自身免疫性腦炎抗體檢測(cè)在不明原因成人首發(fā)癲癇患者診斷及治療中的臨床價(jià)值

汪婉 祝杏園 薛麗欣 馬赟英 馮進(jìn)慧

邢臺(tái)市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（1神經(jīng)內(nèi)科，2產(chǎn)科） 河北省 邢臺(tái)市 054000

癲癇影響著全世界范圍內(nèi)約0.5%至1.0%的人口［1］。它是一種慢性病，具有持久的癲癇發(fā)作易感性，可因多種突發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害激發(fā)，成人首次發(fā)作的癲癇往往為繼發(fā)性，常見的病因主要包括外傷、卒中、感染、代謝和遺傳等，但是目前仍有40%左右的患者發(fā)作原因不明。近年來(lái)，多項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了自身免疫機(jī)制在癲癇中的作用［2-3］。自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）作為一種罕見的、與特異性自身抗體［4］相關(guān)的神經(jīng)炎性疾病引起了人們的關(guān)注。大約 70%的AE患者在急性期會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，部分患者甚至在早期常以反復(fù)癲癇發(fā)作作為疾病的唯一臨床表現(xiàn)。以癲癇為首發(fā)或主要癥狀的自身免疫性腦炎在臨床中難以識(shí)別，確診依賴于血清及腦脊液AE抗體檢測(cè)。AE所致的癲癇發(fā)作形式往往具有一定的特征性，治療首選免疫治療，對(duì)抗癲癇藥物反應(yīng)較差，恢復(fù)期患者一般不需長(zhǎng)期維持抗癲癇治療，與其他癲癇患者治療原則不同。因此，早期識(shí)別成人首次癲癇患者中的自身免疫性腦炎患者，早期予以免疫治療聯(lián)合抗癲癇藥物，具有重要意義。

資料及方法

一、研究對(duì)象

選擇2015年10月至2021年9月期間因癲癇就診于邢臺(tái)市人民醫(yī)院的符合標(biāo)準(zhǔn)的成人患者100例。男性58例，女性42例，發(fā)病年齡16～75歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥16歲，依據(jù)2017年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（ILEA）發(fā)表的癲癇發(fā)作及癲癇分類修訂指南診斷為癲癇發(fā)作。(2)既往無(wú)癲癇發(fā)作病史。(3)經(jīng)影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查排除腦卒中、腦腫瘤、遺傳代謝病、腦萎縮及外傷性疾病等明確病因。(4)研究期間行血液及腦脊液自身免疫性腦炎抗體檢測(cè)（間接免疫熒光法）（首次發(fā)作時(shí)檢測(cè)或病情復(fù)發(fā)時(shí)檢測(cè)）。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有病因明確的癲癇發(fā)作史。(2)入院時(shí)癲癇發(fā)作病因明確，如影像或血液學(xué)檢查提示腦卒中、腦腫瘤、遺傳代謝病、腦萎縮及外傷性疾病等。(3)由高熱、高/低血糖、電解質(zhì)紊亂、甲狀腺功能異常等引起的表現(xiàn)為非癲癇性持續(xù)抽搐的其它疾病。(4)資料不全或不同意納入研究者。本研究符合《赫爾辛基宣言》，患者或家屬簽署知情同意書。

二、方法

采用回顧性橫斷面研究，收集患者的臨床資料。檢測(cè)抗體陽(yáng)性患者納入抗體陽(yáng)性組，其中依據(jù)檢測(cè)時(shí)間分為早期診斷組和延遲診斷組，首發(fā)癲癇時(shí)檢測(cè)陽(yáng)性者為早期診斷組，首發(fā)癲癇時(shí)未送檢抗體，在本項(xiàng)研究期間反復(fù)因活動(dòng)性癲癇或其他相關(guān)癥狀住院時(shí)化驗(yàn)抗體陽(yáng)性者為延遲診斷組。整理患者年齡、性別、病史、臨床特征、影像學(xué)資料及腦電圖等資料，并進(jìn)行6個(gè)月以上的隨訪觀察。

三、觀察指標(biāo)

(1)患者血清及腦脊液自身免疫性腦炎抗體陽(yáng)性率情況。(2)抗體陽(yáng)性組患者的臨床特征、影像學(xué)表現(xiàn)及腦電圖表現(xiàn)。(3)早期診斷組和延遲診斷組比較：各組別患者的治療效果及預(yù)后（癲癇控制率、人均再住院次數(shù)）。癲癇控制情況：發(fā)作頻率減少75%以上，偶有發(fā)作癥狀，癥狀較輕，持續(xù)的時(shí)間較短，無(wú)嚴(yán)重的意識(shí)障礙為基本控制；發(fā)作頻率減少50%～75%，癥狀較輕，持續(xù)時(shí)間較短，無(wú)嚴(yán)重的意識(shí)障礙為顯效；發(fā)病頻率減少了50%～75%，發(fā)作時(shí)癥狀較重，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，伴有嚴(yán)重的意識(shí)障礙為有效；發(fā)病頻率減少不足50%，發(fā)作時(shí)癥狀較重，持續(xù)的時(shí)間較長(zhǎng)，或同時(shí)伴有嚴(yán)重的意識(shí)障礙為無(wú)效。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)本次研究所得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M(IQR)］表示，比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（%）表示，比較采用檢驗(yàn)。P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、抗體陽(yáng)性率及抗體陽(yáng)性患者一般人口學(xué)資料

