類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的治療概括

藍(lán)高賢，張建新

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350108；2.廈門市中醫(yī)院，福建 廈門 361015）

0 引言

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis,RA）是一種嚴(yán)重的以對(duì)稱性、侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要癥狀表現(xiàn)的全身性炎癥性疾病[1]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，目前臨床上發(fā)病率高，中國(guó)人群中RA發(fā)病在1萬人中有34-36人[2]。RA病理以滑膜炎侵襲為主，其表現(xiàn)通常為嚴(yán)重的關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周圍的軟組織破壞，大量炎癥浸潤(rùn)產(chǎn)生的炎癥性反應(yīng)[3]，隨著病情的進(jìn)展，軟骨的破壞進(jìn)一步改變關(guān)節(jié)解剖結(jié)構(gòu)，引起患者關(guān)節(jié)功能活動(dòng)受限，嚴(yán)重者最終可能導(dǎo)致患者的殘疾，引起其它并發(fā)癥，最終影響患者生活質(zhì)量。骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis,OP）屬于一種常見多發(fā)、全身性骨骼疾病，其主要特征是以自身骨組織微結(jié)構(gòu)改變、骨量減少、骨的強(qiáng)度下降、隨著骨質(zhì)脆性增加，骨折風(fēng)險(xiǎn)也進(jìn)一步增加[4]。臨床上一般將骨質(zhì)疏松分為繼發(fā)性、原發(fā)性，其中繼發(fā)性骨質(zhì)疏松常見。OP引起最常見且最嚴(yán)重的并發(fā)癥是骨質(zhì)疏松性骨折，治療不及時(shí)則將導(dǎo)致患者殘疾。目前骨質(zhì)疏松性骨折已逐漸成為我國(guó)中老年人群健康的另一重要危險(xiǎn)因素，因骨質(zhì)疏松性引起骨折患者不僅在接受治療需耗費(fèi)一個(gè)家庭巨額醫(yī)療費(fèi)用支出，也加重國(guó)家醫(yī)保支出的負(fù)擔(dān)。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，未來10年中國(guó)醫(yī)保支出用于治療骨質(zhì)疏松癥及防治并發(fā)癥的費(fèi)用將會(huì)達(dá)到1300億元[5]。骨質(zhì)疏松是類風(fēng)濕關(guān)炎的常見并發(fā)癥。在RA早期，可表現(xiàn)為關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹，關(guān)節(jié)附近輕度骨質(zhì)疏松，隨著RA病情的進(jìn)展，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎繼發(fā)的骨質(zhì)疏松可導(dǎo)致全身骨骼骨質(zhì)疏松。針對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥，目前治療上大多使用非甾體抗炎藥物、抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合維生素D、鈣劑等治療，但是療效并不十分理想[6]。中醫(yī)學(xué)根據(jù)我國(guó)古醫(yī)書中所記載“風(fēng)寒濕三期雜至合而為痹也”的經(jīng)典原文，結(jié)合臨床癥狀，將類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥歸屬“正虛邪實(shí)”的范疇，認(rèn)為本病本在于肝腎虧虛，腎主骨，腎生髓，腎虛則髓虧骨軟，繼發(fā)骨質(zhì)疏松，標(biāo)在于外邪風(fēng)寒入侵，邪氣導(dǎo)致體內(nèi)脈絡(luò)阻塞，進(jìn)一步加重患者類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疼痛及骨質(zhì)疏松癥狀，本病以肝腎虛為本，外傷、風(fēng)寒濕邪、慢性勞損、瘀血阻滯為標(biāo)[7]。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松治療方法有很多可供選擇，本文對(duì)此進(jìn)行闡述。

1 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療

1.1 非藥物治療

1.1.1 物理療法

物理療法有熱敷 (蠟療)、水療(熱水袋、熱浴)、電療（短波、微波、超聲波）、沖擊波等治療。周湘君[8]等通過對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)前余篇的論文分型得出水療在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療上，患者關(guān)節(jié)腫脹、疼痛有顯著療效。董焱[9]等使用蠟療聯(lián)合雷公藤多甙及甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)發(fā)現(xiàn)其可增加療效。梁曉輝[10]等使用超聲波治療配合常規(guī)藥物，可有效緩解RA患者關(guān)節(jié)活動(dòng)。

