弱精癥病因與治療的研究進(jìn)展

茍成仁 王 昆 周子棟 陳聰聰 陳 波 陳宗平▲

1.遵義醫(yī)科大學(xué)研究生院，貴州遵義 563000；2.貴州醫(yī)科大學(xué)研究生院，貴州貴陽 550000

弱精癥指男性在禁欲3～7 d后以手淫法留取精液標(biāo)本，且連續(xù)3次以上精液質(zhì)量分析均提示精子活力低于參考值下限；特發(fā)性弱精癥是指男性精子活力下降低于參考值，但病因不明[1]。WHO數(shù)據(jù)顯示，目前因不孕不育受到影響的育齡夫妻中占世界人口總數(shù)的15%，由男性因素導(dǎo)致的不孕不育所占比例較大，弱精癥占由男性因素導(dǎo)致的不孕不育的40%～50%，而在我國約有25%的育齡夫婦遭受不孕不育帶來的影響[2-3]。近年來，弱精癥的發(fā)生率逐年升高，且伴隨著人們生活方式的改變、全球環(huán)境污染加重和工作及生活心理壓力過大等一系列因素的影響，弱精癥已成為導(dǎo)致男性不育癥的主要原因[4]。既往臨床治療弱精癥所致不育患者多使用傳統(tǒng)中醫(yī)中藥以及聯(lián)合西藥，雖取得一定的臨床療效，但其臨床效果還有待提高。本文就弱精癥發(fā)病機(jī)制、治療方法的研究進(jìn)展及對(duì)抗氧化治療特發(fā)性弱精癥的未來展望做一綜述。

1 弱精癥的病因及導(dǎo)致不育的機(jī)制

1.1 泌尿生殖道感染和精漿異常

弱精癥重要原因之一是男性泌尿系、生殖系的感染，如附睪炎、精囊炎等。附睪不僅在精子成熟過程中為精子提供合適的環(huán)境，還幫助精子獲得活力和受精能力。精漿異常也是導(dǎo)致弱精癥的重要原因，精子在運(yùn)輸過程中被精漿包裹，并從精漿獲得營養(yǎng)支持。精漿富含抗氧化成分，包括酶促物質(zhì)和非酶抗氧化物質(zhì)，維持著氧化-抗氧化平衡。在病理?xiàng)l件下，氧化-抗氧化平衡的破壞導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和炎性細(xì)胞及其產(chǎn)物損害性腺的正常功能，導(dǎo)致精漿成分異常，引起精子生存的環(huán)境改變，導(dǎo)致精子活力下降、成熟障礙和液化異常等，最終引起精子質(zhì)量下降，從而導(dǎo)致男性不育[5]。

1.2 禁欲過久

長期禁欲男性的精液精子濃度雖然更高，但精子存活率和活力卻較差。由于長期禁欲導(dǎo)致精子在附睪長時(shí)間停留，成熟的精子的運(yùn)動(dòng)力逐漸下降最終凋亡，由此導(dǎo)致精子質(zhì)量下降，最終導(dǎo)致弱精癥[5]。

1.3 精索靜脈曲張

研究表明，精索靜脈曲張?jiān)谄胀ㄈ巳褐械幕疾÷始s為15%，但在不育人群中精索靜脈曲張的發(fā)病率可達(dá)40%；精索靜脈曲張導(dǎo)致精子活力降低、產(chǎn)生障礙和DNA碎片指數(shù)升高[5-6]。另外，精索靜脈曲張也會(huì)產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)間接地導(dǎo)致精子活力降低、濃度下降和精漿異常。國外研究者Dieamant等[7]在對(duì)2399例不育男性進(jìn)行臨床診治時(shí)發(fā)現(xiàn)，其中有391例患者存在精索靜脈曲張，并以是否存在精索靜脈曲張分組對(duì)這2399例患者進(jìn)行精液質(zhì)量分析，發(fā)現(xiàn)存在精索靜脈曲張的不育患者的精液質(zhì)量較沒有精索靜脈曲張的不育癥患者的精液質(zhì)量差，同時(shí)該研究也發(fā)現(xiàn)，精索靜脈曲張不孕癥患者的精子DNA碎片指數(shù)升高，伴有染色質(zhì)的錯(cuò)誤包裝、分離和線粒體膜電位異常。精索靜脈曲張男性早期精液異常表現(xiàn)為精子活動(dòng)率降低，但逐漸呈現(xiàn)高畸形精子率、精子總數(shù)減少和濃度明顯下降，隨著精索靜脈曲張程度的進(jìn)展嚴(yán)重者可出現(xiàn)為嚴(yán)重少弱精子、死精子甚至無精子。