100例送檢血清或腦脊液的患者中，23例呈陽(yáng)性，陽(yáng)性率為23%。中位發(fā)病年齡為34歲，56.5%（13/23例）為男性。其中抗N -甲基-D -天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）抗體5例，富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白 1 （leucinerich glioma inactivated 1，LGI1）抗體 4 例，抗谷氨酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase 65, GAD65）抗體3例，γ-氨基丁酸B受體（γ-amino-butyric acid-B receptor, GABABR）抗體 1 例，抗 IgLon 家族成員5 （IgLon5）抗體1例，抗髓鞘少突膠質(zhì)蛋白（myelin oligodendrocyte globulin, MOG）抗體 9 例。

二、抗體陽(yáng)性患者癲癇控制率及人均再住院次數(shù)

23例抗體陽(yáng)性患者，早期診斷組15例，73.3%的患者達(dá)到基本控制，6.7%的患者無(wú)效。延遲診斷組8例，12.5%的患者達(dá)到基本控制，62.5%的患者無(wú)效。兩組癲癇控制情況及人均再住院次數(shù)比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 23例抗體陽(yáng)性患者癲癇控制率及人均再住院次數(shù)比較

三、23例抗體陽(yáng)性患者的臨床特征

(1)癲癇發(fā)作類型：全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作最為常見（69.6%，16/23例），其次為局灶運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、局灶非運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，局灶運(yùn)動(dòng)性發(fā)作繼發(fā)全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)。(2)伴發(fā)癥狀：精神癥狀最常見，包括胡言亂語(yǔ)、幻覺、躁動(dòng)不安、攻擊行為等。其他還有認(rèn)知障礙、失語(yǔ)、面-臂肌張力障礙（faciobrachial dystonic seizures, FBDS）等，其中FBDS均見于LGI1抗體腦炎患者。MOG抗體腦炎的伴發(fā)癥狀較多，有發(fā)熱、頭痛、視力下降、頭暈等。(3)顱腦MRI檢查：56.5%（13/23例）的患者發(fā)現(xiàn)異常，表現(xiàn)為病變部位T2-FLAIR略高信號(hào)，以顳葉/海馬最易受累；在MOG抗體腦炎中，顱內(nèi)病灶分布范圍相對(duì)廣泛，除顳葉/海馬比較容易受累外，額葉也比較容易累及，其他還包括頂葉、枕葉、橋臂等，部分患者存在多個(gè)部位受損。(4)EEG檢查：95.7%（22/23例）的患者發(fā)現(xiàn)異常，其中5例存在異常δ節(jié)律，主要見于NMDAR抗體腦炎患者。3例捕捉到1次或多量發(fā)作期圖形。7例為非特異性改變，表現(xiàn)為彌散的慢波活動(dòng)。(5)腦脊液：僅4例患者存在腦脊液壓力增高，均見于抗MOG抗體腦炎患者。60.9%（14/23例）患者腦脊液白細(xì)胞呈輕度增多，39.1%（9/23例）患者腦脊液蛋白輕度增高。見表2。

表2 23例抗體陽(yáng)性患者的臨床特征

討 論

AE是近年來(lái)隨著神經(jīng)免疫學(xué)發(fā)展而提出的臨床新概念，自2007年首例NMDAR抗體腦炎病例被報(bào)道以來(lái)，一系列抗神經(jīng)元細(xì)胞表面抗體（主要包括LGI1抗體、GABABR抗體、抗接觸蛋白相關(guān)蛋白 2（contactin associated protein-like 2）抗體等或細(xì)胞內(nèi)抗體（主要包括Hu抗體、GAD 抗體、CV2/CRMP5 抗體等）被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，全球范圍內(nèi)自身免疫性腦炎病例報(bào)道也逐年增多。AE主要機(jī)制與針對(duì)細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元靶點(diǎn)的抗體有關(guān)［5-6］。近年來(lái)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了許多新的自身抗原靶點(diǎn)，這些抗原通常是關(guān)鍵的突觸蛋白、離子通道或受體，這意味著細(xì)胞外區(qū)域靶向自身抗體可能直接調(diào)節(jié)關(guān)鍵的生理過(guò)程。這些抗體通常通過(guò)三種機(jī)制殺死神經(jīng)細(xì)胞：興奮毒性、活性氧和補(bǔ)體固定，并誘導(dǎo)和/或促進(jìn)腦損傷、癲癇和行為障礙［7］。這些患者表現(xiàn)出各種各樣的神經(jīng)病學(xué)特征，并通常對(duì)免疫治療有良好反應(yīng)。因此，這些疾病通常被認(rèn)為是“不容錯(cuò)過(guò)”的診斷。

