shí)性結(jié)節(jié)（白箭），病理證實(shí)為肺腺癌；圖G右肺下葉前基底段多發(fā)結(jié)節(jié)（白箭），病理證實(shí)為隱球菌結(jié)節(jié)。圖H為病例3術(shù)后病理圖，可見(jiàn)隱球菌，PAS染色，高倍放大。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查

5例患者人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體均為陰性，肺癌腫瘤標(biāo)記物檢查未見(jiàn)異常，血常規(guī)術(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常。

2.5 診斷

5例患者均通過(guò)病理肺組織活檢 （術(shù)中冰凍與大手術(shù)標(biāo)本）明確診斷為肺腺癌合并肺隱球菌病。肺癌病灶4例為單發(fā)結(jié)節(jié)，1例為多發(fā)結(jié)節(jié)，均通過(guò)外科胸腔鏡手術(shù)確診。肺隱球菌病灶1例為單發(fā)結(jié)節(jié)，4例為多發(fā)結(jié)節(jié)，均通過(guò)外科胸腔鏡手術(shù)確診。5例患者均證實(shí)為浸潤(rùn)性腺癌，按肺癌第八版TNM分期均處于T1N0M0期［2］。5例肺組織活檢均檢出隱球菌，均行特殊染色：碘酸雪夫染色（D-PAS）和糖原染色（PAS），均為陽(yáng)性。

2.6 治療及隨訪

所有患者均行外科手術(shù)輔以術(shù)后抗真菌治療，術(shù)后抗真菌具體藥物、用藥期限臨床未提及。該批患者術(shù)后隨訪時(shí)間1-45個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為13個(gè)月。所有患者隨訪期間均未見(jiàn)肺癌或肺隱球菌復(fù)發(fā)。

3 討論

肺隱球菌病是由隱球菌屬的包囊真菌引起的亞急性或慢性肺真菌性感染病。目前已發(fā)現(xiàn)隱球菌屬包含37個(gè)種及2個(gè)變種，其中最主要的致病菌是新生隱球菌［3］。新生隱球菌由 Sanfelice在1894年首次發(fā)現(xiàn)，包括 A、B、C、D 4種血清型。血清型A（即格盧比變種Var grubbi）是國(guó)內(nèi)主要流行的致病菌。近年來(lái)，肺隱球菌病及隱球菌相關(guān)疾病發(fā)病率逐漸上升，甚至成為危害患者生命的致命性感染，但在肺癌人群中發(fā)生隱球菌感染的病例仍然少見(jiàn)。

根據(jù)筆者在萬(wàn)方數(shù)據(jù)上的檢索，迄今為止國(guó)內(nèi)報(bào)道肺隱球菌病伴發(fā)肺癌的病例總共不過(guò)十幾例。而在 pubmed上以“pulmonary cryptococcosis”聯(lián)合“l(fā)ung cancer”為檢索詞檢索國(guó)外的發(fā)病狀況，找到合適條件的病例也僅僅二十多例。綜合以上檢索，目前肺癌伴發(fā)肺隱球菌病發(fā)病例數(shù)最高的是日韓和我國(guó)，日本最多，在國(guó)內(nèi)又以李紅艷等（2017）［4］所報(bào)道的福建地區(qū)（9例）例數(shù)最多。筆者在廣西醫(yī)科大附屬第一醫(yī)院病理科和影像科PACS診斷系統(tǒng)搜索肺隱球菌病伴發(fā)肺癌的病例，檢索時(shí)間為2014年1月1日至2022年5月5日，找到滿足條件的病例為5例。筆者對(duì)該5例患者編號(hào)并進(jìn)行回顧性分析。

