老年HIV/AIDS患者輕度認(rèn)知障礙影響因素研究進(jìn)展

陳旭，張雨楠，張兵，楊紅麗，欒玉泉，寇建瓊*

（1.大理大學(xué)護(hù)理學(xué)院，云南 大理 671000；2.云南省傳染病醫(yī)院，云南 安寧 650302）

0 引言

艾滋病，即獲得性免疫缺陷綜合征（Acquired immunodeficiency syndrome，A I D S)，是由人類免疫缺陷病毒 (h u m a n immunodeficiency virus, HIV)感染引起的一種全身性慢性傳染疾病。人口老齡化背景下，患艾滋病的老年人群基礎(chǔ)擴(kuò)大，抗病毒治療（antiretroviral therapy, ART）有效開展使患者壽命與正常人無異，艾滋病出現(xiàn)“老齡化”。在HIV/AIDS研究領(lǐng)域，將≥50歲的AIDS患者定義為老年 AIDS 患者[1]。抗病毒治療延長老年HIV感染者的預(yù)期壽命也增加與年齡相關(guān)認(rèn)知能力下降的并發(fā)癥。HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙(HIV associated neurocognitive disorder, HAND)是常見的并發(fā)癥，其中包括無癥狀性神經(jīng)認(rèn)知損傷(asymptomatic neurocognitive impairment，ANI)、輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment ,MCI）、HIV相關(guān)癡呆癥(HIV-associated dementia，HAD)。盡管ART減少了HAD的發(fā)生率，但是ANI、MCI患病率呈現(xiàn)升高的趨勢[2]。MCI是個可逆的過程，早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)有恢復(fù)正常的可能。分析老年HIV/AIDS患者輕度認(rèn)知障礙現(xiàn)狀及影響因素，為構(gòu)建該類人群認(rèn)知功能管理方案，制定臨床標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防措施提供理論依據(jù)。

1 老年HIV/AIDS患者輕度認(rèn)知功能障礙的流行現(xiàn)狀

1.1 老年艾滋病流行

國外老年艾滋病流行是一個日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[3]。聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署數(shù)據(jù)顯示，截至到2019年底，全球50歲以上存活HIV/AIDS患者達(dá)790萬，占全部HIV/AIDS患者的21%[4]。歐洲疾控中心數(shù)據(jù)顯示[5]，2010年確診患者中有15%已超過50歲，這一比例2019年上升至20%。加拿大50歲以上新HIV診斷率從1990年7%增加到2019年18%[6]。國內(nèi)報告存活老年HIV/AIDS患者33萬余，占全部感染者的34%，遠(yuǎn)高于全球平均水平。近年來老年HIV 感染例數(shù)增加，2019年新診斷報告60歲及以上HIV感染人數(shù)為3.7萬例，占當(dāng)年新報告所有感染者的25%[7]。老年人文化水平普遍偏低、艾滋病防治知識知曉率較低，防護(hù)意識差，安全套使用率低，被動檢測，晚發(fā)現(xiàn)比例高[8]。老年人感染 HIV 后生理、心理均受到較大影響，治療難度大。

1.2 老年HIV/AIDS患者輕度認(rèn)知障礙流行現(xiàn)狀

50歲以上HIV/AIDS患者中HIV 相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙 (HAND) 的患病率為47.0%，ANI的患病率為25.3%，MCI的患病率為18.2%，HAD的患病率3.6%[9]。美國近一半HIV感染者年齡超過50歲，其中至少6%超過65歲，35%到50%患有輕度到中度的認(rèn)知障礙[10]。國內(nèi)一項橫斷面研究顯示，60歲以上的HIV感染者中，28.2%存在輕度認(rèn)知障礙[11]。

2 老年HIV/AIDS患者輕度認(rèn)知障礙影響因素

2.1 患者相關(guān)風(fēng)險因素

2.1.1 年齡

HIV感染與衰老過程中常見的機(jī)制相合并加速了與年齡相關(guān)的認(rèn)知變化，50歲以上是認(rèn)知障礙風(fēng)險最大的群體，更多表現(xiàn)為較輕形式的障礙[12]。年齡增長使老年HIV感染者共病現(xiàn)象更為普遍，高血壓、高血脂、糖尿病、腦血管疾病是老年人發(fā)生MCI的危險因素。這些疾病可直接或間接導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷，不僅增加MCI的患病風(fēng)險，還加速MCI向癡呆轉(zhuǎn)變的進(jìn)程，合并HIV感染后，進(jìn)一步加重認(rèn)知功能損傷[13,14]。生理性骨骼肌合并病理性的骨骼肌減少在老年HIV感染者中較為常見，骨骼肌減少可直接導(dǎo)致認(rèn)知能力下降，肌少癥被證實是衰弱的獨立因素，衰弱本身也可導(dǎo)致認(rèn)知功能受損[15]。