癲癇發(fā)生在大多數(shù)自身免疫性腦炎患者中，屬于急性癥狀性或誘發(fā)性發(fā)作，盡管癲癇發(fā)作并不總是首發(fā)癥狀，但在疾病的急性或早期階段，大多數(shù)患者都會(huì)出現(xiàn)［8-10］，發(fā)生率可高達(dá)60%～100%［7］。許多研究表明，AE相關(guān)的癲癇發(fā)作已經(jīng)成為繼發(fā)性癲癇的一個(gè)重要病因。本研究中100例不明原因的首次癲癇發(fā)作患者中，23例AE抗體陽(yáng)性，占23%，與文獻(xiàn)研究結(jié)果相近［11］。綜合本研究結(jié)果及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，癲癇發(fā)作時(shí)的癥狀在不同自身抗體介導(dǎo)的患者之間有所不同，這可能有助于確定個(gè)體自身抗體。例如LGI1抗體腦炎患者會(huì)出現(xiàn)特異性的FBDS，本研究中的4例LGI1抗體腦炎患者中有3例均出現(xiàn)FBDS。有研究發(fā)現(xiàn)，局灶繼發(fā)全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作是AE最常見的發(fā)作類型［12］，然而本研究中的23例抗體陽(yáng)性患者中，全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作最為常見（69.6%），其次為局灶運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、局灶非運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，局灶繼發(fā)全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，有1例難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者，系抗GABABR抗體腦炎。這可能系患者癲癇發(fā)作起始時(shí)刻未被觀察到或是觀察者描述病史不準(zhǔn)確相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，有56.5%的抗體陽(yáng)性患者頭顱MRI異常，表現(xiàn)為病變部位T2-FLAIR略高信號(hào)，以顳葉和海馬最多見，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［13］。在本研究9例MOG抗體腦炎中，顱內(nèi)病灶分布范圍相對(duì)廣泛，除顳葉/海馬外，額葉、頂葉、枕葉、橋臂等部位也可見病灶，這在AE的影像表現(xiàn)中比較具有特征性。

AE相關(guān)癲癇發(fā)作的腦電圖表現(xiàn)通常缺乏特異性，局灶或彌散性慢波是其最常見的腦電圖形式，部分可見癲癇活動(dòng)［14］。δ刷被認(rèn)為是NMDAR抗體腦炎特征性的腦電圖表現(xiàn)形式，可見于約33%的患者中［15］。本研究中的AE患者95.7%（22/23例）的腦電圖發(fā)現(xiàn)異常，7例表現(xiàn)為不具特異性的彌散的慢波活動(dòng)。5例存在異常δ節(jié)律，其中3例見于NMDAR抗體腦炎患者，另外1例見于GAD抗體腦炎患者，1例見于MOG抗體腦炎患者。

在大多數(shù)AE患者中，癲癇發(fā)作常伴發(fā)其他癥狀，包括認(rèn)知功能障礙、行為改變、意識(shí)水平下降、運(yùn)動(dòng)和睡眠障礙或自主神經(jīng)功能障礙。本研究AE患者中，伴發(fā)精神癥狀最常見，包括胡言亂語(yǔ)、幻覺、躁動(dòng)不安、攻擊行為等。其他還有認(rèn)知障礙、失語(yǔ)等。MOG抗體腦炎的伴發(fā)癥狀較多，有發(fā)熱、頭痛、視力下降、頭暈等。這可能與MOG抗體腦炎顱內(nèi)病灶分布較為廣泛有關(guān)。

AE遺留的神經(jīng)功能缺損癥狀可能包括認(rèn)知功能障礙和持續(xù)性癲癇發(fā)作。在AE患者中，導(dǎo)致不良預(yù)后（死亡）的主要原因?yàn)槿嫘园d癇發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)?？傮w而言，70%～80%的AE患者對(duì)免疫治療有反應(yīng)［16-17］。早期免疫和抗癲癇藥物聯(lián)合治療可明顯縮短達(dá)到發(fā)作緩解的時(shí)間，總體治療敏感性為：聯(lián)合治療優(yōu)于單免疫治療優(yōu)于單AEDs治療，除抗GABABR抗體腦炎外，其他類型的AE可能不需要長(zhǎng)期使用抗癲癇藥物［13］。因此，早期識(shí)別新發(fā)癲癇患者中的自身免疫性腦炎患者，早期予以免疫治療，是改善伴有癲癇樣發(fā)作的自身免疫性腦炎患者預(yù)后的關(guān)鍵措施，也是阻止腦炎后自身免疫性癲癇形成的重要的預(yù)防性因素［18］。