1.1.2 康復(fù)療法

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎不僅給患者帶來疼痛，進(jìn)展嚴(yán)重后期可導(dǎo)致患者部分肢體的殘疾，康復(fù)療法在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎也有輔助治療作用。臨床上現(xiàn)常用的康復(fù)療法主要包括運(yùn)動(dòng)、理療等。詹卿[11]等認(rèn)為患者通過系統(tǒng)的康復(fù)鍛煉活動(dòng)RA受累的關(guān)節(jié)后，關(guān)節(jié)僵直和疼痛會(huì)相應(yīng)減輕。其原理在于運(yùn)動(dòng)使患者骨骼、肌肉強(qiáng)壯，筋骨并重，筋強(qiáng)則骨堅(jiān)。堅(jiān)持主動(dòng)、被動(dòng)活動(dòng)，筋脈功能正常，可防止關(guān)節(jié)的黏連、骨肉萎縮?？祻?fù)鍛煉優(yōu)點(diǎn)不僅在于成本低、簡(jiǎn)單安全，堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)也可減少炎癥帶來的疼痛，改善關(guān)節(jié)癥狀，預(yù)防畸形。

1.2 藥物治療

1.2.1 非甾體抗炎藥

非甾體類抗炎藥是臨床上治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引發(fā)疼痛的常用藥物。其作用機(jī)制是通過抑制花生四烯酸代謝過程中的環(huán)氧酶，使前列腺素合成減少，進(jìn)而發(fā)揮止痛、抗炎作用[12]。非甾體類抗炎藥最主要作用是緩解患者的疼痛，但是其最重要缺點(diǎn)是不能治療RA,控制其病情的發(fā)展及抑制病情活動(dòng)，而且長(zhǎng)期服用后會(huì)有明顯的不良反應(yīng)，如常見的心腦血管損傷（高血壓、充血性心力衰竭、心肌梗死）、胃腸道反應(yīng)[13]。臨床上常見的非甾體類抗炎藥有阿司匹林、保泰松、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸。當(dāng)患者確診為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病后，據(jù)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床治療指南，非甾體類抗炎藥可結(jié)合其他風(fēng)濕類藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。

1.2.2 抗風(fēng)濕藥

抗風(fēng)濕藥是指不但有效防止類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)癥狀及影像學(xué)上關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞的藥物稱為抗風(fēng)濕藥[14]。常見的抗風(fēng)濕藥有甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶、羥氯喹等，各種藥物的作用機(jī)制不盡相同,但臨床特征都屬于發(fā)揮出藥性作用慢,需要半年以上服藥才可明顯改善臨床癥狀,對(duì)RA的病變有一定程度的延緩或控制作用?？癸L(fēng)濕藥的不良反應(yīng)較小，但副作用各不相同，可能包括肝損傷、骨髓抑制和嚴(yán)重的肺部感染，沒有一種抗風(fēng)濕藥對(duì)所有患者表現(xiàn)同樣的有效性和安全性[15]。甲氨蝶呤已成為治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的一線藥物。甲氨蝶呤適用于確診類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎后起始治療的幾乎所有患者，不論疾病活動(dòng)度及疾病分期。不能耐受甲氨蝶呤的患者，推薦使用來氟米特來替代。羥氯喹可用于無不良預(yù)后因素，病程在2年內(nèi)輕癥狀的患者。近年來李碧艷[16]、鐘鳴[17]等學(xué)者將甲氨蝶呤、來氟米特聯(lián)合治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,發(fā)現(xiàn)兩種藥物在免疫過程中起到免疫抑制協(xié)同的作用,針對(duì)RA治療療效更優(yōu)。

1.2.3 生物制劑

對(duì)比傳統(tǒng)抗風(fēng)濕類藥物需半年方可起效，生物制劑優(yōu)點(diǎn)在于大多藥物起效時(shí)間快，藥效不受年齡影響，肝腎不良反應(yīng)小，重要的是生物制劑可明顯改善RA患者癥狀及骨侵蝕[18]。生物制劑作用于部分免疫系統(tǒng)，使用過程中有增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，然而其最主要缺點(diǎn)是價(jià)格昂貴[19]。生物制劑是通過阻斷某種特定炎癥細(xì)胞因子或細(xì)胞表面分子而發(fā)揮作用，其不僅對(duì)RA有延緩關(guān)節(jié)破壞的療效，對(duì)于骨代謝同樣具有良好的改善作用，適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松患者。臨床上，難治性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RRA），使用抗風(fēng)濕藥物治療未取效的患者，可使用1種抗風(fēng)濕藥物聯(lián)合1種生物制劑進(jìn)行治療[20]，例如李霞[21]等使用生物制劑在聯(lián)合甲氨蝶呤治療難治性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效較單用甲氨蝶呤口服治療更優(yōu)。常用的有阿巴西普、依那西普、阿達(dá)木單抗等。

