胰腺實性假乳頭狀瘤肝臟轉(zhuǎn)移的研究進展

盧浩寧，王智翔，張小弟*，鄭康

（1．西安醫(yī)學院，陜西 西安 710000；2.西安醫(yī)學院附屬陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院普外科，陜西 西安710000）

0 引言

胰腺實性假乳頭狀瘤（Solid pseudopapillary tumor of pancreas，SPTP）是一種較為罕見的胰腺低度惡性腫瘤。1959年第一次由病理學家Frantz VK發(fā)現(xiàn)報道，曾被以人名、組織學表現(xiàn)稱為Frantz瘤、胰腺實性乳頭狀囊性瘤、胰腺囊實性瘤等，直至1996年世界衛(wèi)生組織將其更正為“胰腺實性假乳頭狀瘤”。2010年世界衛(wèi)生組織將其劃分為胰腺低度惡性腫瘤[1]。自從國內(nèi)首次報道SPTP以來，近些年隨著影像學進展該病發(fā)病率有逐年增多趨勢。最新統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)有12.3%的SPTP表現(xiàn)為惡性征象[2]，更具備侵襲性，一旦腫瘤出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移至肝臟，患者預后相對較差。因此探討SPTP肝臟轉(zhuǎn)移的診斷與治療，尤其是轉(zhuǎn)移病灶的綜合治療方法，對SPTP肝臟轉(zhuǎn)移患者生存獲益具有重要意義。目前國內(nèi)外對SPTP肝臟轉(zhuǎn)移的研究主要以案例報道為主，暫無標準化治療方案，本文通過參考現(xiàn)階段SPTP研究及回顧性查閱發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移的病例分享，對惡性SPTP肝臟轉(zhuǎn)移早期監(jiān)測、臨床診斷、治療方式、潛在轉(zhuǎn)移機制進行綜述，著重以影像學表現(xiàn)、外科手術為重點，旨在提高SPTP肝臟轉(zhuǎn)移的診斷率并推進標準化治療，使患者生存獲益最大化。

1 SPTP流行病學

SPTP發(fā)病率在人群中存在顯著的男女差異，青春期及育齡期女性患者多見，老年女性及男性患者少見，男女比例約1∶10[3]。通過查閱相關文獻后發(fā)現(xiàn)與女性相比，男性SPTP直徑更小，原發(fā)病灶多為實質(zhì)性，很少出現(xiàn)瘤內(nèi)囊性變，但惡性程度較高，更易發(fā)生局部浸潤及遠處轉(zhuǎn)移。據(jù)報道約10%-15%的病例可發(fā)生轉(zhuǎn)移[4]，腫瘤即便沒有表現(xiàn)出胰腺周圍血管、神經(jīng)、組織浸潤或侵犯正常胰腺實質(zhì)等惡性征象，也有遠處轉(zhuǎn)移或術后復發(fā)的可能[5]。肝臟是惡性SPTP發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移最常見的靶器官，患者預后較差也是因發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移。Law[6]等研究2744例SPTP患者發(fā)現(xiàn)，約有5%的患者術后發(fā)生復發(fā)，平均復發(fā)時間50.5個月。一旦患者出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移，若未及時進行轉(zhuǎn)移病灶干預，患者預后較差。

