炎性指標(biāo)在動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血預(yù)后中的研究進(jìn)展

彭暉 陳偉強(qiáng)

汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，汕頭 515000

蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是指腦表面、顱底、椎管內(nèi)血管破壞時(shí)，血液流入蛛網(wǎng)膜下腔，進(jìn)而引起相關(guān)腦卒中癥狀的一種腦血管病。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂是SAH最常見(jiàn)病因，其發(fā)病兇險(xiǎn)，病死率、致殘率極高，是一種嚴(yán)重危害人類生命健康財(cái)產(chǎn)的腦血管疾病，據(jù)80至90年代世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)起的MONICA 項(xiàng)目記載，SAH 每10 萬(wàn)人的年發(fā)病率為2.0（北京）～22.5（芬蘭），SAH 患者28 d 內(nèi)平均病死率為 41.7%，發(fā)病后 1 d、2 d 和 7 d 的平均病死率分別為37.0%、60.0%和75.0%［1］。近年來(lái)，隨著技術(shù)的進(jìn)步及理念的革新，關(guān)于動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）的診斷和治療取得了很大的進(jìn)展，但其導(dǎo)致患者高病死率、高致殘率的病理生理機(jī)制尚不完全清楚。目前，大多數(shù)研究者認(rèn)為腦血管痙攣所導(dǎo)致的遲發(fā)性腦缺血，是造成多數(shù)aSAH者出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損、乃至死亡的重要因素［2］。關(guān)于aSAH 后出現(xiàn)的腦血管痙攣和遲發(fā)性腦缺血，最新多項(xiàng)研究表明其與早期腦損傷期間發(fā)生的神經(jīng)炎性反應(yīng)存在密切相關(guān)性［3-4］。目前，已有研究人員通過(guò)對(duì)腦出血患者進(jìn)行抗炎治療而取得一定療效［5］，與此相對(duì)應(yīng)，也有研究指出，通過(guò)抗炎治療可以改善aSAH 患者的癥狀和預(yù)后［6］，這表明炎癥參與了aSAH 的致病過(guò)程，是aSAH 誘發(fā)腦損傷的重要環(huán)節(jié)。因此，通過(guò)研究炎癥相關(guān)指標(biāo)，有助于預(yù)測(cè)aSAH 患者預(yù)后，對(duì)于急危重癥患者的救治及療效判斷具有重要意義。本文就目前與aSAH預(yù)后相關(guān)的炎性指標(biāo)進(jìn)行綜述。

與神經(jīng)炎癥有關(guān)的外周血細(xì)胞學(xué)指標(biāo)

外周血系統(tǒng)性炎性細(xì)胞指標(biāo)在臨床檢驗(yàn)中最易獲取，相關(guān)指標(biāo)近年已被證實(shí)對(duì)預(yù)測(cè)顱腦損傷、心肌梗死、腦血管意外等疾病預(yù)后有較高的參考價(jià)值。通過(guò)建立動(dòng)物模型，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)SAH 發(fā)生時(shí)，炎癥存在于腦脊液、腦實(shí)質(zhì)和腦血管中［7］，白細(xì)胞浸潤(rùn)和血小板活化在SAH 發(fā)生早期即可出現(xiàn)，白細(xì)胞浸潤(rùn)可導(dǎo)致腦動(dòng)脈痙攣、早期腦缺血，進(jìn)而影響患者的功能預(yù)后［8-9］。在以外周血白細(xì)胞和血小板增多為主要特征的全身性炎性反應(yīng)綜合征中，血小板活化程度和aSAH 后的腦神經(jīng)功能預(yù)后密切相關(guān)［10-11］。目前認(rèn)為，遲發(fā)性腦缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）是aSAH后不良預(yù)后的重要原因，血小板活化在aSAH 后DCI的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用。血小板活化后所表現(xiàn)的微血栓形成，造成aSAH后出現(xiàn)腦血管調(diào)節(jié)功能失衡和出凝血功能障礙，進(jìn)而誘導(dǎo)DCI 的發(fā)生。通過(guò)監(jiān)測(cè)血小板參數(shù)，可以實(shí)時(shí)反映血小板生成、活化、消耗等功能狀態(tài)，從而預(yù)測(cè)腦微小血管內(nèi)血栓形成和DCI的發(fā)生［12-13］。

1、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)