1.2.4 糖皮質(zhì)激素

RA使用糖皮質(zhì)激素治療的作用機(jī)制是免疫抑制,導(dǎo)致外周血淋巴、單核細(xì)胞暫時(shí)性顯著減少,抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)、單核巨噬細(xì)胞對(duì)初次抗原攻擊的趨化性及細(xì)胞因子的合成與釋放等[22]。糖皮質(zhì)激素的抗炎強(qiáng),起效快，臨床上一般用于使用非甾體抗炎藥疼痛不能緩解及抗風(fēng)濕類藥物無效的患者。但糖皮質(zhì)激素同非甾體抗炎藥一樣，不具有根治RA的作用，且大量使用糖皮質(zhì)激素具有嚴(yán)重的不良反應(yīng)(如骨質(zhì)疏松、肥胖、痤瘡、動(dòng)脈粥樣硬化等)，停藥后會(huì)復(fù)發(fā)[23]。長(zhǎng)期大量使用糖皮質(zhì)激素可引起副作用是骨質(zhì)疏松癥，其發(fā)生率高達(dá)50%[24]，對(duì)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松患者，應(yīng)注意糖皮質(zhì)激素的使用。RA治療的糖皮質(zhì)激素有甲潑尼松龍、地塞米松、潑尼松。

2 骨質(zhì)疏松的治療

骨質(zhì)疏松（OP）是一種以骨量變少、骨組織微結(jié)構(gòu)遭到破壞、骨的強(qiáng)度下降、骨脆性增加為特征的代謝性骨病[25]。

2.1 一般治療

（1）運(yùn)動(dòng)治療

運(yùn)動(dòng)鍛煉可以促使骨礦化以及骨形成，經(jīng)常進(jìn)行運(yùn)動(dòng)鍛煉可使得骨質(zhì)、肌肉之間重建與代謝處在平衡之中，可以預(yù)防及治療骨質(zhì)疏松。

（2）飲食治療

OP患者建議攝入富含高鈣、高蛋白質(zhì)、高維生素食物。維生素K能促進(jìn)骨質(zhì)中的骨鈣素、蛋白質(zhì)發(fā)揮作用。蛋白質(zhì)使成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞處于平衡維持正常骨代謝。

（3）曬太陽

OP大多伴隨維生素D缺乏，研究發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)維生素D約90%在表皮內(nèi)合成，經(jīng)常曬太陽能有效提高體內(nèi)攝入維生素D，進(jìn)而促進(jìn)血清25 (OH)D的合成，預(yù)防骨質(zhì)疏松[26]。

2.2 藥物治療

1986年Riggs將治療OP的藥物治療分為抗吸收藥物、合成代謝藥物[27]。

2.2.1 鈣劑、維生素D

骨骼中最主要成分是鈣，鈣在維持骨代謝水平、預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥舉足輕重的地位[28]。目前市面上有多種廠家不用的鈣劑（如碳酸鈣、醋酸鈣、枸櫞酸鈣及兒童服藥葡萄鋅鈣口服劑），碳酸鈣含鈣高，吸收率高，價(jià)格低，可優(yōu)先選擇，其不良反應(yīng)有腹部不適和便秘。枸櫞酸鈣可用于腎結(jié)石病史。

2.2.2 他汀類藥物

他汀類藥物是用于高血脂患者降脂藥物，近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)他汀類藥物除了降脂，還具有抑制炎癥疼痛反應(yīng)、保護(hù)軟骨、增強(qiáng)機(jī)內(nèi)體的骨密度，臨床上可用來治療骨質(zhì)疏松[29]。他汀類藥物用于以治療RA 療效尚可，難治性RA合并骨質(zhì)疏松患者可選用他汀類藥物進(jìn)行治療[30]，其能通過刺激骨質(zhì)形成、抑制骨質(zhì)吸收治療骨質(zhì)疏松。

2.2.3 抗吸收藥物

主要藥物有雙膦酸鹽、地諾單抗及選雌激素激動(dòng)劑和拮抗劑等。

①雙膦酸鹽

是一類人工合成的焦磷酸鹽類似物，最目前臨床上治療骨質(zhì)疏松常用的抗吸收藥，其機(jī)制作用于破骨細(xì)胞，促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，抑制破骨細(xì)胞活性，降低骨轉(zhuǎn)換，增加骨密度，能有效降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生[31]。治療中發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽使用過程中會(huì)產(chǎn)生頜骨壞死，原因在于下頜骨對(duì)創(chuàng)傷進(jìn)行修復(fù)重建能力低，進(jìn)而易引起骨壞死，此外還有上消化道不良反應(yīng)、腎毒性作用、眼部等不良反應(yīng)[32]。雙膦酸鹽類藥物種類繁多，常用的有阿侖膦酸鹽、唑來膦酸鈉。周俊文[33]等發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽類藥物抗骨質(zhì)疏松治療在預(yù)防腰椎、髖部、腕部、非腰椎（非髖部）骨折發(fā)生方面，分別為唑來膦酸、阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉療效最佳。