2 SPTP組織起源、發(fā)病及轉(zhuǎn)移機制探討

當前對SPTP的分子機制研究仍有困惑，對組織起源、發(fā)病及轉(zhuǎn)移機制尚無清楚的認識。關于腫瘤組織起源有以下兩種基本觀點，一方面免疫類型上腫瘤與卵巢細胞存在高度關聯(lián)性，即認為來源于卵巢生殖嵴有關細胞；另一方面通過免疫組化檢查發(fā)現(xiàn)胰腺內(nèi)、外分泌、及間葉組織標志物均有表達，符合干細胞理論，即認為來源于胰腺多能干細胞，此觀點更傾向被學者接受。基于發(fā)病率的顯著性別差異，由此可推測腫瘤的發(fā)生、進展、囊性變可能與體內(nèi)性激素水平存在相關性。Yeh[7]等通過應用單克隆抗體免疫組化方法檢測SPTP手術標本，發(fā)現(xiàn)患者孕激素受體（PR）存在表達，這表明SPTP為性激素依賴腫瘤。有關腫瘤發(fā)生機制較普遍的認為與Wnt信號通路中的β-連接素蛋白編碼基因突變有關，CTNNB1第3號外顯子發(fā)生突變導致β-連接素蛋白磷酸化障礙，堆積在細胞核內(nèi)與T細胞轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合成復合物促使癌基因活化表達導致SPTP的發(fā)生[8]，另外Harrison[9]等研究發(fā)現(xiàn)信號通路轉(zhuǎn)錄因子SOX11和TFE3在SPTP中均高表達，可能是導致該病發(fā)生的另一原因。其他如Notch、Hedgehog、雄激素受體信號通路等可能直間接影響SPTP發(fā)生也被提出。徐明月[10]等提出SPTP發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移時肝臟可能最先受累，其發(fā)生機制與門靜脈系統(tǒng)血液循環(huán)相關，腫瘤細胞可能通過腸系膜上靜脈、門靜脈回流入肝臟發(fā)生轉(zhuǎn)移。因分子機制研究的匱乏，使得腫瘤發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的具體機制尚不明確，但已有研究通過基因測序發(fā)現(xiàn)除了CTNNB1外顯子激活突變，表觀遺傳調(diào)控因子KDM6A、BAP1表達減少或缺失與腫瘤發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移相關[11]，此外家族遺傳性SPTP可能與發(fā)生轉(zhuǎn)移和預后有關[12]，這些都為往后研究提供了方向，期待未來更多更高質(zhì)量的基礎研究來為臨床診治提供幫助。

3 SPTP肝臟轉(zhuǎn)移的診斷和監(jiān)測

3.1 診斷

目前SPTP肝臟轉(zhuǎn)移術前主要通過影像學檢查診斷。實驗室檢測多無陽性指標，部分患者可出現(xiàn)肝功異常、胰酶升高、癌胚抗原、糖類抗原199、甲種胎兒球蛋白等特異性腫瘤標志物指標的升高，然而這與腫瘤細胞/組織異型性明顯、發(fā)生局部浸潤表現(xiàn)及遠處轉(zhuǎn)移沒有確切的關聯(lián)性，對SPTP的診斷意義不大。影像學檢查包括腹部B超、CT、MRI等，金標準仍是病理活檢。

3.1.1 B超

胰腺原發(fā)病灶易受腸道氣體、腹部脂肪影響，只能局限于判斷腫塊大小、血供情況對術前診斷幫助不大，而肝臟轉(zhuǎn)移病灶不受內(nèi)在因素影響可作為常規(guī)術前篩查，其優(yōu)點是方便快捷、經(jīng)濟實惠。B超典型表現(xiàn)為胰腺內(nèi)單發(fā)圓形或類圓形腫塊，若出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，肝臟內(nèi)可見單發(fā)或多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶。腫塊整體形態(tài)比較規(guī)則，界清，實性部分稍低回聲，囊性部分無回聲，部分患者呈不均勻囊實性混合型回聲，腫瘤內(nèi)部發(fā)生鈣化可伴強回聲，CDFI未探及明顯血流信號[13]。

3.1.2 CT

診斷SPTP最常用的術前檢查是腹部CT，腫瘤在影像學上的表現(xiàn)與腫瘤囊實性成分比例及分布有關，在以囊性為主或囊實性比例相近的腫瘤中，可出現(xiàn)典型表現(xiàn)“浮云征”。腫瘤直徑小于3cm的往往沒有典型的影像學特征，大多數(shù)情況下表現(xiàn)為胰腺內(nèi)實性占位性病變，與周圍邊界清晰，幾乎沒有因腫瘤壓迫而引起胰管擴張[14]；腫瘤直徑超過3cm的主要表現(xiàn)為包膜完整、囊實性胰腺內(nèi)腫塊影，實性部分呈等或略低密度，囊性部分呈低密度，腫瘤內(nèi)部可發(fā)生鈣化、破裂出血、壞死[15]，蛋殼狀鈣化是SPTP的典型CT表現(xiàn)。增強CT示腫瘤實性部分呈不均衡延遲性強化，密度較正常胰腺實質(zhì)略低，囊性部分不發(fā)生強化。Rastogi[16]等研究結(jié)果示惡性SPTP在增強CT延遲期呈漸進性強化，腫瘤實性部分HU值＞62.5。