在該組病例中，第5例患者因多年系統(tǒng)性紅斑狼瘡病史，曾長(zhǎng)期服用皮質(zhì)類激素治療，甲潑尼龍等激素類藥物有導(dǎo)致患者免疫系統(tǒng)抑制的副作用；患者當(dāng)時(shí)因“子宮腫瘤”欲入院手術(shù)治療，后卻因CT檢查出肺部多發(fā)結(jié)節(jié)并高度懷疑肺癌而優(yōu)先行肺部手術(shù)，術(shù)中病理證實(shí)了肺癌伴發(fā)隱球菌感染。這一病例側(cè)面證實(shí)了免疫抑制患者更易感染肺真菌病的推斷［5-6］。其他4例病例，除了伴發(fā)肺癌，并無(wú)導(dǎo)致免疫功能受損的基礎(chǔ)病如糖尿病等，卻都在手術(shù)病理標(biāo)本中檢出隱球菌感染。有學(xué)者指出，惡性腫瘤可導(dǎo)致患者不同程度免疫功能下降，從而增加了肺部真菌病感染的幾率?；诒窘M病例的情況，筆者贊同這一觀點(diǎn)。本組病例5例患者全部為女性，年齡為45-74歲，平均年齡55.2歲；李紅艷報(bào)道的9例病例中，僅1例男性，8例為女性，平均年齡53歲；在 Harada 等（2006）［7］報(bào)道的 14 例病例中，女性8例，男性6例，女性稍多于男性，平均年齡為64歲。根據(jù)以上信息及綜合其他相關(guān)病例報(bào)道，筆者認(rèn)為，女性和年齡＞50歲、免疫抑制狀況可能是肺癌伴發(fā)肺隱球菌感染的危險(xiǎn)因素。鑒于目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的病例總數(shù)不過(guò)四十例左右，這一推論有待更大樣本的研究證明。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道［8-9］，肺隱球菌病在CT上的主要表現(xiàn)有以下類型：①孤立性腫塊或結(jié)節(jié)型；②多發(fā)結(jié)節(jié)或腫塊型；③單發(fā)或多發(fā)斑片狀浸潤(rùn)型；④彌漫性粟粒型；⑤間質(zhì)肺炎型。免疫功能正常者多表現(xiàn)為第1、第2種類型，免疫功能受損或抑制者則常見(jiàn)第4、第5種類型。本組隱球菌病例全部為孤立性結(jié)節(jié)或多發(fā)結(jié)節(jié)型，其中單發(fā)結(jié)節(jié)型隱球菌1例，位于右肺下葉前基底段，直徑為0.8cm，邊界清楚，其肺癌病灶位于右肺上葉尖段，不處于同一肺葉；多發(fā)結(jié)節(jié)型隱球菌4例，分別為8、3、2、2個(gè)結(jié)節(jié)，共計(jì)15個(gè)結(jié)節(jié)，都位于右肺，直徑為0.2-2cm不等，其中有2例多發(fā)肺隱球菌結(jié)節(jié)患者肺癌病灶同在右肺下葉，余2例患者肺癌病灶與隱球菌結(jié)節(jié)不處于同一肺葉。本組病例肺癌與隱球菌在同一肺葉的例數(shù)為2例（總數(shù)5例），占比40%，日本HARADA的報(bào)道中，16例患者有8例患者肺癌與隱球菌結(jié)節(jié)位于同一肺葉，占比50%；國(guó)內(nèi)李紅艷的報(bào)道則有6例（總數(shù)9例），占比66.6%。據(jù)此，隱球菌結(jié)節(jié)有很大概率跟肺癌病灶在同一肺葉。肺癌與伴發(fā)隱球菌結(jié)節(jié)位置的關(guān)系及原因，有待更大樣本的研究。16個(gè)肺隱球菌結(jié)節(jié)中，13個(gè)位于肺外周或胸膜下區(qū)域，占比81.2%，占較大部分，這與Lacomis等（2001）［10］報(bào)道一致。 有學(xué)者推測(cè)，肺隱球菌病好發(fā)于右肺，且下葉更多見(jiàn)［11］，這可能與右側(cè)主支氣管相較左側(cè)更陡、更短、角度更大有關(guān)，使得隱球菌更容易進(jìn)入右肺并定植于肺血流分布相對(duì)較少的肺外周胸膜下區(qū)域及重力較大的下葉區(qū)域。5例肺癌患者，術(shù)前CT診斷肺癌正確4例，準(zhǔn)確率80%。誤診1例：病例5（圖F-G）術(shù)前CT示右肺下葉前基底段實(shí)性病灶呈淺分葉、胸膜牽拉征，且鄰近胸膜有播散結(jié)節(jié)灶，同一肺葉背段可見(jiàn)一直徑1.0cm實(shí)性結(jié)節(jié)灶，邊界清楚。術(shù)前CT誤診右肺下葉前基底段病灶為周圍型肺癌，背段病灶為炎性結(jié)節(jié)；但術(shù)中病理冰凍切片檢查結(jié)果卻相反：右肺下葉前基底段病灶為慢性肉芽腫性炎，考慮為球菌感染，右肺下葉背段腫物考慮細(xì)支氣管肺泡癌。這也側(cè)面說(shuō)明當(dāng)首次檢查的肺癌結(jié)節(jié)與隱球菌結(jié)節(jié)同處于一個(gè)肺葉時(shí)，很難把隱球菌結(jié)節(jié)與肺癌的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶、肺原發(fā)性多源癌區(qū)分開(kāi)。這種情況下，筆者認(rèn)為如果條件允許，應(yīng)盡可能對(duì)不同位置的肺結(jié)節(jié)病灶行術(shù)前穿刺活檢定性，再做手術(shù)治療，以避免更大范圍的肺組織切除。相比于肺隱球菌結(jié)節(jié)，肺癌結(jié)節(jié)出現(xiàn)類肺癌征象如分葉征、毛刺征、血管穿行征、血管集束征、胸膜凹陷征、內(nèi)壁不均勻厚壁空洞征的幾率更高。在本組病例中，16個(gè)隱球菌結(jié)節(jié)均為實(shí)性，大部分呈多發(fā)；而6個(gè)肺癌結(jié)節(jié)僅2個(gè)為實(shí)性，4個(gè)為混合磨玻璃型，在具體單一肺葉內(nèi)均為單發(fā)結(jié)節(jié)；在供血?jiǎng)用}比較上，肺癌結(jié)節(jié)的供血?jiǎng)用}也大都比隱球菌結(jié)節(jié)供血?jiǎng)用}更粗大，在最大徑比較上，肺癌組平均最大徑（1.38cm）也大于隱球菌結(jié)節(jié)組（0.59cm）。以上征象都有助于本組病例術(shù)前肺癌與肺隱球菌的鑒別診斷。