②地諾單抗

地諾單抗作用機(jī)制是抑制破骨細(xì)胞增殖、成熟、存活所需的核因子κB 受體激活劑，降低骨吸收、增加骨量進(jìn)而預(yù)防骨質(zhì)疏松[34]。治療中有些患者可能出現(xiàn)頜骨壞死、嚴(yán)重感染、皮膚病、骨骼肌肉疼痛及低鈣血癥等，但總體而言，其安全性尚可[35]。地諾單抗現(xiàn)多用于治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥評(píng)估有骨折高風(fēng)險(xiǎn)的患者。

③雌激素激動(dòng)劑和拮抗劑

是一類能與靶器官細(xì)胞內(nèi)的雌激素受體結(jié)合而發(fā)揮雌激素受體激動(dòng)劑和拮抗劑的作用化合物藥物。目前常用的雷洛昔芬是第二代雌激素受體調(diào)節(jié)劑，本類藥物主要用來防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。

2.2.4 合成代謝藥物

合成代謝藥物主要是通過刺激骨的形成，增加骨量，提高骨強(qiáng)度以達(dá)到治療骨質(zhì)疏松的作用?，F(xiàn)臨床上主要是甲狀旁腺激素，其是維持人體中鈣磷代謝平衡的一種重要激素，可促進(jìn)骨形成。常用的藥物有特立帕肽。研究發(fā)現(xiàn)特立帕肽能降低骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),且抑制骨吸收的效果優(yōu)于雙膦酸鹽[36]。

3 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松的聯(lián)合治療

RA患者除了關(guān)節(jié)炎癥和破壞外，他們的骨量明顯低于的非RA人群，骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)增加[37]。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松，早期可使用抗風(fēng)濕藥物，防治骨質(zhì)進(jìn)一步破壞侵蝕，可以減少骨質(zhì)疏松并發(fā)癥的概率。目前針對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松，指南[38]建議抗風(fēng)濕藥物聯(lián)合抗骨質(zhì)疏松藥物治療，達(dá)到更想好的治療效果。謝俊[39]等使用唑來膦酸和甲氨蝶呤聯(lián)合治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松的臨床療效明顯優(yōu)于唑來膦酸和甲氨蝶呤單藥治療。

4 中醫(yī)對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松的治療

中醫(yī)學(xué)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥歸屬“正虛邪實(shí)”的范疇，認(rèn)為本病本在于肝腎虧虛，腎主骨，腎生髓，腎虛則髓虧骨軟，繼發(fā)骨質(zhì)疏松，標(biāo)在于外邪風(fēng)寒入侵，邪氣導(dǎo)致體內(nèi)脈絡(luò)阻塞，進(jìn)一步加重患者類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疼痛及骨質(zhì)疏松癥狀臨床上治療有多種。中藥治療不僅可以消除腫痛，減輕骨損害，保護(hù)患者的關(guān)節(jié)活動(dòng)。鐘麗雁[40]等通過中醫(yī)用藥規(guī)律及交互可視化分析得出在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)方子多以補(bǔ)腎壯陽、活血通經(jīng)為主。

4.1 中藥內(nèi)治

（1）單味中藥，主要有藤類藥物、蟲類藥物等。藤類藥物長(zhǎng)于除風(fēng)濕止痹桶，蟲類藥物長(zhǎng)于治療頑痹的藥物，有利于剔骨搜髓。除此單味中藥治療RA還有白芍、川芎、威靈仙、三七等[41]。研究發(fā)現(xiàn)單味中藥防治類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的機(jī)制在于抑制細(xì)胞增殖,調(diào)整免疫，抑制血管形成，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[42]。

（2）中藥復(fù)方，多以補(bǔ)腎類藥物為基礎(chǔ)使用自擬方進(jìn)行辨證治療。

（3）中成藥，主要有骨龍膠囊、仙靈骨葆膠囊、鹿瓜多肽注射液、蠲痹顆粒、祖師麻片等。

4.2 其它療法

除了中藥內(nèi)治療法，中醫(yī)尚有其它療法如針灸、推拿、拔罐，中藥外用熏蒸、外敷等手段，可輔助治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

5 結(jié)論

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松目前發(fā)病率逐漸增加,其帶來如骨折的不良后果漸引起重視。盡管目前針對(duì)RA及OP藥物的日新夜異，但目前針對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松尚無百分百的特效藥，主要是早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早接受治療。 對(duì)于RA 患者，臨床醫(yī)師應(yīng)盡可能控制患者的疼痛癥狀，防治關(guān)節(jié)的侵蝕，給予風(fēng)濕病活動(dòng)期的針對(duì)性治療,在未病先防，既病防變?cè)瓌t下，早期針對(duì)可能引起骨質(zhì)疏松的骨質(zhì)丟失進(jìn)行治療。