鱉甲煎丸聯(lián)合替諾福韋對代償期乙型肝炎肝硬化患者病毒學(xué)指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)、肝功能指標(biāo)的影響

黃誠山,洪麗萍,蘇園園

(廣東省廉江市人民醫(yī)院,廣東 湛江 524400)

肝硬化是常見的慢性肝病,呈進(jìn)行性發(fā)展,其中乙型肝炎為其主要發(fā)病原因[1]。肝硬化代償期為肝硬化早期,患者無明顯癥狀、體征,但有肝臟組織病理學(xué)異常,伴或不伴肝功能損傷。代償期若不及時(shí)予以有效治療,會(huì)引起肝臟持續(xù)損傷,對患者生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅。現(xiàn)階段,臨床治療該病多采用西藥抗病毒,其中替諾福韋是首選藥物,能明顯抑制病毒增殖,但患者會(huì)出現(xiàn)脾臟增大等不良反應(yīng),不能達(dá)到臨床預(yù)期[2-3]。鱉甲煎丸具有益氣活血等功效,廣泛應(yīng)用于多種肝病的治療[4]?；诖?本研究分析鱉甲煎丸聯(lián)合替諾福韋對代償期乙型肝炎肝硬化患者病毒學(xué)指標(biāo)及肝纖維化的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2018年7月至2020年7月在廉江市人民醫(yī)院內(nèi)科就診的76例代償期乙型肝炎肝硬化患者,根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分成對照組和觀察組,每組38例。對照組男22例,女16例;年齡41～68歲,平均(54.57±2.34)歲;病程2～8年,平均(5.31±0.23)年。觀察組男23例,女15例;年齡42～69歲,平均(54.61±2.37)歲;病程3～9年,平均(5.38±0.25)年。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(審批號:K201805)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》中相關(guān)內(nèi)容:乙型肝炎表面抗原(HBs Ag)陽性,或 HBs Ag陰性、抗-乙型肝炎核心抗體(抗-HBc)陽性且有明確的慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染史(既往HBs Ag陽性＞6個(gè)月);影像學(xué)檢查顯示肝硬化和/或門靜脈高壓征象;內(nèi)鏡檢查顯示食管胃底靜脈曲張;肝臟硬度值測定符合肝硬化;血生物化學(xué)檢查顯示白蛋白水平降低(＜35 g/L)和/或血漿凝血酶原時(shí)間(PT)延長;血常規(guī)檢查顯示血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L等;未出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥[5]。②中醫(yī)診斷參考《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識》制定:癥見口干口苦,急躁易怒,煩熱口渴,脅肋脹痛,腹脹,噯氣,納差,便溏,脈弦,舌淡,苔薄[6]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者;伴有食欲減退、眼圈發(fā)黑等癥狀者;依從性良好者;意識清晰可正常交流者;患者與其家屬知曉本方案并同意參與。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 近期接受相關(guān)藥物治療者;對本方案所用藥物難以耐受者;精神功能紊亂者;合并其他類型肝臟疾病者;合并免疫系統(tǒng)疾病者;凝血功能異常者。

2 治療方法

2.1 對照組 采用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(安徽貝克生物制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20173246)口服治療,每次300 mg,每日1次。持續(xù)用藥6個(gè)月。

2.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合鱉甲煎丸(國藥集團(tuán)中聯(lián)藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字Z42020772)口服,每次3 g,每日3次。持續(xù)用藥6個(gè)月。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) ①病毒學(xué)指標(biāo):采集患者清晨空腹靜脈血5 m L,離心取血清后,采用熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)法測定 HBV-DNA、乙型肝炎e抗原(HBe Ag)水平。②肝纖維化指標(biāo):抽取患者晨起空腹靜脈血3 m L,分離血清后,選擇放射免疫法檢測Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、透明質(zhì)酸酶(HA)、層粘連蛋白(LN)水平。③肝功能指標(biāo):采集患者清晨空腹靜脈血5 m L,獲取血清后,采用全自動(dòng)生化分析儀測定谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALb)水平。④不良反應(yīng):記錄兩組患者腹瀉、惡心等不良反應(yīng)。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以百分比(%)表示,采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 結(jié)果

(1)病毒學(xué)指標(biāo)比較 治療前,兩組患者HBVDNA、HBeAg水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者HBV-DNA、HBeAg水平均降低(P＜0.05),且觀察組低于對照組(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組代償期乙型肝炎肝硬化患者治療前后病毒學(xué)指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組代償期乙型肝炎肝硬化患者治療前后病毒學(xué)指標(biāo)比較(±s)

注:與本組治療前比較,△P＜0.05;與對照組治療后比較,▲P＜0.05。

乙型肝炎e抗原(COI)觀察組 38 治療前 4.36±1.13 358.75±16.23治療后 2.03±0.51△▲ 57.65±9.58△▲對照組 38 治療前 4.29±1.09 357.69±15.86治療后 2.87±0.82△ 89.74±12.32△組別 例數(shù) 時(shí)間 乙型肝炎病毒-DNA(Lg IU/m L)

(2)肝纖維化指標(biāo)比較 治療前,兩組患者Ⅳ-C、HA、LN水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者Ⅳ-C、HA、LN水平均降低(P＜0.05),且觀察組低于對照組(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組代償期乙型肝炎肝硬化患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較(μg/L,±s)

表2 兩組代償期乙型肝炎肝硬化患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較(μg/L,±s)