3.1.3 PET-CT

PET-CT是一種先進的診斷惡性腫瘤的方法，遂可用于胰腺腫瘤原發(fā)、轉(zhuǎn)移病灶的檢測及惡性征象的判斷[17]，因此PET-CT檢查或許有助于SPTP早期轉(zhuǎn)移的篩查。已有研究發(fā)現(xiàn)將腫瘤組織攝取脫氧葡萄糖模式分為五型，其中Ⅲ型攝取模式是預測SPTP惡性征象的獨立危險因素[18]，但因樣本選擇偏差、回顧性研究等局限，期待未來大數(shù)據(jù)前瞻性研究攝取率與預測腫瘤惡性征象相關性。

3.1.4 MRI

影像學上表現(xiàn)與CT大致相同，與CT相比MRI在軟組織分辨能力上更勝一籌，更易判斷腫瘤發(fā)生內(nèi)出血、囊性變、與周圍組織毗鄰關系。MRI彌散成像上腫瘤整體表現(xiàn)為高信號，T1WI 實性、囊性部分信號略低，T2WI實性、囊性部分信號略高（囊性為著）。一旦腫瘤發(fā)生破裂出血，則T1WI及T2WI都表現(xiàn)為信號增高，這有助于區(qū)分胰腺其他囊性病變。

3.1.5 病理活檢

診斷的金標準是顯微鏡下可見均勻、單一的腫瘤細胞圍繞毛細血管分支排列構成SPTP特異性組織學特征“假乳頭狀結(jié)構”[19]。病理組織學上應與腺泡細胞癌、混合腺泡內(nèi)分泌癌、胰腺內(nèi)分泌腫瘤和胰腺母細胞瘤進行鑒別診斷[20]。超聲內(nèi)鏡指導下細針穿刺活組織檢查（EUS-FNA）為一項侵入性檢查，穿刺過程中可能會導致腫瘤破裂出血、引發(fā)胰腺炎、穿刺孔胰瘺、十二指腸破裂、醫(yī)源性種植轉(zhuǎn)移等并發(fā)癥，因此不作為術前常規(guī)檢查。免疫組化檢查對SPTP鑒別診斷有重要意義，目前SPTP的免疫組化檢查標志物有很多，包括胰腺內(nèi)、外分泌和間葉組織來源，結(jié)果呈多樣性表達，沒有特異性標志物。SPTP患者免疫組化檢查結(jié)果既可表達內(nèi)分泌來源標志物（神經(jīng)元特異性烯醇化酶、突觸素），也可表達外分泌來源標志物（波形蛋白、α1抗胰蛋白酶、α1抗糜蛋白酶），還可表達間葉組織來源標志物（S-100），若免疫組化檢查結(jié)果示波形蛋白顯著表達、細胞質(zhì)和細胞核中β-連環(huán)蛋白表達及細胞膜E-鈣粘附蛋白不表達，則很有可能診斷為SPTP[21-22]。

3.2 監(jiān)測

具有惡性征象的SPTP影像學檢查可發(fā)現(xiàn)腫瘤多伴有局灶性分葉狀邊緣及包膜局灶性不完整[23]。已有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑大小與腫瘤惡性程度緊密相關，表現(xiàn)為惡性征象的SPTP直徑都超過5cm[24-26]。由于SPTP常表現(xiàn)為惰性生長方式，在生長過程中，腫瘤直徑大小與獲得惡性潛能幾率呈正相關，更容易發(fā)生局部浸潤表現(xiàn)及遠處轉(zhuǎn)移。Kang[27]等回顧收集韓國多機構SPTP患者行手術治療的臨床資料，經(jīng)多因素分析驗證腫瘤直徑＞8cm是重要的用來預測術后腫瘤復發(fā)或病灶發(fā)生轉(zhuǎn)移的危險因素。評估腫瘤惡性程度除了直徑大小，還有發(fā)生轉(zhuǎn)移，周圍組織、血管、神經(jīng)浸潤等表現(xiàn)。即便腫瘤組織表現(xiàn)為良性征象但仍可發(fā)生轉(zhuǎn)移，所以早期術前判斷SPTP惡性程度較難。此外，腫瘤內(nèi)存在鈣化灶可能與惡性潛能相關，兩者確切的相關性目前暫未被證實，還有待于大樣本多中心研究。

