胰腺癌新輔助治療的困境和未來影像學(xué)潛力

朱蒙蒙 邊云

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射診斷科，上海 200433

【提要】 近年來，胰腺癌新輔助治療得到了前所未有的重視。然而，胰腺癌新輔助治療在人群選擇、治療方案選擇、療效評(píng)價(jià)三大方面仍然面臨一定困境。隨著影像組學(xué)和人工智能的飛速發(fā)展有望彌補(bǔ)傳統(tǒng)影像學(xué)評(píng)價(jià)的不足，為目前面臨的困境提供新方法、新思路，為胰腺癌患者個(gè)體化精準(zhǔn)治療帶來曙光。

胰腺癌作為“癌中之王”，近20年來總體生存率無明顯改善，5年生存率低于10%。隨著近年外科手術(shù)的進(jìn)步和腫瘤綜合治療理念的推廣，胰腺癌新輔助治療模式逐漸得到重視，并且有望改善預(yù)后。胰腺癌新輔助治療是指術(shù)前進(jìn)行化療或聯(lián)合放化療，旨在獲得腫瘤降期、消滅亞臨床轉(zhuǎn)移灶，變不可切除腫瘤為可切除腫瘤，并提高胰腺癌的R0切除率，從而最終改善胰腺癌的療效[1]。但是，目前胰腺癌新輔助治療在人群選擇、治療方案選擇、療效評(píng)價(jià)三大方面仍然面臨一定困境，筆者就此結(jié)合所在團(tuán)隊(duì)在影像學(xué)方面的研究成果，闡述影像組學(xué)在胰腺癌新輔助中的進(jìn)展和未來的潛力。

一、可切除胰腺癌新輔助治療的困境

胰腺癌根據(jù)腫塊與周圍血管的關(guān)系及有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分為4類[2]：可切除胰腺癌、交界可切除胰腺癌、局部進(jìn)展期胰腺癌和轉(zhuǎn)移性胰腺癌。目前對(duì)于交界可切除胰腺癌和局部進(jìn)展期胰腺癌，優(yōu)先采取新輔助治療策略已基本達(dá)成共識(shí)，術(shù)前新輔助治療可以提高R0切除率，延長患者的生存期，讓患者獲益[3-4]。但是，對(duì)于可切除胰腺癌患者治療方案仍存在爭議。一部分人認(rèn)為應(yīng)該直接手術(shù)切除，新輔助治療可能導(dǎo)致部分患者失去根治性切除機(jī)會(huì)。一項(xiàng)研究[5]納入了59例可切除胰腺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)因腫瘤進(jìn)展而錯(cuò)過根治性手術(shù)切除的患者占7.9%。另一部分人認(rèn)為應(yīng)先給予新輔助治療，然后再進(jìn)行手術(shù)切除。他們認(rèn)為新輔助治療可幫助篩選出腫瘤進(jìn)展迅速、不適合手術(shù)的胰腺癌患者，從而減少了不必要的手術(shù)創(chuàng)傷。PREP-01研究結(jié)果[6]顯示，新輔助治療能使可切除胰腺癌患者的總生存期顯著延長。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南[7]從2019年開始就在可切除胰腺癌治療方案章節(jié)將手術(shù)優(yōu)先和新輔助治療優(yōu)先并列推薦。2020年NCCN胰腺癌臨床實(shí)踐指南指出，可切除胰腺癌若伴有腫瘤原發(fā)病灶大、區(qū)域淋巴結(jié)腫大、患者極度消瘦和極度痛苦、CA19-9顯著升高等高危因素，推薦優(yōu)先行新輔助治療。然而，區(qū)域淋巴結(jié)腫大與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并非等同，這給可切除患者是否選擇新輔助治療帶來一定困境。筆者所在團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)胰腺癌的影像組學(xué)特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高度相關(guān)[8]，并且建立了組學(xué)預(yù)測模型[9]，進(jìn)一步建立了基于淋巴結(jié)和腫瘤全自動(dòng)分割和診斷的人工智能模型，有望給可切除胰腺癌患者是否選擇新輔助治療提供重要依據(jù)[10]。能否在術(shù)前不拘于NCCN可切除人群分類，建立無創(chuàng)預(yù)測模型將人群分層，找出適合新輔助化療的人群，是影像學(xué)亟待解決的問題。