外周血白細(xì)胞在外滲到大腦過(guò)程中產(chǎn)生高活性氧分子，破壞了血腦屏障，是造成早期嚴(yán)重腦損傷的主要可能因素，白細(xì)胞中的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞向蛛網(wǎng)膜下腔集結(jié)，是人體清除蛛網(wǎng)膜下腔積血主要方式，所以，早期外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)也能間接反映出血后早期腦損傷的嚴(yán)重程度。已有科學(xué)研究證實(shí)，在發(fā)生aSAH 后早期，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)于DCI 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和神經(jīng)功能預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值［14］。Al-Mufti等［15］甚至認(rèn)為，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)DCI的預(yù)測(cè)能力，相對(duì)現(xiàn)有被廣泛應(yīng)用和接受的改良Fisher 評(píng)分更加準(zhǔn)確，在評(píng)估患者的DCI 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)方面可能更具臨床應(yīng)用價(jià)值。國(guó)內(nèi)則有研究者將外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和頭顱CT 的Hu（Hounsfield Unit）值聯(lián)系起來(lái)，證實(shí)其對(duì)aSAH 后4～30 d 的DCI發(fā)生率有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力［16］。

2、 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-lymphocyte-ratio，NLR）

NLR 是腦血管疾病中公認(rèn)的炎性細(xì)胞學(xué)指標(biāo)。臨床病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)的炎性反應(yīng)不僅促使外周血中性粒細(xì)胞在發(fā)病后短時(shí)間內(nèi)迅速增高，也通過(guò)免疫抑制反應(yīng)加速淋巴細(xì)胞的衰竭，因此在腦出血、腦梗塞等出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)的疾病中均可顯示出NLR 水平的特征性改變［17-19］。目前已有臨床研究證實(shí)了NLR 對(duì)aSAH 預(yù)后具有預(yù)測(cè)價(jià)值，賈傳宇等［20］將 113 例 aSAH 患者按照格拉斯哥預(yù)后評(píng)分（GOS）標(biāo)準(zhǔn)分為預(yù)后不良組（GOS≤3 分，共26 例）和預(yù)后良好組（GOS ＞3 分，共87 例），收集并分析其臨床數(shù)據(jù)資料，多因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)NLR 水平對(duì)預(yù)測(cè)aSHA 患者不良預(yù)后的準(zhǔn)確率最高，證實(shí)了NLR 作為最易獲得的全身系統(tǒng)性炎性指標(biāo)，在aSAH患者發(fā)病早期具有良好的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。

3、血小板相關(guān)指標(biāo)

血小板在病理狀態(tài)下可促進(jìn)斑塊的形成、破裂，當(dāng)斑塊破裂后，血小板迅速聚集，進(jìn)而形成血栓并觸發(fā)炎性反應(yīng)［21］。腦微血栓形成與炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的啟動(dòng)誘導(dǎo)了aSAH患者 DCI 的發(fā)生［22］。因此，aSAH 患者 DCI 發(fā)生可能與血小板功能存在密切聯(lián)系。目前研究報(bào)道的與aSAH 預(yù)后有關(guān)的血小板相關(guān)指標(biāo)包括血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）、相關(guān)血小板參數(shù)如平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）、血小板體積指數(shù)（PVI）［MPV 與血小板計(jì)數(shù)（PLT）的比值］、血小板分布寬度（platelet volume distribution width，PDW）。

PAF 被認(rèn)為與SAH 后腦血管痙攣的發(fā)生有重要關(guān)系［23］，其作用機(jī)制為aSAH后PAF通過(guò)趨化并激活多形白細(xì)胞，促使多形白細(xì)胞合成釋放多種炎性細(xì)胞介質(zhì)，進(jìn)而引起腦血管痙攣，減少腦組織灌注，增加血管通透性，反過(guò)來(lái)又加重腦血管痙攣、腦血流量進(jìn)一步減少，神經(jīng)元死亡加快，進(jìn)入惡性循環(huán)［24］。有臨床試驗(yàn)證實(shí)了使用PAF受體拮抗劑E5880 對(duì)治療aSAH 后腦血管痙攣具有有效性及安全性［25］，這也從側(cè)面反映了PAF 與腦血管痙攣相關(guān)，進(jìn)而影響aSAH患者預(yù)后。

血小板參數(shù)可反映血小板的生成、活化及人體骨髓的代償增殖情況，其中MPV和PDW 表現(xiàn)血小板細(xì)胞的活化程度及功能狀況，同時(shí)MPV 還能反映骨髓的巨核細(xì)胞增殖和血小板細(xì)胞形成過(guò)程，在血小板活化后，機(jī)體將獲取更大反應(yīng)表面積的血小板，使其形態(tài)從盤狀轉(zhuǎn)化為球狀，并伸出偽足，因此從血液學(xué)指標(biāo)上顯示為 MPV 及 PDW 的增加［26］。PVI 為MPV 與PLT 的比值，可作為血小板血栓形成的預(yù)測(cè)指標(biāo)［27］。近年來(lái)，PVI 作為預(yù)測(cè)血小板相關(guān)系統(tǒng)血栓生成的重要指標(biāo)被科研人員廣泛應(yīng)用［28-29］，并且也有研究表明，隨PVI水平增加，血小板血栓形成的危險(xiǎn)性也越來(lái)越高。