SPTP肝臟轉(zhuǎn)移可在首次診斷時或術后發(fā)現(xiàn)，若惡性SPTP發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移，則在影像學上可出現(xiàn)與胰腺原發(fā)病灶類似的表現(xiàn)，一旦發(fā)現(xiàn)胰腺和肝臟內(nèi)同時出現(xiàn)圓形或類圓形呈囊實性、邊界清晰、持續(xù)性不均勻強化腫塊時應考慮該病的可能。最近報告指出惡性SPTP致肝臟轉(zhuǎn)移的進展相對緩慢，轉(zhuǎn)移病灶逐漸增多伴囊性變，腫瘤生長以囊實性腫塊伴假乳頭狀結(jié)構為特點這與原發(fā)病灶類似[28]。因此早期術前診斷尤為重要，術后及時監(jiān)測腫瘤復發(fā)也亦如此?；颊吣挲g小、首次手術時腫瘤已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移、鄰近器官侵犯（十二指腸、脾臟等）、腫瘤體積較大、腫瘤未完整切除、腫瘤包膜破裂等以上因素會增加術后復發(fā)的風險。由于SPTP的惡性程度沒有特定的分期或分級系統(tǒng)，預測其根治性切除術后發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移較難。通過Liu等單中心研究發(fā)現(xiàn)，Ki-67檢測高增值指數(shù)可能與SPTP惡性程度、遠處轉(zhuǎn)移、術后復發(fā)等不良預后相關[29]，但還需大量臨床資料累積佐證。鑒于該病整體預后較好，對于復發(fā)或轉(zhuǎn)移風險高的患者建議定期體檢（腹部CT/MRI），長期隨訪直至死亡。

4 SPTP肝臟轉(zhuǎn)移的治療進展

4.1 手術治療

原發(fā)病灶主要治療方式首選外科手術根治性切除。SPTP發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移治療應包括原發(fā)病灶聯(lián)合轉(zhuǎn)移病灶共同治療，轉(zhuǎn)移病灶切除后患者仍可獲得較好的預后。對于合并肝臟轉(zhuǎn)移來說并不是手術絕對禁忌，術后復發(fā)患者可通過反復手術切除轉(zhuǎn)移病灶來顯著延長生存期[30]。Wang[31]等報道4例SPTP發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移所有患者均行手術治療，其中1例患者入院診斷為SPTP合并多發(fā)肝臟轉(zhuǎn)移行聯(lián)合切除，所有患者術后隨訪期間均無瘤生存。治療應根據(jù)患者術前影像學檢查結(jié)果及術中探查情況來決定外科手術方式（開腹或微創(chuàng)）、病灶切除范圍（擴大或局部）。手術指征應包含：（1）胰腺原發(fā)病灶能達到根治性切除或根治性切除術后；（2）肝臟轉(zhuǎn)移病灶能夠完全性切除；且殘留肝臟體積不會導致肝功能衰竭；（3）患者全身情況可耐受手術，沒有全身多處轉(zhuǎn)移性病灶。當前，手術方式包含聯(lián)合切除、轉(zhuǎn)移灶切除、腫瘤復發(fā)二次切除。

4.1.1 聯(lián)合切除

聯(lián)合切除指的是首次手術同時切除胰腺原發(fā)病灶及肝臟轉(zhuǎn)移病灶。初次診斷時發(fā)現(xiàn)SPTP伴肝臟轉(zhuǎn)移，患者全身情況較好，均可行原發(fā)病灶聯(lián)合肝臟部分切除術或解剖性肝臟切除術，術后仍可長期生存[32]。由于SPTP發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移極少見，經(jīng)確診或高度懷疑惡性SPTP可清掃胰周淋巴結(jié)，有必要是否常規(guī)進行還保留疑惑[1,8]。

4.1.2 肝臟轉(zhuǎn)移病灶切除

肝臟轉(zhuǎn)移病灶應保證切緣陰性的情況下完整性切除，切除范圍必須超過腫瘤邊界1cm[33]。肝臟轉(zhuǎn)移病灶較小時可行局部剜除術，肝臟轉(zhuǎn)移病灶較大時根據(jù)病灶局限范圍、肝臟解剖學理論可行左/右半肝切除術。切除轉(zhuǎn)移病灶的同時應盡可能保留更多的正常肝實質(zhì)，以便于腫瘤復發(fā)后再次切除，已有SPTP患者首次R0切除術后多次發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移均行部分肝臟切除術，術后18個月腫瘤無復發(fā)生存的案例報告[34]。