二、胰腺癌新輔助治療方案選擇的困境

新輔助治療在策略上存在優(yōu)勢(shì)，但治療方案尚無明確定論。目前研究較多的方案是聯(lián)合化療方案，如FOLFIRINOX方案、吉西他濱+清蛋白結(jié)合型紫杉醇(AG)方案和吉西他濱+替吉奧方案，F(xiàn)OLFIRINOX方案和AG方案針對(duì)轉(zhuǎn)移性胰腺癌治療分別較吉西他濱治療患者中位生存時(shí)間提高了5個(gè)月和2個(gè)月，從而成為轉(zhuǎn)移性胰腺癌一線用藥方案[11-12]。NEPAFOX試驗(yàn)和NorPACT-1試驗(yàn)的研究目的是評(píng)估FOLFIRINOX方案在新輔助治療中的作用。NEONAX試驗(yàn)評(píng)估AG方案作為新輔助治療方案對(duì)可切除胰腺癌治療的作用。SWOGl505試驗(yàn)則直接比較AG方案與mFOLFIRINOX方案(改良的FOLFIRINOX)作為新輔助治療方案在可切除胰腺癌治療中的效果。目前，除圍繞FOLFIRINOX方案、AG方案開展研究外，其他相關(guān)藥物方案也在研究中，如NEOPAC試驗(yàn)(吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑)、術(shù)前放化療聯(lián)合pembrolizumab(派姆單克隆抗體)試驗(yàn)等。此外，新輔助化療是否要聯(lián)合立體定向放療，也存在爭議。因?yàn)橐认侔┦歉唛g質(zhì)的腫瘤，對(duì)腫塊進(jìn)行局部放療后，會(huì)導(dǎo)致腫瘤高度纖維化，治療間隔時(shí)間過長會(huì)造成周圍血管過度致密粘連，增加手術(shù)難度和風(fēng)險(xiǎn)。但也有部分研究者認(rèn)為，術(shù)前新輔助化療聯(lián)合短程的立體定向放療可以有效減少受累血管側(cè)的腫瘤殘余，顯著提高手術(shù)切緣陰性率[13]。目前，新輔助治療方案的選擇仍然以診療醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)用藥為主，缺乏對(duì)胰腺癌患者術(shù)前制定個(gè)體化治療方案起指導(dǎo)作用的無創(chuàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)，這也是影像學(xué)迫切需要解決的問題。

三、胰腺癌新輔助治療療效評(píng)價(jià)的困境

目前，胰腺癌患者的新輔助治療療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)主要包括胰腺癌血清腫瘤標(biāo)志物、病理學(xué)評(píng)估、影像學(xué)評(píng)估以及液體活組織檢查、新輔助治療后機(jī)體組成的變化。

血清腫瘤學(xué)標(biāo)志物，特別是CA19-9作為評(píng)估新輔助治療療效的常用指標(biāo)，有助于預(yù)測新輔助治療后胰腺癌患者的預(yù)后，并且在某種程度上對(duì)腫瘤的可切除性有提示作用。一項(xiàng)納入了240例胰腺癌患者的多中心研究[14]結(jié)果顯示，新輔助治療后CA19-9降低的患者，預(yù)后較好。NCCN指南建議對(duì)于最初診斷為可切除胰腺癌和交界可切除胰腺癌的患者，如果新輔助治療后CA19-9水平下降或穩(wěn)定并且影像學(xué)檢查未提示明顯進(jìn)展，應(yīng)考慮手術(shù)；對(duì)于局部進(jìn)展期胰腺癌患者，若CA19-9下降的幅度超過50%并且臨床癥狀有好轉(zhuǎn)，應(yīng)考慮手術(shù)切除。盡管CA19-9是公認(rèn)的胰腺癌血清腫瘤標(biāo)志物，但是其診斷的特異度及靈敏度均不高。CA19-9在Lewis抗原陰性的個(gè)體中通常不升高，使得其診斷的靈敏度降低[15]。而CA19-9在部分消化系統(tǒng)惡性腫瘤、膽管炎癥或梗阻性黃疸中表達(dá)也會(huì)升高，導(dǎo)致其診斷的特異度降低[16]。