相關(guān)血小板參數(shù)在aSAH 預(yù)后上的預(yù)測(cè)價(jià)值近年來(lái)也越來(lái)越受到重視，比如，有對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，入院MPV 可能與aSAH 患者功能預(yù)后有關(guān)，入院MPV 值高的患者，其腦積水、遲發(fā)性腦缺血的發(fā)生率也隨之升高，提示MPV 是aSAH患者不良功能預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［12］。PVI 已被證實(shí)可作為預(yù)測(cè) aSAH 后發(fā)生 DCI 的重要指標(biāo)［27］。Ray 等［27］通過(guò)回顧性分析對(duì)比169 例患者PVI變化趨勢(shì)與DCI發(fā)生比例，得出了aSAH 發(fā)病早期PVI 的明顯上升，有助于預(yù)測(cè)DCI 的結(jié)論。國(guó)內(nèi)康平等［30］分析了 120 例 aSAH 患者發(fā)生 DCI 的危險(xiǎn)因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除了腦積水程度、Hunt-Hess 分級(jí)、Fisher分級(jí)外，PVI 也是促使DCI 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)PVI≥0.046 時(shí)，會(huì)顯著增加 aSAH 后 DCI 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（P＜0.05）。研究發(fā)現(xiàn)，aSAH 后發(fā)生DCI 患者的PDW 水平比未發(fā)生DCI組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示血小板活化與DCI 發(fā)生相關(guān)，進(jìn)而影響患者預(yù)后［13，31］。

與aSAH預(yù)后有關(guān)的炎癥標(biāo)志物

1、C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）和高敏C 反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）

CRP 是急性期炎性相關(guān)蛋白，它獲取方式簡(jiǎn)單，檢測(cè)方便，成本低廉，是被廣泛用于評(píng)估炎癥和組織損傷的標(biāo)志物。標(biāo)準(zhǔn)的CRP 檢測(cè)法檢測(cè)下限是3～8 mg/L，而hs-CRP則可將檢測(cè)下限拉低至0.1～0.2 mg/L，其靈敏度比CRP 高出100 倍。CRP，尤其是hs-CRP 已被證實(shí)可作為判斷冠脈綜合征、缺血性腦卒中等急性心腦血管疾病預(yù)后的標(biāo)志物［32-35］。近年來(lái)，CRP 和 hs-CRP 在 aSAH 上的運(yùn)用價(jià)值也愈加受到重視［36］。Turner 等［37］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于低級(jí)別［世界神經(jīng)外科聯(lián)合會(huì)（WFNS）分級(jí)1～2 級(jí)］aSAH 患者，入院時(shí)高水平CRP 與不良預(yù)后有關(guān)，CRP 有助于早期識(shí)別出一部分低級(jí)別aSAH 卻存在病情惡化乃至不良預(yù)后可能性的患者。另有延伸研究也將CRP 與其他炎性因子結(jié)合起來(lái)，如外周血白細(xì)胞，CRP/白蛋白比值，以提高其在臨床預(yù)后預(yù)測(cè)上的效度［38-40］。

2、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和核因子κB（NF-κB）

aSAH 后1～2 d，系統(tǒng)性炎癥活動(dòng)達(dá)到峰值，其中細(xì)胞因子是強(qiáng)力的炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)因子。各種資料都證實(shí)，在aSAH 后腦脊液中各種細(xì)胞因子水平升高很常見(jiàn)［41］，包括了出血后腦血管痙攣相關(guān)的細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-6等多種促炎細(xì)胞因子和參與炎癥基因表達(dá)的NF-κB［42-43］。另一方面，也有臨床病理學(xué)研究顯示，在動(dòng)脈瘤標(biāo)本中以上炎癥因子呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，這表明其在動(dòng)脈瘤的形成、增大及破裂出血過(guò)程中發(fā)揮重要的生物學(xué)作用［44-46］。