Zhang 等（2020）［12］報(bào)道了 1 例在治療 IG4 相關(guān)性肺炎、頜下區(qū)炎性腫物過(guò)程中，因長(zhǎng)期服用強(qiáng)的松和其他免疫抑制藥而在復(fù)查中發(fā)現(xiàn)肺部同時(shí)存在肺癌灶和隱球菌結(jié)節(jié)的病例，其后的隨訪未提及，據(jù)作者稱這在全球尚屬首例報(bào)道。Yamagata等（2019）［13］等報(bào)道了1例在齒齦鱗癌和右肺下葉鱗癌切除術(shù)后一月，在CT復(fù)查中發(fā)現(xiàn)左肺下葉出現(xiàn)空洞型隱球菌結(jié)節(jié)并再次行手術(shù)切除的病例，在隨后一年半的隨訪中，該患者未出現(xiàn)肺內(nèi)隱球菌感染和肺癌、齒齦癌的復(fù)發(fā)。 而 Kawasaki等（2006）［7］所報(bào)道的病例為在同一個(gè)肺結(jié)節(jié)中同時(shí)出現(xiàn)肺腺癌和隱球菌兩種成分，肺腺癌構(gòu)成病灶外周大部分區(qū)域，其中央較小區(qū)域的壞死灶為隱球菌感染，這也說(shuō)明了肺癌往往比隱球菌結(jié)節(jié)更先在同一患者的肺內(nèi)發(fā)生。以上3例罕見(jiàn)的病例，在筆者的病例和李艷紅等報(bào)道的病例中都未見(jiàn)出現(xiàn)。

用血清乳膠凝集試驗(yàn)檢測(cè)血清隱球菌莢膜多糖抗原來(lái)診斷肺隱球菌有較高的準(zhǔn)確率［14］，但本組5例病例僅有1例完成此項(xiàng)檢查，且結(jié)果為陰性。5例病人的術(shù)前肺癌腫瘤標(biāo)記物套餐檢查均為陰性，白細(xì)胞計(jì)數(shù)均在正常范圍，說(shuō)明這兩項(xiàng)檢查對(duì)肺癌伴發(fā)隱球菌感染均不敏感。本組肺隱球菌的感染主要通過(guò)病理檢查確診，由于HE染色隱球菌孢子常不著色或僅著淡藍(lán)色，容易造成閱片者漏診，故需行PAS、D-PAS、MC、GMS等特殊染色后使菌體清晰顯示，更易識(shí)別、診斷［15］。本組5例患者病理均行特殊染色，且PAS、D-PAS全部顯示陽(yáng)性并都找到真菌孢子確診，檢出率100%，與文獻(xiàn)報(bào)道相一致。

本組5例肺癌伴發(fā)隱球菌感染患者全部行胸腔鏡切除術(shù)，術(shù)式為肺葉切除術(shù)、肺段切除術(shù)或楔形切除術(shù)。術(shù)后繼續(xù)抗真菌治療，具體藥物臨床未提及。電話隨訪由術(shù)后至2022年5月10日，5例患者均預(yù)后良好，未出現(xiàn)肺癌或肺隱球菌病的復(fù)發(fā)。

綜上，筆者認(rèn)為，女性、年齡＞50歲及免疫抑制狀態(tài)是肺癌患者伴發(fā)隱球菌感染的危險(xiǎn)因素，這有待于更大樣本的研究支持。在臨床中面臨疑似原發(fā)肺癌伴肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)的診斷時(shí)，不僅要考慮到多發(fā)結(jié)節(jié)是肺癌轉(zhuǎn)移灶或多源型肺癌的可能，也要警惕存在結(jié)節(jié)型隱球菌感染的可能；在條件允許的情況下，應(yīng)盡可能對(duì)不同位置的結(jié)節(jié)灶進(jìn)行術(shù)前穿刺活檢定性，以達(dá)到對(duì)病變的具體了解，為臨床診治和患者預(yù)后做更好的準(zhǔn)備。