1.4 免疫反應(yīng)

精子對(duì)于人體而言亦屬于一類自身抗原，在正常狀態(tài)下不會(huì)導(dǎo)致免疫反應(yīng)。然而，在病理狀態(tài)下，由于炎癥、感染、創(chuàng)傷和手術(shù)等各種因素的影響，機(jī)體的血睪屏障被破壞，一些精子和精子碎片將通過血睪屏障進(jìn)入組織空間。此時(shí)，精子將扮演抗原的角色激活人體免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生免疫反應(yīng)排斥精子并產(chǎn)生抗精子抗體[5]?？咕涌贵w還可以使精子的頭、尾發(fā)生交互凝聚活動(dòng)，而精子頭尾凝聚后向前運(yùn)動(dòng)的精子總數(shù)將會(huì)減少，導(dǎo)致弱精癥[8-10]。Bieniek等[11-12]研究同樣也證實(shí)抗精子抗體與精子活動(dòng)率、前向運(yùn)動(dòng)精子數(shù)及濃度呈負(fù)相關(guān)。

1.5 染色體、基因異常

性染色體和常染色體的異常會(huì)導(dǎo)致男性生精功能障礙并影響精子質(zhì)量。目前外文文獻(xiàn)報(bào)道了大約2300個(gè)與精子產(chǎn)生有關(guān)的基因，其中任何一個(gè)存在異常都可能導(dǎo)致不育。Ni等[13]研究后認(rèn)為MT-TL1基 因 的g.3263C＞T突 變 與MT-ND4基 因的g.11084A＞G突變可能導(dǎo)致中國男性不育和弱精癥。Zheng等[14]在弱精癥動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)物模型上的去甲基化酶ALKBH5的去甲基化程度與實(shí)驗(yàn)雄鼠的生育能力密不可分。而夏維等[15]通過研究進(jìn)一步研究闡明了在弱精癥患者的精液中，精子的活力與去甲基化酶ALKBH5、N6-甲基腺嘌呤（m6A）的表達(dá)水平有著明確的關(guān)系，在弱精癥患者精液中表現(xiàn)為N6-甲基腺嘌呤（m6A）升高、ALKBH5降低。既往已有動(dòng)物試驗(yàn)證明T-復(fù)合體相關(guān)睪丸表達(dá)1（TCTE1）是導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物弱精的原因之一，而最近Zhou等[16]對(duì)1例弱精癥性不育患者檢測后再次證實(shí)了這一結(jié)論。這些都是從基因水平來探究弱精癥病因機(jī)制的研究。

1.6 年齡、精神和心理因素

睪丸分泌睪酮的能力隨年齡下降，睪酮減少影響精子的成熟，使精子存活率下降。由各種神經(jīng)和心理因素導(dǎo)致的神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙，通過直接或間接干擾內(nèi)分泌軸、垂體的釋放，因此睪丸的生精功能受到影響，導(dǎo)致弱精癥[5]。