TNF-α 一般是由被激活的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞所生成分泌的，是一種可溶性多肽類細(xì)胞因子，其作用是參與人體炎性反應(yīng)和免疫應(yīng)答。TNF-α 與靶細(xì)胞上的TNF 受體1 相結(jié)合，引導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡路徑的組成蛋白在動(dòng)脈瘤瘤體中增加表達(dá)，增加內(nèi)皮細(xì)胞的通透性并造成細(xì)胞損傷［47］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在誘導(dǎo)制造兔SAH 后遲發(fā)性腦血管痙攣的模型中，TNF-α 表達(dá)增加，于第7 天達(dá)到高峰，之后逐漸下降，與遲發(fā)性腦血管痙攣炎性反應(yīng)發(fā)生時(shí)間相一致。在遲發(fā)性腦血管痙攣中，TNF-α等炎性因子活性顯著增強(qiáng)，參與損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而加重腦組織損傷破壞［48］。同樣的，在臨床研究中也得出類似結(jié)論，張秋建等［49］通過(guò)采集比較了aSAH后腦血管痙攣組和非腦血管痙攣組、預(yù)后良好組和預(yù)后不良組中血漿的TNF-α 濃度，發(fā)現(xiàn)血漿TNF-α 濃度與患者預(yù)后存在相關(guān)性，預(yù)后不良組TNF-α濃度明顯高于預(yù)后良好組。

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂后，機(jī)體隨之出現(xiàn)全身及局部炎性反應(yīng)，促成早期腦損傷，巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及活化的小膠質(zhì)細(xì)胞大量分泌IL-6。在aSAH 出現(xiàn)后的4 d 內(nèi)，腦脊液中IL-6 濃度進(jìn)行性升高，并與腦血管痙攣和DCI 的發(fā)生時(shí)間、較差的臨床預(yù)后存在關(guān)聯(lián)，具有一定的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值［50］。血清IL-6 水平也與aSAH 患者術(shù)后炎性并發(fā)癥發(fā)生率緊密相關(guān)［51］。Ahn 等［52］的研究證實(shí)：血清IL-6 水平早期升高與不良臨床狀態(tài)及結(jié)果呈現(xiàn)正向相關(guān)性。此外，也有研究者提出不同意見(jiàn)，認(rèn)為早期IL-6 升高體現(xiàn)的是炎性反應(yīng)強(qiáng)度，而不是腦損傷本身［53］。

NF-κB 是 TNF-α 等多種細(xì)胞因子的啟動(dòng)子，其在aSAH 患者中的激活可能意味著體內(nèi)開(kāi)始啟動(dòng)炎性反應(yīng)。而NF-κB 作為一種主要的炎癥和免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)控因子，可通過(guò)介導(dǎo)泡沫細(xì)胞產(chǎn)生、增殖而促進(jìn)血管炎性反應(yīng)，從而提高TNF-α 的轉(zhuǎn)錄水平，而TNF-α 表達(dá)水平的提高又反過(guò)來(lái)推動(dòng)NF-κB 的活化，二者共同形成了一個(gè)惡性循環(huán)的正反饋系統(tǒng)，結(jié)果將導(dǎo)致更強(qiáng)烈的組織炎性反應(yīng)，進(jìn)而促使aSAH發(fā)病，加劇腦組織損傷［54］。呂洲與劉青蕊［55］研究表明，NF-κB 活化率和TNF-α 水平呈正向相關(guān)性，這就說(shuō)明NF-κB 和 TNF-α 共同參與 aSAH 的致病過(guò)程，均與患者預(yù)后存在關(guān)系。梁漢才與楊福義［56］研究發(fā)現(xiàn)，aSAH 后NF-κB在腦血管痙攣組和非腦血管痙攣組中的表達(dá)有差異，但這種差異只體現(xiàn)在發(fā)病早期，這同樣暗示NF-κB 是在腦血管痙攣的炎癥早期發(fā)揮“啟動(dòng)”作用。

小 結(jié)

綜上所述，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、血小板參數(shù)、CRP和hs-CRP、TNF-α、IL-6和NF-κB是預(yù)測(cè)aSAH預(yù)后的有效炎性指標(biāo)。炎性反應(yīng)是aSAH致病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)，相關(guān)炎性指標(biāo)的早期識(shí)別有助于優(yōu)化治療和改善醫(yī)療資源的分配，但單一炎性指標(biāo)預(yù)測(cè)aSAH 患者的預(yù)后可能并不準(zhǔn)確，需要聯(lián)合多個(gè)指標(biāo)綜合評(píng)估。未來(lái)仍需深入挖掘更高信度和效度的炎性指標(biāo)，建立更高效更實(shí)用的臨床預(yù)測(cè)模型，并研究這些指標(biāo)與aSAH之間的病理生理學(xué)關(guān)系，從而進(jìn)一步判斷和改善aSAH患者的預(yù)后。