2.1.2 性別

與男性HIV感染者相比，女性HIV感染者面臨更大的認(rèn)知能力下降風(fēng)險，普遍存在較高的風(fēng)險因素[16]。貧窮、識字率低、教育程度低、藥物濫用、精神健康不良、早期生活壓力源和創(chuàng)傷，衛(wèi)生保健服務(wù)利用障礙和環(huán)境暴露，這些因素導(dǎo)致女性認(rèn)知儲備降低，增加認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險[17,18]。

2.1.3 受教育程度

認(rèn)知儲備是老年HIV/AIDS患者認(rèn)知能力下降高風(fēng)險的保護(hù)因素，而教育是認(rèn)知儲備的重要組成部分。研究表明，接受12年或更少教育的HIV/AIDS患者中有38%存在認(rèn)知功能受損，而接受12年以上教育有17%存在認(rèn)知功能受損[19]。較高的教育水平增加認(rèn)知儲備，使神經(jīng)認(rèn)知缺陷較晚出現(xiàn)。受教育程度較低的HIV感染者更有可能在系統(tǒng)性HIV臨床疾病進(jìn)展早期出現(xiàn)認(rèn)知缺陷[20]。

2.1.4 物質(zhì)濫用

物質(zhì)濫用是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的因素，特別是吸煙、酒精、藥物濫用，在HIV感染者中非常普遍。不僅通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)直接毒性影響認(rèn)知健康，還通過與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物以及伴隨藥物藥理學(xué)的相互作用對認(rèn)知造成損傷[21]。既往酗酒和HIV感染對認(rèn)知有累加和交互損傷作用，面臨較大的認(rèn)知功能障礙風(fēng)險[22]。HIV感染合并藥物濫用，會導(dǎo)致CD68炎癥標(biāo)志物和主要組織相容性復(fù)合體的過度表達(dá)，從而損傷中樞神經(jīng)元導(dǎo)致進(jìn)一步認(rèn)知障礙[23]。甲基苯丙胺濫用與HIV感染結(jié)合時對認(rèn)知能力有害影響更為明顯[24]。HIV、毒品或酒精濫用，單獨或聯(lián)合使用，都與神經(jīng)認(rèn)知功能障礙有關(guān)。

2.1.5 心理因素

感染HIV的老年人中，焦慮、抑郁風(fēng)險較大[25]。HIV/AIDS患者長期的負(fù)性情緒、壓力會刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸，從而增加皮質(zhì)醇水平，長期會引起神經(jīng)炎癥，損害神經(jīng)認(rèn)知儲備[26]。也有研究證明HIV/AIDS患者抑郁癥狀和整體認(rèn)知功能之間存在密切聯(lián)系，較差的認(rèn)知表現(xiàn)一定程度上是其抑郁引起的[27]。歧視的存在和感染者自身的病恥感，使感染者處于孤立狀態(tài)，減少了與外界互動，研究表明，獨居的老年HIV/AIDS患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險較高[28]。

2.2 感染情況

2.2.1 HIV病毒

HIV本身會導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙和損傷，病毒復(fù)制造成免疫激活以及病毒和炎癥蛋白產(chǎn)生，致使患者認(rèn)知能力下降和運動功能障礙[29]。研究結(jié)果顯示，HIV感染與符合MCI研究診斷標(biāo)準(zhǔn)的并發(fā)風(fēng)險顯著升高相關(guān)。HIV感染者被診斷為MCI的幾率比血清陰性的人高出7倍以上[30]。感染持續(xù)時間是認(rèn)知能力下降的危險因素，ART有效開展使外周血病毒載量降至檢測不到的水平，腦部仍處于持續(xù)低水平的病毒刺激，盡管情況比未經(jīng)治療的老年感染者有所改善，影響仍不可忽視[31]。