4.2 化療和放療

目前化療或放療在SPTP治療中的作用尚不清楚，肝臟轉(zhuǎn)移病灶與胰腺原發(fā)病灶組織同源，此類腫瘤都對放化療不敏感。部分患者使用吉西他濱聯(lián)合愛斯萬化療后腫瘤大小略增加，少數(shù)患者使用順鉑化療后瘤體減少，化療標準方案及藥物選擇對SPTP的療效尚不明確[35]。放療應用也可使少部分患者獲益，Kodama[36]等報道1例SPTP術后肝臟轉(zhuǎn)移患者對吉西他濱和紫杉醇耐藥行放射質(zhì)子治療后腫瘤縮小，吳海清[37]等報道1例SPTP晚期無法行手術切除患者行碘-125粒子植入放射治療術后隨訪過程中病情未見明顯惡化。

4.3 介入治療

經(jīng)皮穿刺肝動脈栓塞（TAE）、經(jīng)皮穿刺肝動脈化療栓塞（TACE）是主要的介入治療方式，其療效要優(yōu)于全身化療。TAE通過導管栓塞肝動脈減少腫瘤血供，TACE在血供減少的情況下，可向肝臟轉(zhuǎn)移病灶輸送更高劑量的化療藥物，縮短與腫瘤細胞的接觸時間，增加藥物療效，減少全身毒副反應。

4.4 射頻消融(RFA)

對于SPTP多發(fā)肝臟轉(zhuǎn)移無法行手術，RFA已被證明可作為惡性腫瘤繼發(fā)肝臟轉(zhuǎn)移的替代治療[38]，Ma[4]等報道患者因SPTP伴肝臟右葉多發(fā)轉(zhuǎn)移無法完整切除腫瘤拒絕手術行冷凍射頻消融聯(lián)合介入栓塞治療5年內(nèi)腫瘤無進展，也為SPTP肝臟轉(zhuǎn)移治療提供了新思路。

4.5 肝臟移植

由于SPTP發(fā)病年齡較年輕化，患者預期生存期長，絕大多數(shù)SPTP生長緩慢、具有良好的生物學行為。因此，原位肝移植(OLT)也是一種潛在的治療策略，需嚴格篩選合適的患者，移植前仔細評估排除肝外腫瘤的并存。Sumida[32]等首次報道1例進行活體肝移植治療SPTP肝臟轉(zhuǎn)移，術后兩年隨訪未見腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移。

5 SPTP肝臟轉(zhuǎn)移的預后

多數(shù)SPTP表現(xiàn)為惰性生長模式，手術切除術后患者5年生存率可達95%以上。Yepuri[39]等在一項meta分析中觀察到約有2%的患者在原發(fā)腫瘤切除后復發(fā)。即使存在腫瘤復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生，積極選擇手術切除也是必要的，Jutric[40]等發(fā)現(xiàn)存在遠處轉(zhuǎn)移未選擇手術切除的患者生存期相對較差，考慮到遠處轉(zhuǎn)移患者例數(shù)較少及手術選擇的偏差，預后對比還需往后深究。此外，還有相關報道一名14歲男性患兒，初診時已檢查出胰腺巨大SPTP同時合并肝右葉3個轉(zhuǎn)移病灶，家屬拒絕手術治療，10年隨訪期間未接受相關治療，原發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶自發(fā)消退[30]。

6 小結(jié)

綜上，近年來隨著醫(yī)療設施的迭新及臨床醫(yī)生認識的加深，SPTP發(fā)病率逐漸增加，同時肝臟轉(zhuǎn)移病灶檢出率也不斷提高。該病發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移主要與門靜脈系統(tǒng)血液循環(huán)有關，但對SPTP惡性潛能的判定及術后發(fā)生轉(zhuǎn)移或復發(fā)的預測現(xiàn)在仍無統(tǒng)一共識，當下外科干預仍是SPTP肝臟轉(zhuǎn)移的主要治療方式，積極通過手術切除腫瘤病灶患者仍可獲得較好的預后，輔助放化療、射頻消融、微創(chuàng)介入、肝臟移植等應用也擴展了治療新思路。對腫瘤分子機制的深層研究有助于標準化診治，最大化延長患者預期生存時間。