新輔助治療后，腫瘤會(huì)發(fā)生病理組織學(xué)改變。在對(duì)新輔助治療后的胰腺癌手術(shù)切除標(biāo)本進(jìn)行病理評(píng)估時(shí)，通常會(huì)評(píng)估新輔助治療后腫瘤退縮分級(jí)(tumor regression grade，TRG)，以評(píng)估腫瘤在體狀態(tài)下對(duì)接受的新輔助治療的敏感性，從而指導(dǎo)新輔助治療策略并預(yù)測患者預(yù)后。目前有多個(gè)病理學(xué)評(píng)估系統(tǒng)可用于評(píng)估新輔助治療后的TRG，其中美國病理學(xué)家協(xié)會(huì)(College of American Pathologists，CAP)推薦使用Ryan提出的用于直腸癌病理分級(jí)的CAP評(píng)估系統(tǒng)應(yīng)用最為廣泛。其主要的缺陷是毀損細(xì)胞和未毀損細(xì)胞鏡下很難界定；在不明確腫瘤治療前負(fù)荷的情況下，量化殘存腫瘤細(xì)胞不夠準(zhǔn)確，確定其cut-off值沒有依據(jù)；CAP標(biāo)準(zhǔn)中1級(jí)與2級(jí)甚至缺乏具體量化標(biāo)準(zhǔn)。由此導(dǎo)致了病理醫(yī)師對(duì)胰腺癌新輔助治療評(píng)價(jià)結(jié)果一致性較差[17]。

影像學(xué)評(píng)估胰腺癌新輔助治療后療效最常用的是實(shí)體腫瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)1.1版(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST1.1)。該標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)腫瘤在橫斷面影像上最大直徑的變化對(duì)新輔助治療進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀測。然而較多研究發(fā)現(xiàn)RECIST1.1并非是評(píng)價(jià)腫瘤化療反應(yīng)較好的方法，評(píng)價(jià)結(jié)果與病理TRG結(jié)果無顯著相關(guān)性[18-20]。在臨床工作中RECIST1.1與病理TRG間存在兩個(gè)矛盾：(1)新輔助治療后胰腺癌病灶最大徑變化不顯著，或者僅輕微縮小，術(shù)后CAP-TRG為0～1級(jí)。影像判斷新輔助治療無明顯效果，但病理顯示完全緩解(圖1)。(2)新輔助治療后胰腺癌病灶最大徑明顯縮小，術(shù)后CAP-TRG為2～3級(jí)(圖2)。影像判斷新輔助治療效果顯著，但病理顯示無明顯緩解。這樣的矛盾會(huì)導(dǎo)致臨床醫(yī)師和胰腺癌患者對(duì)新輔助治療失去信心，甚至導(dǎo)致部分胰腺癌患者延誤手術(shù)治療時(shí)機(jī)。

圖1 胰腺癌新輔助治療后影像顯示腫塊縮小不明顯，但病理腫瘤退縮分級(jí)為0級(jí)。1A～1D分別為治療前CT檢查橫斷面平掃、胰腺實(shí)質(zhì)期、門靜脈期和延遲期圖像，可見腫塊強(qiáng)化不明顯；1E為治療后CT檢查橫斷面胰腺實(shí)質(zhì)期圖像，可見腫瘤體積減小不顯著；1F為手術(shù)后大體圖，黃線內(nèi)為腫瘤大致輪廓；1G為全組織病理大切片圖，橙色線為腫瘤和正常胰腺的分界線(蘇木精-伊紅染色 ×1)；1H為腫瘤區(qū)域放大圖，鏡下可見無殘留腫瘤細(xì)胞，病理腫瘤退縮分級(jí)為0級(jí)

圖2 胰腺癌新輔助治療后影像顯示腫塊明顯縮小，但病理腫瘤退縮分級(jí)為3級(jí)。2A～2D分別為治療前MRI檢查T1WI橫斷面平掃、動(dòng)脈期、胰腺實(shí)質(zhì)期和靜脈期圖像，可見腫塊呈延遲強(qiáng)化，推測其為腫瘤細(xì)胞豐富型；2E為治療后MRI檢查T1WI橫斷面動(dòng)脈期圖像，可見腫瘤體積明顯減??；2F為手術(shù)后大體圖，黃線內(nèi)為腫瘤大致輪廓；2G為全組織病理大切片圖(蘇木精-伊紅染色×1)；2H為腫瘤區(qū)域放大圖，鏡下可見腫瘤細(xì)胞極為豐富，病理腫瘤退縮分級(jí)為3級(jí)

矛盾的產(chǎn)生可能有如下原因：矛盾(1)，雖然治療后腫瘤體積未變化，但治療殺死的是腫瘤細(xì)胞，對(duì)于間質(zhì)豐富的腫瘤，可能存在腫瘤體積無變化，但療效已產(chǎn)生；矛盾(2)，可能因?yàn)橐认侔┍旧砭褪羌?xì)胞豐富的腫瘤，接受新輔助治療后，雖然大部分腫瘤細(xì)胞被殺滅，但殘存腫瘤依然具有細(xì)胞豐富的特征。此外，上述兩類矛盾的出現(xiàn)還有一個(gè)共性原因是病理取材的局限性(是選點(diǎn)切片而非全組織大切片)。腫瘤的消退程度是胰腺癌新輔助化療的一個(gè)重要標(biāo)志，病理一般認(rèn)為是定性、定量診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但似乎結(jié)果也并非可靠，根本原因是對(duì)所切除的腫瘤評(píng)價(jià)是否完整。從目前研究報(bào)道看，很少有胰腺癌標(biāo)本取材信息，故其結(jié)果缺少說服力。病理檢查技術(shù)的非標(biāo)準(zhǔn)化，完全腫瘤消退率的差異是否真實(shí)反映了不同治療方案的療效尚無科學(xué)依據(jù)。