1.7 男性肥胖

研究顯示，肥胖男性弱精癥的發(fā)生率較非肥胖男性更高，并推測出男性肥胖導(dǎo)致精子質(zhì)量低下的可能機(jī)制[17]：①體重升高使血漿性激素結(jié)合球蛋白降低，導(dǎo)致雄激素水平降低、雌激素水平升高；②芳香酶細(xì)胞色素P450是雌激素合成的關(guān)鍵酶，其在白色脂肪組織中高表達(dá)，因此肥胖男性的雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化增加，導(dǎo)致肥胖男性體內(nèi)雌激素水平升高；③高水平瘦素降低雄激素水平而對(duì)精子產(chǎn)生有害作用。

1.8 特發(fā)性弱精癥

此類精子活力降低的機(jī)制尚未明確，但近年有研究陸續(xù)證實(shí)，由高水平活性氧誘發(fā)的細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)和線粒體功能紊亂可能是特發(fā)性弱精癥的機(jī)制。由異常精子細(xì)胞、白細(xì)胞產(chǎn)生的過量活性氧造成細(xì)胞脂質(zhì)過氧化和造成DNA、蛋白質(zhì)損傷，影響精子質(zhì)膜完整性，這些可能與特發(fā)性弱精癥的發(fā)生相關(guān)。在病理?xiàng)l件下氧化-抗氧化平衡被打破，由于精子的胞質(zhì)僅含有很少的抗氧化物，而精子膜含有大量的不飽和脂肪酸，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化。精子脂質(zhì)過氧化使得精子膜完整性受到損壞，膜通透性增加、DNA結(jié)構(gòu)損傷、酶失活，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致精子活力下降。此類弱精的病因機(jī)制仍有待繼續(xù)深入研究[18-20]。

2 治療

2.1 中醫(yī)、中藥治療

中醫(yī)認(rèn)為腎藏精、主生殖，腎為先天之本、生命之源[21]，生殖功能與腎之盈虧關(guān)系密切。由此制訂如復(fù)方玄駒膠囊、聚精丸聯(lián)合冬蟲夏草、聚精湯、嗣育生精湯、五子衍宗湯、補(bǔ)腎生精丸、益腎通絡(luò)湯、五子衍宗方結(jié)合逍遙散、加味逍遙散等方劑用于改善弱精癥男性的精液質(zhì)量，并取得一定的臨床效果；另有在中極、足三里、命門、三陰交、腎腧、腰陽關(guān)等穴位使用中醫(yī)針刺配合艾灸法也取得一定的效果[4，22-25]。

2.2 控制體重

隨著研究的進(jìn)步，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到肥胖會(huì)影響精子質(zhì)量，且對(duì)下一代的健康有潛在有害影響。據(jù)歐洲男性衰老研究所研究發(fā)現(xiàn)，肥胖男性減重后性激素結(jié)合球蛋白將升高，雄激素/雌激素比值得到改善[26]。在一項(xiàng)關(guān)于生活方式改變和減肥手術(shù)干預(yù)的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，接受干預(yù)后的人群，雄激素水平得到改善。同樣也有前瞻性研究表明，減肥手術(shù)后無精癥、少精癥男性的精液質(zhì)量有明顯改善[27]。

2.3 中西醫(yī)結(jié)合

中醫(yī)中藥對(duì)弱精癥的治療有著獨(dú)特的經(jīng)驗(yàn)，臨床上也取得一定療效，但弱精癥導(dǎo)致不育的機(jī)制復(fù)雜，尚有大部分患者未能得到有效治療，因而研究者們探索了一些中西醫(yī)結(jié)合的治療方法：維生素E聯(lián)合補(bǔ)腎衍精湯[28]；左卡尼汀口服液聯(lián)合麒麟丸[29]；復(fù)方玄駒膠囊聯(lián)合它莫西酚鋅制劑[30]；麒麟丸口服聯(lián)合手術(shù)治療精索靜脈曲張[31]；自擬少精弱精方聯(lián)合枸櫞酸氯米芬[32]；督脈灸療、口服五子衍宗丸法聯(lián)合左卡尼汀口服[33]。以上中西醫(yī)結(jié)合法治療弱精癥所致不育均取得了較好的臨床療效。