2.2.2 CD4、病毒載量

老年人基礎(chǔ)疾病隨年齡增加而增多，身體抵抗力差，未得到HIV檢測與未進(jìn)行ART前便已發(fā)展為艾滋病晚期，老年人基線CD4T淋巴計數(shù)相對年輕感染者低，病毒載量高，免疫系統(tǒng)受損程度較嚴(yán)重，中樞神經(jīng)系統(tǒng)暴露于更高的病毒載量[32]。最低點CD4和高血漿病毒載量是ART后HIV/AIDS患者中神經(jīng)認(rèn)知損傷的強(qiáng)有力預(yù)測因素[33]。

2.2.3 合并感染

HIV感染者中合并感染較為常見，包括性病、巨細(xì)胞病毒、梅毒、和結(jié)核分枝桿菌感染均與較差的認(rèn)知功能有關(guān)[34]。認(rèn)知障礙風(fēng)險升高可能是由合并感染者全身炎癥水平較高所介導(dǎo)的，較差的神經(jīng)認(rèn)知能力易導(dǎo)致頻繁地感染性傳播疾病[35]。在HIV合并丙型肝炎感染者中，神經(jīng)認(rèn)知障礙的比率高達(dá)40%到63%，與單獨感染-HIV相比，同時感染丙型肝炎的患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的風(fēng)險增加[36]。

2.3 抗病毒治療因素

2.3.1 抗病毒藥物

ART可抑制大腦中HIV復(fù)制，限制損傷，改善神經(jīng)認(rèn)知功能[37]。一些ART療法通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的滲透性較差，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的藥物濃度不足，HIV繼續(xù)復(fù)制可能性更高，導(dǎo)致HIV相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生進(jìn)展[38]。HIV感染者神經(jīng)認(rèn)知障礙最顯著的預(yù)測指標(biāo)之一是ART方案較高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透有效性評分，高穿透ART方案會對感染者神經(jīng)認(rèn)知功能產(chǎn)生負(fù)面影響[39]。

2.3.2 治療的方案

藥物不可避免的神經(jīng)毒性會損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能[40]，認(rèn)知能力與攝入整合酶抑制劑時間長短有關(guān)，有研究者已經(jīng)證實認(rèn)知能力與長時間攝入整合酶抑制劑呈負(fù)相關(guān)[41]。蛋白酶抑制劑導(dǎo)致蛋白酶體功能障礙，細(xì)胞內(nèi)有毒蛋白質(zhì)積累，細(xì)胞損傷，進(jìn)而認(rèn)知障礙加重[42]。依非韋侖的代謝產(chǎn)物，可誘導(dǎo)神經(jīng)元損傷，增加認(rèn)知障礙的風(fēng)險[43]。對有多種合并癥的老年感染者常涉及多藥治療，同時使用抗逆轉(zhuǎn)錄藥物和多藥治療與認(rèn)知能力下降相關(guān)，是導(dǎo)致老年HIV患者認(rèn)知障礙的重要因素[44,45]。

2.3.3 治療時間

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療產(chǎn)生不良反應(yīng)，造成代謝綜合征，如高血壓、糖尿病、心臟病和高膽固醇血癥，伴隨時間的推移，可導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。隨著攜帶HIV成年人衰老，年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降和HIV相關(guān)的認(rèn)知能力下降將合并[46]。長期使用ART方案可導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙癥狀[41]。一些長期接受ART的患者可能會出現(xiàn)耐藥，無法抑制體內(nèi)病毒復(fù)制并最終導(dǎo)致CD4T細(xì)胞計數(shù)下降，HIV 相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病率增加[47]。感染HIV與開始ART的間隔越長，發(fā)生嚴(yán)重認(rèn)知障礙的可能性越大，

3 小結(jié)

患者自身因素、HIV感染、抗病毒治療因素相互作用加速神經(jīng)認(rèn)知老化，老年HIV/AIDS患者出現(xiàn)認(rèn)知能力下降的風(fēng)險增加，輕度認(rèn)知障礙患病率升高。認(rèn)知障礙及其繼發(fā)的癡呆癥嚴(yán)重影響老年感染者的生活質(zhì)量并增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)。因此，應(yīng)該高度關(guān)注老年HIV/AIDS患者群體的認(rèn)知功能狀況，及早對老年HIV/AIDS 患者群體進(jìn)行全面認(rèn)知篩查診斷，盡早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早治療。臨床醫(yī)護(hù)人員對具有輕度認(rèn)知障礙風(fēng)險因素的老年感染者進(jìn)行系統(tǒng)管理，建立長期隨訪檔案，并制定針對性的干預(yù)措施以避免及延緩認(rèn)知損傷，改善預(yù)后，從而提高老年HIV/AIDS患者生活質(zhì)量。