目前除了RECIST，CT和MRI的一些功能量化指標(biāo)也可以用來評(píng)估胰腺癌新輔助治療的療效。MRI彌散加權(quán)成像是最廣泛用于胰腺癌新輔助治療療效評(píng)價(jià)的MRI技術(shù)，該技術(shù)可以在腫瘤的形態(tài)學(xué)變化之前先看到腫瘤內(nèi)部組織的結(jié)構(gòu)變化。Nishiofuku等[21]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于不可切除的胰腺癌患者來說，新輔助化療后表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)升高比ADC下降的患者的生存期長。Okada等[22]研究顯示，胰腺癌治療前ADC值低，新輔助治療后的應(yīng)答反應(yīng)也較差。以胰腺癌治療前腫瘤的ADC臨界值(1.2×10-3mm2/s)區(qū)分應(yīng)答組和無應(yīng)答組，準(zhǔn)確率為83%。CT和MRI灌注成像也可用于評(píng)價(jià)胰腺癌新輔助治療的療效。研究顯示新輔助治療后療效與治療前后腫瘤內(nèi)的灌注參數(shù)變化顯著相關(guān)[23-24]。PET-CT的相關(guān)研究表明新輔助治療前后腫瘤標(biāo)準(zhǔn)攝取值的降低與療效顯著相關(guān)[25-26]。影像組學(xué)在預(yù)測新輔助治療的療效方面也發(fā)揮著重要的作用。影像組學(xué)通過高通量提取圖像特征，挖掘它們與疾病預(yù)后的關(guān)系。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CT圖像的特征，如熵的總值，可用來評(píng)價(jià)可切除胰腺癌患者的新輔助治療后的總生存率[27]。Borhan等[28]的研究比較了新輔助治療反應(yīng)良好和治療反應(yīng)較差的胰腺癌患者的紋理特征，發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)差、中濾過峰度值可以用來評(píng)價(jià)治療療效。Nasief等[29]的研究發(fā)現(xiàn)歸一化熵-標(biāo)準(zhǔn)差、粗糙度及峰度這些特征的組合能評(píng)價(jià)新輔助治療的療效(AUC=0.94)。

此外，液體活組織檢查通過檢測外周血的循環(huán)腫瘤細(xì)胞、循環(huán)腫瘤DNA等，未來也許能準(zhǔn)確檢測機(jī)體的瘤荷[30]。有研究[31]顯示，循環(huán)腫瘤DNA在評(píng)價(jià)胰腺癌患者對(duì)新輔助治療的療效優(yōu)于常規(guī)影像學(xué)檢查。新輔助治療后CT定量機(jī)體肌肉組織變化也可能對(duì)新輔助治療的療效進(jìn)行評(píng)估。有研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者新輔助治療后脂肪組織增加會(huì)使腫瘤無法切除的風(fēng)險(xiǎn)加大，肌肉組織增加與腫瘤的可切除性有關(guān)[32]。但是目前該技術(shù)尚存一些因素干擾其穩(wěn)定性，相信未來可用于胰腺癌新輔助治療療效的評(píng)價(jià)[33]。

綜上所述，胰腺癌新輔助治療在臨床上已得到了廣泛的應(yīng)用，尤其是在潛在可切除胰腺癌患者中，新輔助治療后使得部分無法手術(shù)切除的患者獲得了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，從而改善了患者的預(yù)后。傳統(tǒng)影像學(xué)評(píng)價(jià)對(duì)腫瘤異質(zhì)性的生物學(xué)信息反應(yīng)欠佳，影像組學(xué)有望彌補(bǔ)傳統(tǒng)影像學(xué)評(píng)價(jià)的不足。未來隨著人工智能的發(fā)展，必將推動(dòng)影像學(xué)和病理學(xué)在胰腺癌新輔助方面的研究進(jìn)展，為胰腺癌患者個(gè)體化精準(zhǔn)治療帶來曙光。

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