注:與本組治療前比較,△P＜0.05;與對照組治療后比較,▲P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 Ⅳ型膠原 透明質(zhì)酸酶 層粘連蛋白觀察組 38 治療前 177.45±22.85 195.88±24.21 135.27±17.45治療后 92.57±11.34△▲ 98.63±12.29△▲ 73.38±8.47△▲對照組 38 治療前 176.89±22.31 196.45±24.68 134.25±17.38治療后 124.63±15.75△ 116.59±14.21△ 82.49±10.56△

(3)肝功能指標(biāo)比較 治療前,兩組患者ALT、TBIL、ALb水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者各項(xiàng)肝功能指標(biāo)均明顯改善(P＜0.05),且觀察組ALT、TBIL水平低于對照組(P＜0.05),ALb水平高于對照組(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組代償期乙型肝炎肝硬化患者治療前后肝功能指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組代償期乙型肝炎肝硬化患者治療前后肝功能指標(biāo)比較(±s)

注:與本組治療前比較,△P＜0.05;與對照組治療后比較,▲P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 谷丙轉(zhuǎn)氨酶(U/L)總膽紅素(μmol/L) 白蛋白(g/L)觀察組 38 治療前 193.46±26.38 109.35±15.48 30.42±4.21治療后 96.45±13.11△▲ 35.73±6.52△▲ 38.71±7.22△▲對照組 38 治療前 192.39±25.57 108.74±15.36 30.58±4.35治療后 118.77±17.89△ 49.55±8.46△ 33.62±5.89△

(4)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對照組出現(xiàn)腹瀉兩例,惡心3例,不良反應(yīng)發(fā)生率為13.16%(5/38);觀察組出現(xiàn)腹瀉1例,惡心1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為5.26%(2/38)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝0.629,P＝0.428)。

4 討論

HBV是慢性肝炎、肝硬化的重要病因,部分乙型肝炎患者會(huì)逐漸進(jìn)展為肝硬化[7]。乙型肝炎肝硬化多呈慢性病程,患者多表現(xiàn)為水腫、乏力等癥狀,若未在代償期得到科學(xué)有效的治療,隨著病情進(jìn)行性發(fā)展,肝臟實(shí)質(zhì)受損,纖維組織大量增生,可能危及患者生命[8-9]。臨床多采用西藥治療代償期乙型肝炎肝硬化,旨在控制肝纖維化進(jìn)程,緩解患者病情。替諾福韋為治療該病常見藥,屬核苷酸類似物,口服后可與體內(nèi)的天然底物5-三磷酸脫氧腺苷競爭,并與DNA整合后終止DNA鏈,進(jìn)而抑制HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶、HBV反轉(zhuǎn)錄酶活性,從而降低病毒含量,緩解病情進(jìn)展[10-11]。該藥物長期服用易使機(jī)體產(chǎn)生抗藥性,遠(yuǎn)期療效較差,故臨床?？紤]聯(lián)合中藥治療[12]。

中醫(yī)認(rèn)為,代償期乙型肝炎肝硬化屬“肝痹”范疇,發(fā)病主要與情志郁結(jié)、飲酒過多、感染蟲毒及黃疸、脅痛遷延不愈有關(guān),病位在肝、脾、腎,病機(jī)特點(diǎn)為肝、脾、腎功能受損,氣血津液代謝失常,屬本虛標(biāo)實(shí)之證,應(yīng)以活血化瘀、清熱利濕為治療原則。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組 HBV-DNA、HBeAg、Ⅳ-C、HA、LN、ALT、TBIL水平低于對照組,ALb水平高于對照組,表明鱉甲煎丸聯(lián)合替諾福韋治療代償期乙型肝炎肝硬化患者效果確切,可抑制肝纖維化進(jìn)展,促進(jìn)肝功能恢復(fù)。雷君等[13]研究顯示,鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋能有效逆轉(zhuǎn)肝硬化,抑制肝纖維化,與本研究結(jié)果較為相似。鱉甲煎丸由干姜、黃芪、白芍、牡丹皮、鱉甲等藥物組成,其中干姜健脾利水、祛邪扶正,黃芪健脾補(bǔ)氣,白芍柔肝止痛,牡丹皮補(bǔ)血滋陰,鱉甲清腫散結(jié)、活血化瘀。諸藥合用,共奏活血化瘀、補(bǔ)氣健脾之效?，F(xiàn)代研究顯示,鱉甲煎丸可通過促進(jìn)膠原酶與溶酶體酶生成,加快膠原纖維降解吸收,糾正其生成與降解吸收的失衡,從而達(dá)到控制肝纖維化的目的[14-15]。該藥還能穩(wěn)定細(xì)胞膜,加快肝臟血液循環(huán),促進(jìn)肝細(xì)胞恢復(fù),進(jìn)而改善肝功能[16-17]。此外,鱉甲煎丸作為中藥制劑,尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),與替諾福韋聯(lián)用可協(xié)同增效,更好地減輕患者臨床癥狀,延緩病情進(jìn)展。由于本研究觀察時(shí)間短,納入樣本少,可能會(huì)影響結(jié)果的準(zhǔn)確性,故臨床還需不斷完善研究設(shè)計(jì),擴(kuò)大樣本的納入,從而進(jìn)一步驗(yàn)證鱉甲煎丸聯(lián)合替諾福韋在代償期乙型肝炎肝硬化患者中的應(yīng)用效果。

綜上所述,鱉甲煎丸與替諾福韋治療代償期乙型肝炎肝硬化療效顯著,可有效減少患者機(jī)體病毒載量,逆轉(zhuǎn)肝纖維化,促進(jìn)肝功能恢復(fù),值得臨床應(yīng)用。