2.4 抗氧化療法

細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致精子膜完整性受到破壞、細(xì)胞通透性增加、DNA結(jié)構(gòu)破壞、酶失活和細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致特發(fā)性弱精癥的重要原因。因此研究認(rèn)為抗氧化治療是治療特發(fā)性弱精癥的重要手段。耿強(qiáng)等[34]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，使用加味天雄散可以調(diào)節(jié)弱精癥動(dòng)物體內(nèi)Keap1-Nrf2-ARE通路及下游Maf、HO-1蛋白、γ-GCS的表達(dá)，調(diào)控氧化應(yīng)激反應(yīng)，顯著提高了弱精癥大鼠的精子活力。Dorota等[35]發(fā)現(xiàn)左卡尼汀、維生素C和E、鋅及葉酸等抗氧化劑是活性氧的清除劑，鋅具有膜穩(wěn)定活性，左卡尼汀通過運(yùn)輸長鏈脂肪酸到線粒體內(nèi)來參與進(jìn)行β氧化，進(jìn)而增加抗氧化劑的表達(dá)以發(fā)揮抗氧化作用。既往已證明對(duì)特發(fā)性弱精癥不育患者單獨(dú)或聯(lián)合使用維生素A、維生素C、維生素E、左卡尼汀、鋅、硒等抗氧化劑進(jìn)行抗氧化治療3～6個(gè)月后特發(fā)性弱精癥患者的精液質(zhì)量得到了明顯的改善，并且認(rèn)為使用抗氧化劑藥物對(duì)人體及大鼠無明顯副作用、且有良好的抗氧化作用。并且Zou等[36]發(fā)現(xiàn)左卡尼汀作為一種強(qiáng)力抗氧化劑在濃度為7.5 mmol/L下可有效保護(hù)冷凍精子的質(zhì)量。張鶴云等[37-38]證明左卡尼汀聯(lián)合中藥可顯著改善弱精癥患者的精液質(zhì)量。

2.5 輔助生殖技術(shù)

包括人工授精和體外受精-胚胎移植[39-41]。人類輔助生殖技術(shù)在保證不孕不育患者家庭幸福和社會(huì)和諧發(fā)展起到了極為重要的作用。然而，我們必須意識(shí)到即使人類輔助生殖技術(shù)應(yīng)用得越來越成熟，但在目前仍不能完全解決不孕不育患者的生育需求問題。且人類輔助生殖技術(shù)使用需建立完善的實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制體系，嚴(yán)格把控使用指征及制定嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹贫炔?zhí)行以保證符合人類倫理要求。

3 結(jié)語

弱精癥的病因和導(dǎo)致男性不育的病理機(jī)制復(fù)雜，其中不明原因者仍占半數(shù)以上。據(jù)現(xiàn)有研究及臨床觀察，可以認(rèn)為體內(nèi)各種通路和因素誘導(dǎo)產(chǎn)生的過量活性氧所導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)是特發(fā)性弱精癥的重要致病機(jī)制。但據(jù)當(dāng)前研究看，基因機(jī)制的研究也將是弱精癥病因機(jī)制的研究持續(xù)熱點(diǎn)。中西醫(yī)結(jié)合的綜合性治療是目前治療弱精癥的主要方法，針對(duì)性的抗氧化治療將是治療弱精癥尤其是治療特發(fā)性弱精癥的重要方法，同時(shí)補(bǔ)充抗氧化劑及能量進(jìn)行抗氧化治療將是治療弱精癥的重要手段及研究熱點(diǎn)。隨著實(shí)驗(yàn)技術(shù)、診斷方法、科學(xué)研究、治療方法的進(jìn)步，研究者們將揭開弱精癥性不育癥的神秘面紗，并幫助這部分家庭擺脫不育的困境。